抗菌药物临床应用的有关问题(临床药师制).ppt

抗菌药物临床应用的有关问题 细菌耐药及其对策 山东大学齐鲁医院肖伟 病人 微生物 基础状态 年龄 营养 机体免疫力合并症引流通畅性感染部位 细菌的耐药 早在1945年 青霉素的发现者AlexanderFleming在他的诺贝尔奖演讲中就指出 青霉素的过分销售将会引起耐药 此后 细菌耐药问题一直没得到重视 终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机 机体感染的主要问题病原体 革兰氏阳性球菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 革兰氏阴性杆菌肠杆菌科非发酵阴性杆菌真菌 医院内感染的常见细菌 10大城市12所医院的监测结果显示 金葡菌 革兰氏阴性杆菌 前六位革兰阴性杆菌排名 铜绿假单胞菌 大肠埃希氏菌 鲍曼不动杆菌 肺炎克雷白杆菌 阴沟肠杆菌 嗜麦芽窄食单孢菌 一 常见感染病原菌的耐药 铜绿假单孢 引起HAP最常见的MDR革兰氏阴性杆菌对多种抗菌药物固有耐药对哌拉西林 头孢他啶 头孢匹肟 其它的甲氧亚氨基 内酰胺类抗生素 碳青霉烯类 氨基糖苷类和氟喹诺酮类发生耐药逐年增加目前一些多耐药的铜绿假单孢仅对多粘菌素B敏感 铜绿假单孢菌的耐药机制 耐药机制由流出泵复合体介导 流出泵复合体可以固有表达也可由于突变上调表达减少外膜通道蛋白表达和改变外膜通道蛋白获得质粒介导的金属 内酰胺酶 肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素和其他的氨基青霉素固有耐药对头孢菌素和氨曲南获得性耐药 产生ESBLs5 10 对头孢菌素耐药 质粒介导的AmpC酶对氨基糖苷类和其他药物耐药 质粒编码的ESBLs少数对碳青霉烯类耐药 丢失外膜蛋白 肠杆菌和沙雷氏菌对甲氧亚氨基 内酰胺类和 甲氧 内酰胺类耐药 染色体AmpC 内酰胺酶 不动杆菌由于抗生素广泛使用 不动杆菌近年来已经变为问题病原菌少数已对过去非常敏感的碳青霉烯类抗生素产生耐药 IMP型金属酶和OXA型的碳青霉烯酶 嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类耐药 金属 内酰胺酶 耐甲氧西林的金葡菌 MRSA 在美国的ICU 超过一半的金葡菌感染是MRSA感染对所有的 内酰胺类和许多其它抗葡萄球菌的药物都耐药 mecA基因的编码已分离出耐万古霉素的金葡菌 MIC32 1024 g ml 已出现对利萘唑胺耐药的金葡菌株 但十分罕见 肺炎链球菌引起早发性HAP的病原菌 晚发性HAP少见 而多见于CAP 耐青霉素的肺炎链球菌日益增多 改变青霉素结合蛋白某些菌株耐头孢菌素 大环内酯 四环素 克林霉素所有的多耐药菌株对万古霉素和利萘唑胺敏感 大多数对广谱的喹诺酮类药物敏感 流感嗜血杆菌除了对青霉素和氨苄青霉素耐药 对其他抗生素的耐药情况十分罕见 二 细菌对抗菌药物的敏感性 全国监测资料 PercentagesusceptibilityGram negativeisolates 2003 PercentageofsusceptibilityE coli 2003 1994 2003间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率 NPRS PercentageofsusceptibilityK pneumoniae 2003 1994 2003间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率 NPRS 1994 2003年2464株绿脓杆菌总体敏感率 NPRS PercentagesusceptibilityP aeruginosa 2003 三 细菌获得耐药性的条件 存在耐药机制 天然 突变 获得 抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散 耐药是选择出来的 敏感菌落中存在着自发的突变菌株 SandersCC SandersWE JInfectDis1986 154 792 800 共选择的一般机制 对X敏感 MIC 8mcg ml 对X耐药 MIC64mcg ml X20mcg ML 对Y耐药 MIC64mcg ml 敏感菌落中存在着自发的突变菌株 同时对X和Y抗生素耐药 给予X抗菌素后 因为敏感菌株的相继死亡 突变菌株被选择出来 耐药的克隆繁殖并成为临床表现 同时对X和Y耐药 即使没有使用Y抗菌素 对抗生素耐药菌的选择作用 使用头孢菌素和喹诺酮导致的 附加损害 药物种类 选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌 VRE 产超广谱 内酰胺酶的克雷白菌耐 内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌 包括铜绿假单孢菌 引自PatersonDLClinInfectDis2004 38 Suppl4 S341 S345 四 细菌耐药与抗菌药物使用的关系 MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系 大量使用亚安培南的后果 P 0 001 P 0 05 RahalJJ etal JAMA1998 280 1233 亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究 LepperPM etal AntimicrobAgentsChemother 2002 46 2920 2925 在头孢他啶 哌拉西林 他唑巴坦与亚胺培南三种药物中 唯有亚胺培南的使用与绿脓杆菌的耐药呈显著相关 亚胺培南的使用不仅与绿脓杆菌对亚胺培南耐药显著相关 同时与绿脓杆菌对头孢他啶和哌拉西林 他唑巴坦耐药呈显著相关 结论 耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系 Years NeuhauserMMetal JAMA2003 289 885 888 五 抗菌药物使用中的两个理论问题 一 时间依赖抗菌素与T MIC T MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度 