甲状腺相关眼病.doc

甲状腺相关眼病概述:概述：甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是眼眶最常见的疾病之一。过去命名较多，如甲状腺眼病、甲状腺毒性眼病、内分泌性眼肌病变、内分泌性眼球突出、眼球突出性甲状腺肿、甲状腺相关眼眶病、恶性突眼和浸润性突眼等。Graves于1835年描述了毒性甲状腺肿的临床表现，因此多数学者又称之为Graves病。1840年Basedow以眼科观点详加讨论，故又称Basedow病。为区别单纯有眼征与同时伴有甲状腺功能亢进者，习惯上将具有眼部症状同时伴甲状腺功能亢进者称为Graves眼病，而无甲状腺功能亢进及其病史者称眼型Graves病。大约10%的患者甲状腺功能正常或轻度异常，为眼型Graves病。Weetman认为最好称之为甲状腺相关眼病，以强调该病除具有眼部体征外，还可伴随不同程度的甲状腺症状，这一命名逐渐被学者们所接受。其眼部体征可概括为：眼睑改变，主要以眼睑退缩和上睑迟落为特征性表现。眼睑退缩上下睑均可，以上睑明显，常伴有眼睑肿胀或水肿；眼外肌改变：眼外肌梭形肥大，病理检查可见肌纤维肥大、炎细胞浸润、变性、萎缩及纤维化，可致眼球运动障碍、复视；眼球突出、眶内软组织水肿、炎细胞浸润、脂肪垫增厚，严重者可出现暴露性角膜炎、继发感染；视神经病变而使视力下降，主要原因是眶尖部肌肉肥大、水肿压迫所致。另外，还可以出现眶压增高、泪腺增大、结膜和泪阜水肿等症状。本病是眼科和内科常见疾病，在成年人眼眶病中，其发病率居首位，约占20%。此病不仅影响患者容貌，而且可因突眼、复视、角膜暴露、视神经受压、视力损害甚至失明而严重影响患者的工作和生活，给患者带来极大痛苦。有关本病的病因、发病机制、诊断和治疗研究虽有较大进展，但仍存在不少问题和困难，已引起许多学者的极大关注和深入研究。 TAO的影像学检查有一定特征。CT表现为多条眼外肌或单一眼外肌呈一致性梭形肿胀，其肌腱止点正常，此点是与眼外肌炎的重要区别。眶尖部高密度影是TAO CT扫描的另一特征性表现，是由多条肿胀的眼外肌在眶尖汇集所致。眼眶B型超声可见多条眼外肌粗大及球后脂肪垫增厚。流行病学:流行病学：甲状腺相关眼病在眼眶疾病中发病率较高，好发于3050岁女性。TAO发病的年龄组范围跨度较大，青年至老年均可发病，其中甲状腺功能亢进合伴眼征者多为中青年女性，男女为14，单纯有眼征者无明显性别差异。据报道在成年组眼眶疾病中，TAO在国内外均为第1位，约占20%。在甲状腺亢进的患者中40%75%患者眼球前突；甲状腺功能正常而眼球突出者占25%；在Graves眼病中，浸润性突眼占3%5%。单眼发病者80%90%，双眼发病者10%20%。在成人眼眶疾病中，在国内外均为第1位，约为20%。发病时间为10天12年不等。就诊原因依次为眼球突出、眼睑肿胀、复视和视力下降。病因:病因：甲状腺相关眼病病因至今不明，但诸多迹象和研究表明甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，并与多种致病因素有关。发病机制:发病机制：确切的发病机制尚不清楚。200多年来，很多学者对本病进行了研究，对发病机制的探讨积累了大量资料。特别是近10年来，随着免疫组织化学、分子生物学和遗传学的迅速发展，以及研究方法的更新和一些新技术的采用，对本病有了新的认识。目前研究认为它是一种与丘脑下部-垂体-甲状腺轴相关的眼部病变。本病与遗传有关，也是一种极其复杂的自身免疫性疾病，即T淋巴细胞亚群比例失调，致使B淋巴细胞增多，免疫球蛋白水平升高。淋巴因子增多，成纤维细胞激活，产生过多细胞外物质和胶原纤维。 Trokel认为Graves病人发生双眼眶内炎症可能是一种原因不明的器官特异性自身免疫紊乱，淋巴细胞或免疫球蛋白攻击自身抗原即眼外肌上的某些抗原，不论是成纤维细胞或横纹肌本身的表面膜抗原，也有可能是抗原抗体复合物沉积于眶内软组织，并引起淋巴细胞浸润。严重的Graves病病人的循环T淋巴细胞下降、B淋巴细胞增生失控，而有免疫球蛋白的产生，可以攻击眼外肌，但自身抗原的性质不明，在病人血清中尚未找到眶抗原。Sergott和Robert认为Graves病眼部病变可能与免疫复合物有关。按照Konishi等的观点，甲状球蛋白、抗甲状球蛋白免疫复合物，对眼外肌肌膜的亲和力比对骨骼肌、心肌、肝、肾和脾脏的亲和力强。Kohn在实验中发现有些病人的免疫球蛋白IgG具有刺激成纤维细胞形成胶原纤维的作用，而且这种作用与临床上观察到的眼病程度成正比。可能此种IgG是引起病人球后软组织增生和眼球突出的原因之一。国内有人对Graves眼病眼眶组织病理与IgA和IgE表达的研究发现，IgA和IgE在Graves眼病自身免疫反应中起重要作用，免疫反应引起组织间黏多糖的堆积和眼外肌的破坏。临床上应用皮质类固醇治疗获得良好效果，也可以说明Graves病眼部病变的发病机制。 1.共同抗原 有研人提出眼与甲状腺的共同抗原是导致本病根本原因的假说，但究竟是什么物质充当了这个共同抗原尚无定论，最为可疑也研究最多的是甲状腺刺激激素受体(TSHR)、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)。 (1)甲状腺刺激激素受体(TSHR)：TSH是一种具有抗原性的细胞外蛋白，由垂体前叶产生，并与甲状腺细胞上的甲状腺刺激激素受体(TSHR)结合，引起腺苷酸环化酶和磷酸酰肌醇途径活化，最终导致甲状腺激素产生。在甲状腺内，甲状腺球蛋白(Tg)的酪氨酸残基被碘化，然后通过甲状腺过氧化物酶的催化作用而耦合，形成甲状腺激素的前体四碘甲状腺素(T4)。T4在外周部脱碘，形成三碘甲状腺素(T3)。T3与其受体结合，形成复合体，此复合体能与基因的甲状腺激素应答元件相互作用而表现其效应。甲状腺正常功能的维持是通过促甲状腺激素释放激素(TRH)刺激TSH产生的正反馈作用和T3下调TSH产生的负反馈作用共同完成的。甲状腺相关眼病病人常有多种针对自身抗原的自身抗体，如针对TSHR、甲状腺过氧化物酶(TPO)、Tg的自身抗体，其中以针对TSHR的自身抗体最为重要。有很多事实表明，甲状腺刺激抗体(TSAb)与甲状腺细胞膜上的这种受体的结合，能引起甲状腺激素的过度分泌。 TSHR也存在于甲状腺相关眼病患者眼眶结缔组织和眼外肌中，PCR的方法证实患者眼眶组织中含有编码TSHR的mRNA，一些患者外周血中存在TSHR的抗体，推测TSH的一个亚单位是致突眼的物质，它与眼外肌上结合的异常免疫球蛋白发生反应，导致甲状腺相关眼病的发生。但是TSHR的抗体不仅存在于眼病患者外周血中，也出现在甲亢不伴眼病的患者血中，且两组抗体滴度无明显差异。目前还没有实验证明抗TSHR抗体能使眼眶成纤维细胞增生或损害眼外肌。若TSH就是我们要寻找的共同抗原，亦难以解释眼型Graves眼病患者其甲状腺并未受累。 (2)甲状腺球蛋白(Tg)：甲状腺相关眼病患者眼眶组织中还发现有甲状腺球蛋白(Tg)，这些从眼眶组织提取的甲状腺球蛋白能与兔抗甲状腺球蛋白抗体结合形成免疫复合物，还可以捕获抗T4抗体，表明其含有甲状腺激素的残片，推测它们来源于甲状腺并保持了原来的结构，通过淋巴循环到达眼眶聚集，在易感的个体引发自身免疫反应。