是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标 其中药物浓度一般指血药浓度 MIC一般指MIC90 T MIC可有两种表示方法 血药浓度超过MIC的绝对时间 单位是时间 血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比 血清浓度大于MIC时间 T MIC 大于MIC 杀菌率接近恒定 与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于MIC 药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长 抗生素浓度 时间 MIC T MIC 血药浓度超过MIC值时间 以给药间隔时间的百分比表达 T MIC血清PK PD与MIC 敏感性 的相关性 假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时 按给药方案两次给药间隔时间应为8小时 那么 该抗菌药对某一病原菌的T MIC为4 8 100 50 研究表明 内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过50 60 用药间隔时间才能获得最佳疗效 如果一种抗菌药对某种细菌的T MIC值达到了40 50 可以认为其临床疗效是满意的 如果达到60 70 则认为其疗效是很满意的 二 抗菌药物防突变浓度理论与抗菌药物给药方案的考虑 抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防突变浓度 mutantpreventionconcentrationMPC 是指防止耐药突变菌株被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度 突变选择窗 mutantselectionwindowMSW 最低抑菌浓度与防突变浓度之间的浓度范围即为突变选择窗 抗菌药物治疗时 当治疗药物浓度高于MPC 不仅可以治疗成功 而且不会出现耐药突变 药物浓度低于MIC 自然不能达到预期的治疗成功 但也不会选择耐药菌株 但药物浓度如果在突变选择窗内 即使临床治疗成功 也将可能出现耐药突变 MPC的理论依据 细菌产生耐药必须满足两个条件 1 耐药突变株的产生 2 在菌群中得到选择性优势增菌自发的遗传变异发生在应用抗菌药物治疗之前 其发生频率很低 如果没有得到选择性增菌很容易被宿主的防御系统清除 目前的治疗策略 细菌只要发生一步耐药突变 就可能成为优势生长群而富集扩增 如果抗菌药物达到较高的临界浓度MPC时 病原菌生长必须同时发生两次或更多次耐药突变 而同时发生两次或以上的耐药突变的频率极低 耐药突变株出现的可能性极小 MPC正是基于这一思想 提高药物浓度 抑制第一步耐药突变株生长 使细菌必须同时发生两次或更多次耐药突变才能生长 从而解决耐药问题 传统理论 在抗菌药物浓度低于MIC时 耐药突变菌株易被诱导产生 从而导致细菌耐药 MSW理论 只有药物浓度高于MIC并低于MPC时 才导致耐药突变菌株的选择性扩增并产生耐药 这种区别是非常重要的 因为传统的超过MIC的药物推荐治疗剂量 很可能使药物浓度落在MSW内 从而导致耐药突变菌株的选择性富集 低于MIC的治疗浓度不会导致耐药突变菌株的选择性富集 因它可使整个病原菌群增强 同时相对地增加了耐药突变菌株数量 而这些耐药突变菌株在以后的抗菌药物治疗中将被选择性富集扩增 MSW理论与传统的药效理论 MPC和MSW概念提供了一个限制耐药突变菌株选择性扩张的方法 它着眼于 限制耐药突变菌株富集扩增 阻断第一步耐药突变 通过选择更理想的药物 低MPC 窄MSW 调整剂量方案 联合用药以关闭或尽量缩小MSW 从而减少耐药突变株富集扩增的机率 减少耐药 基于MSW的治疗策略 缩小MSW 缩短血浆 或组织 器官 药物浓度在MSW中的时间 减少MPC和MIC的差距 抗菌药物对细菌具有两个细胞内作用靶位时药物联合应用关闭MSW当两种不同作用机制抗菌药物联合应用并同时处于各自的MIC之上时 细菌需要同时发生两种耐药突变才能生长 因此不同作用机制的药物联合应用提供了一种关闭MSW的途径 即使这些药物各自都有非常高的MPC CIP ciprofloxacin LEV levofloxacin MOX moxafloxacin GAT gatifloxacin AdaptedfromKellyetal ICAAC1998 abstractF 87 Turrnidge Drugs1999 38 supp2 29 新氟喹诺酮类药物与MPC和MSW 譬如 莫西沙星优良的药代动力学特点可使MSW明显缩小 减少耐药突变株的产生 1 有较强的杀灭突变菌株的活性 具有较低的MPC 2 对于某些致病菌如大肠埃希氏菌可提高对野生敏感菌的MIC 缩小选择窗 3 同时对拓扑异构酶II IV产生抑制作用 所以其耐药性的发展缓慢 对未来细菌耐药的挑战 我们的应对措施 发现新的抗菌药物及其毒性抑制剂研制社区和医院获得性感染的有效疫苗设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法执行WHO关于医院和社区感染的治疗指南最艰巨的任务是减少抗生素的滥用 应对耐药菌的策略 文献资料的经验 减少抗生素使用优化抗生素使用 处方干预 一 减少抗生素整体用量 规范使用指南咨询专家 抗生素的广泛应用台湾 2001年以前 社区抗生素的广泛应用65 4 用于呼吸道感染 RTI 1 3用于急性上呼吸道感染 URTI 医院外科预防的不合理应用 使用时机和持续时间 ICUs内的广泛应用农业和畜牧业的广泛应用耐万古霉素肠球菌VRE 耐Q D的VRE 环丙沙星耐药的沙门菌 耐药控制策略台湾疾控中心 COA 2001 从非处方药品清单中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科预防的合理应用Antibioticinterventioninhospitalsettings减少动物应用 二 替换抗菌药物以减少耐药 替换抗菌药物使用低耐药倾向的药物使用顺序在个体中在病房中 