眼眶组织中未找到Tg抗Tg免疫复合物，说明Tg在眼眶介导的是细胞免疫反应。 (3)其他可疑的共同抗原：包括甲状腺过氧化物酶、乙酰胆碱酯酶和促生长因子C等。在少数甲状腺相关眼病患者体内还发现了抗乙酰胆碱受体抗体。 2.眼外肌膜抗原 某些眼外肌和眼眶组织的可溶性抗原和膜抗原也可能充当共同抗原，包括55kDa、64kDa、95kDa蛋白等。甲状腺相关眼病患者血中含有多种抗眼眶抗原的抗体，眼外肌肌内膜、肌外膜有IgA、IgE染色阳性。Atkinson将患者的外周血与猪眼外肌组织粗制匀浆反应，这种匀浆与人眼眶抗原有交叉反应，并发现64%的活动期病人表现出较高滴度的抗体效价，经过治疗后的活动期病人中只有25%表达抗体，非活动期病人阳性率为17%，正常对照为3%。甲亢病人不管有无眼病存在，均可表达抗甲状腺与眼眶交叉抗原的抗体。约70%的甲状腺相关眼病患者表达抗人眼外肌膜抗原的抗体，抗体滴度与眼病的临床活性和病程密切相关。在另一些类似的研究中，30%的正常人和70%的重症肌无力患者的检测结果也是阳性。64kDa蛋白是其中一种眼外肌膜抗原，它与某种甲状腺抗原有同源性，甲状腺相关眼病患者血中可检测出抗64kDa蛋白抗体。用人眼外肌抗原作为免疫原制成鼠单克隆抗体，用于分离鉴定眼肌抗原。大多数抗体是针对细胞溶质成分而不是胞膜，其中有一种抗体与甲状腺微粒体有交叉反应。 自身抗体主要通过以下机制造成病理损伤： (1)抗体介导的细胞毒作用：自身抗体(主要是IgG类)与细胞膜表面自身抗原相结合，然后通过下列不同途径杀伤靶细胞：固定并激活补体，C1q是可溶性的Fc受体，能与IgG或IgM的Fc段结合，导致补体系统级联反应的作用，最后使细胞发生不可逆性破坏，膜表面发现100nm的孔洞，细胞内容物漏出，细胞溶解；通过免疫调理，靶细胞黏附于吞噬细胞(巨噬细胞、中性粒细胞)表面，然后被吞噬裂解。 (2)抗体刺激靶细胞：其特点是自身抗体与细胞膜表面的靶抗原结合后，不结合补体，细胞不受损伤，反而受刺激而致功能亢进。某些甲状腺功能亢进症患者血清中含有长效甲状腺刺激素(LATS)，它是一种抗甲状腺组织的抗原。lgG型抗体，能通过胎盘进入胎儿体内发挥同样作用。电镜查见LATS与甲状腺细胞表面抗原结合，细胞内蛋白合成增加，高尔基复合体增大，LATS促进甲状腺分泌增加，造成甲状腺功能亢进症。 (3)抗体中和作用：抗体与体内有重要生理活性的抗原物质或受体结合，使其灭活、丧失功能，从而出现相应病症。 (4)抗体与抗原形成免疫复合物后的损伤作用：没有发现免疫复合物参与了甲状腺相关眼病的发生。 3.细胞免疫 关于甲状腺相关眼病细胞免疫反应的研究也很多，细胞免疫异常，淋巴细胞亚群失衡，B细胞活性的过度增强和T细胞功能降低，CD8细胞减少，CD8/CD4比值升高。 患者T细胞亚群和自然杀伤细胞产生了非特异性改变，存在针对眼外肌抗原的抗体依赖细胞毒作用(ADCC)，发生眼眶和甲状腺交叉免疫反应。体外实验证实甲状腺相关眼病患者存在针对甲状腺抗原的细胞反应，经眶减压术获得眼外肌粗制标本与甲状腺和眼眶抗原反应时，移动抑制因子阳性。若分别将正常人和病人外周血淋巴细胞与眼肌组织反应，病人组淋巴细胞对正常眼肌有细胞毒作用，加入甲状腺素并不能使这个反应消失。 4.细胞因子 近年来，从细胞因子水平上对甲状腺相关眼病发病机制的研究取得了一些进展。细胞因子是在机体炎症和免疫应答过程中体内免疫细胞或非免疫细胞产生的一组具有广泛生物学活性的异质性肽类调节因子，是生物调控语言中的字母或符号。单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、骨髓基质细胞、白细胞、成纤维细胞等均可产生细胞因子。细胞因子的种类很多，目前已知的重要细胞因子大致分为5类：干扰素群系(IFNs)、白介素群系(ILs)、克隆刺激因子群系(CSFs)、转化生长因子群系(TGFs)和肿瘤坏死因子群系(TNFs)，细胞因子作为细胞间可溶性信号，推动了T细胞激活、B细胞活化等一系列免疫反应的发生，且可直接作用于靶器官，在自身免疫应答中起重要作用。 最早引起人们重视的细胞因子是游走抑制因子(MIF)、转化生长因子(TGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1)。早在20世纪30，40年代的实验性突眼的研究就发现腺垂体的粗提物可致啮齿类动物发生类似Graves眼病的眼眶病理改变，那时人们认为是垂体中的TSH起作用，后来发现TSH在甲状腺毒症时被抑制，后来才认为是因为垂体中富含各种细胞因子，尤其是TGF、IGF-1，并证实它们可刺激成纤维细胞(fibro-blast，Fb)增生和分泌GAG。眼外肌是IGF和TGF的丰富来源，成纤维细胞与淋巴细胞也可产生各种细胞因子。 黏附分子是存在于细胞膜表面，介导细胞与细胞之间或细胞与细胞外基质之间接触、黏附的糖蛋白。随着对黏附分子广泛深入的研究，国外一些研究发现，黏附分子在Graves眼病的发生过程中起重要作用。黏附分子种类繁多，分布广泛。主要归属于免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙依赖素家族及尚未分类的黏附分子等5个大家族。实验证实黏附分子在眶内组织中广泛表达。细胞间黏附分子-l(intercellular adhesion molecule，ICAM-1)在血管内皮细胞、围绕眼外肌的间质和肌膜结缔组织、球后结缔组织、成纤维细胞及大量的单核细胞表达，血管内皮细胞表达ELAM-l和血管细胞黏附分子-l(vascular cell adhesion molecule，VCAM-1)；一些单核细胞表达2整合素。一些细胞因子如IL-la、IFN-r能诱导球后成纤维细胞表达活性ICAM-1。甲状腺相关眼病患者血清中还检测出较高水平可溶性黏附分子表达。 5.眼眶靶细胞 关于甲状腺相关眼病发病机制另一个争论的热点是眼眶中究竟哪种组织是免疫反应的开始启动的靶细胞。一部分学者认为是眼眶成纤维细胞，另一部分则支持眼外肌组织。 组织相容性抗原DR(HLA-DR)和热休克蛋白(HSP-70)在眼外肌的成纤维细胞、血管内皮细胞和浸润的淋巴细胞均有表达，以未治病人的眶组织为明显；HSP-70在肌细胞和成纤维细胞表达。病程短的病人表达增强。提示眼外肌细胞和成纤维细胞可能都是TAO自身免疫反应的重要靶细胞。浸润性突眼眼外肌超微结构研究显示每例眼外肌细胞均有不同程度的破坏，早期可见肌原纤维部分Z线紊乱、消失。中晚期时可见不同程度的肌细胞肌质网的扩张，肌原纤维部分溶解破坏，形成空泡，可见次级溶酶体和残质体，重者肌细胞完全破坏，被吞噬细胞吞噬、纤维化，并可见成纤维细胞。眼外肌有可能是甲状腺相关眼病的主要靶组织。从某种意义上来说，这个问题在目前不是非常重要，因为在临床上甲状腺相关眼病的症状体征是由于眼外肌的损害所致，甲状腺相关眼病对肌肉的损害不论是直接原发的，或是由于临近组织引起的，或是由于成纤维细胞损害即继发的，都不会改变这个损害的本质。这个问题的重要之处在于，如果确实这两种细胞中的一种是自身免疫反应发生的始发部位，就可以用基因疗法来避免自身免疫的发生，但这在目前还办不到。 综上所述，本病发病的特点有以下4点：甲状腺相关眼病是甲状腺病的一部分。