多样化选择vs轮换使用 理想的替换抗菌药物的条件 抗菌药物一定是有效的考虑耐药问题不引起自身耐药不引起其它抗菌素的耐药 附加损害 抗生素干预策略 Antibioticsintervention 定义 针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行 以治疗耐药菌感染 控制耐药菌流行为目的 策略性选择抗感染用药方案 步骤 减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌 VRE 发生替代三代头孢菌素 三代头孢菌素 过度使用 三代头孢菌素无效 肠球菌属 耐药 万古霉素 耐万古霉素菌 VRE 过多应用 抗生素干预策略 可选用广谱 高效 有一定抗耐药活性 低诱导的带酶抑制剂的 内酰胺类抗生素等进行替代 Bernsteinetal Chest1995 克雷白菌属大肠杆菌属 产ESBLs 碳青霉烯类 CNS副反应 金属酶 天然耐药菌株增加 二重感染 菌群失调 MRSA MRSE 侵袭性真菌感染 肠黏膜屏障削弱 用于进行抗生素干预药物选择 对主要 被干预 耐药细菌有效目的不同 选用药物不同 如针对ESBLS AmpC等不同目的选择对应药物 不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据 抗生素干预 替代三代头孢 用药的选择 Rahal etalJAMA 1998 280 1233 37 Smith etal 1999 Chest KerryM Empey etal Pharmacotherapy22 1 81 87 2002 2004年抗生素干预试验报道 阿根廷的一家250张病床的教学医院试验时间为2002年7月 2003年6月第一阶段为 基线期 2002年7 12月 主要使用广谱头孢菌素 头孢他啶 作为经验用药第二阶段为 干预期 由药房控制 几乎全部广谱头孢菌素 头孢他啶 被哌拉西林 他唑巴坦所替代观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性 CarlosBantar etal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2004Feb 48 2 392 395 试验背景 2004年抗生素干预试验报道 试验结果 CarlosBantar etal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2004Feb 48 2 392 395 多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行 医院A慢性病患者 长期留置尿管医院B急性病患者 尤其是实体器官移植病房 PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 Dr Patterson进行的抗生素干预试验 干预措施 医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染不实行限制抗生素的政策强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测 医院A PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 Dr Patterson的抗生素干预试验 抗生素使用与耐药性 医院A PattersonJetal InfectControlHospEpidemiol2000 21 455 458 PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 抗生素使用与耐药性 医院B PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 A医院 B医院结论 减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林 他唑巴坦的耐药率随哌拉西林 他唑巴坦用量增加 哌拉西林 他唑巴坦耐药率下降由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少 亚胺培南的用量相应减少抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌并未增加 PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 三代头孢是ESBLs和AmpC酶的强诱导剂 哌拉西林 他唑巴坦的诱导性极低目前细菌对哌拉西林 他唑巴坦耐药的主要原因过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药 而不是使用哌拉西林 他唑巴坦引起 产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染 造成了耐药菌分离率高哌拉西林 他唑巴坦使用 三代头孢用量 去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素 降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林 他唑巴坦耐药率降低 三代头孢敏感性恢复 哌拉西林 他唑巴坦用量增加 耐药率降低的合理解释 JanE Pattersonetal InfectionControlandHospitalEpidemiology Vol 21 No 7 2000 我们怎样面对 挑战 抗菌药物滥用的局面大多数患者的模糊观念部分临床医师的随波逐流迫切需要建立长久 有效 可行的抗菌药物监管机制 临床药师制度是实现有效监管机制大有希望的措施之一 我们的初步实践 临床药师培训是教学工作的重要组成部分院领导高度重视 建立健全培训规章制度严格的管理与督导制定科学可行的培训目标和计划 选择优秀的带教老师直接指导 严格的考试考核 关于抗生素专业临床药师培训 从临床实际需要出发适量补充医学理论鼓励进入角色提出并解决问题锻炼综合能力分析解决临床问题的能力沟通能力 患者 医护 领导 宣讲能力掌握国内外研究动态的能力 日常主要