甲状腺相关眼病是一种器官特异性自身免疫性疾病，不是由甲状腺病引起，而是免疫系统自身稳定机制紊乱引起异常T细胞对甲状腺和眼外肌的反应。促甲状腺激素和局限在眼外肌的异常免疫球蛋白相互作用，造成眼球前突。眼外肌膜上结合的甲状球蛋白与眼、甲状腺的共同抗原发生反应而导致本病。 临床表现:临床表现：甲状腺相关眼病是一组复杂的眼眶病，其典型的临床症状为：畏光、流泪、异物感、视力下降和复视等。体征包括：眼睑退缩、上睑迟落、结膜充血、眶周组织水肿、眼球突出、眼外肌肥大、眼睑闭合不全、暴露性角膜炎及压迫性视神经病变等。双眼球突出合并眼睑退缩、凝视和甲状腺肿大是典型的内分泌突眼病征。长期以来，众多学者对眼部体征进行了深入研究和描述。 甲状腺相关眼病的体征又因甲状腺相关眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的严重程度、病变处于活跃或稳定状态、眼组织受累的部位不一样等各种因素而异，故每个患者所出现的体征不完全相同。一些眼征对甲状腺相关眼病来说是相对独特的，如眼球突出加上睑迟落或凝视，眼球突出加限制性眼外肌病。而肥大眼外肌在眶尖处压迫视神经，内、外直肌止端处血管扩张，结膜、眶周水肿和暴露性角膜炎在甲状腺相关眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可见到。任何甲状腺病(甲亢、甲低、桥本甲状腺炎、甲状腺癌)引起眼病的眼征是完全相似的，所以从眼征不能判定出甲状腺病。 1.眼睑退缩、下落迟缓(eyelid retraction and lag) 甲状腺相关眼病患者眼睑征即上睑退缩、下落迟缓具有诊断价值(诊断眼征)。正常人睑裂宽度与种族、遗传等因素有关。正常成人上睑缘中份位于上方角膜缘与上方瞳孔缘之间，或上睑缘遮盖上方角巩缘下2mm，下睑缘中份则平下方角巩膜缘。若上、下睑缘离开以上正常位置，通常为眼睑退缩或上睑下垂。在甲状腺相关眼病中通常为眼睑退缩，即上睑缘升高，甚至达上方角巩缘以上。下睑缘在下方角巩缘以下，使角巩缘上方或下方巩膜暴露(露白)。在眼睑退缩中，上睑退缩多见(图1)。当眼球向下看时，正常人上睑随之下移，甲状腺相关眼病患者向下看时，退缩的上睑不能随眼球下转而下移或下落缓慢，称其为上睑迟落。由Mller肌和提上睑肌受累，使退缩、下落功能差，加上眼睑肿胀影响眼轮匝肌关闭眼睑的作用，故病人瞬目反射减少，呈凝视状态，这也是一种较为特别的体征，在甲状腺相关眼病患者中经常见到。 甲状腺相关眼病患者35%60%出现眼睑退缩，导致上睑退缩的原因：Mller肌作用过度(交感性作用过度)；提上睑肌与周围组织发生粘连；下睑缩肌与周围组织发生粘连。 Small研究正常人和10例甲状腺相关眼病患者提上睑肌，活检发现患者肌纤维都明显扩大，部分患者的肌腱稍增厚，且各肌纤维和肌束之间隙加宽，肌纤维之间轻度纤维化，肌间隙有黏多糖类物质沉积，轻度局灶性炎症和脂肪浸润。以上为上睑退缩、迟落及肿胀的病理学基础。 2.软组织受累(soft-tissue involvement) 甲状腺相关眼病患者眼部因炎性细胞浸润，血管充血扩张、通透性增加，组织间液体增多。但主要是组织间隙黏多糖类物质沉积明显增加，组织中吸收了大量水分。此两种因素加在一起使眼睑、结膜充血变红，眼睑、结膜、泪腺、眼眶软组织肿胀。急性期甲状腺相关眼病患者或浸润性突眼眼部软组织受累最为明显。 (1)眼睑充血肿胀：眼睑充血肿胀表现眼睑色红、丰满增厚，睑上沟消失。上睑充血肿胀多见，它又分为轻度、中度或重度，重度眼睑充血肿胀导致眼睑动度差，眼睑不能闭合，这是引起暴露性角膜炎的主要原因(图2)。 (2)球结膜充血水肿：局部球结膜充血大多是在内、外直肌附着处的血管扩张(图3A)，具有一定的诊断意义。通常球结膜充血水肿发生于颞侧或下方、也可以发生于鼻侧，上方相对少见。球结膜因严重充血而变红，肿胀而高起。并突出于睑裂外是引起暴露性膜炎的又一原因(图3B)。 (3)泪器受累：泪阜可因充血、水肿而隆起。泪腺可因充血、水肿而肿大，临床可提起上睑外侧，可见颞上穹隆部肿大以及突出的泪腺，有些病例在颞上方可扪及肿大的泪腺，更多的是眼眶CT扫描显示泪腺肿大(图4)。甲状腺相关眼病患者泪腺受累，原因仍不明。组织病理学检查发现轻度单核细胞浸润和间质水肿，无广泛纤维化。Khalid等用高性能液相色谱法(high performance liquid chromatography)测定50例甲状腺相关眼病患者的泪液，并与健康人相对照，结果发现约1/6患者(8/50例)泪液中IgA水平升高，对照组未发现任何异常，10例球蛋白增加，提示泪腺蛋白成分有改变。 (4)眼眶软组织肿胀：眶内容物主要由眶脂肪和眼外肌组成，在急性期甲状腺相关眼病患者中眶脂肪间隙因水肿和充血而变宽，眼外肌因水肿和充血而肥大，急性期一般都有炎性细胞特别是淋巴细胞浸润、血管扩张，加重眼眶组织肿胀，眶内容物大量增加，眶压增高，眼静脉回流受阻，更多的液体聚集在软组织内，更加重眼眶软组织肿胀，致使眼球前突、活动受限。高分辨CT检查时见眶脂肪密度加大，眼上静脉增粗。 眼部软组织受累患者常出现相关症状，如眼部不适，眼干、眼胀痛，异物感，畏光、流泪，复视，视力下降等(图5)。 3.眼球突出(exophthalmos) 甲状腺相关眼病除具有诊断意义的特殊眼睑征外，眼球突出也是常见的体征，单纯的眼球突出不具备诊断意义，但单纯的眼球突出在甲状腺相关眼病很少见，通常都伴有一些特殊的眼部改变。若只有单纯的眼球突出，应考虑其他眼眶病、特别眼眶肿瘤。眼球突出的原因是眼外肌肥大、眶脂肪增多，增加的眶内容物在骨性眼眶内向前移，推挤眼球向前突出。甲状腺相关眼病患者眼球突出为最常见的体征，突出度可分轻度、中度和重度。甲状腺相关眼病患者双眼球突度相对比较对称，58%的病例双眼突度差少于5mm，89%的病例双眼突度差少于7mm。总之，双眼突度差不超过10.9mm。若不超此值，一眼明显突出说明该眶内可能有肿瘤。甲状腺相关眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。 4.眼球不全脱位(globe subluxation) 眼球不全脱位可发生在进行性甲状腺相关眼眶病中，但比较少见，是由于眼眶内脂肪容积迅速增加，致眼球向前移位，眼球的赤道部达眶缘部，眼睑可往后退缩(图6)。所有眼球不全脱位的患者，CT扫描均显示眶内脂肪含量增加，而眼外肌无明显扩大，无复视史。 Nunery报道甲状腺相关眼病临床有2种亚型：型是眼球运动正常或只在极度转向后轻微受限，有程度不同的对称性突眼，无眼眶炎症，好发于年轻妇女，平均36岁，女性居多，女男为81。眼眶CT扫描显示眶内脂肪含量(容积)增多，伴或不伴眼外肌扩大。型是限制性肌病变，眼球原位20内复视，眼突度不对称，平均年龄较大，为52岁，女男为2l。CT扫描显示眼外肌不对称扩大。眼球不全脱位患者多属I型。 5.眼外肌受累(extraocular muscle involvement) 甲状腺相关眼病常有限制性眼外肌病变，又称甲状腺眼外肌病，表现为眼外肌的肌腹扩大，肌附着处正常。轻度受累者临床不易确定，超声、CT或MRI检查可显示。严重甲状腺眼外肌病除眼球前突、移位影响患者容貌外，影响更大的是复视，造成头疼、眼胀，生活、学习和工作极端困难(图7)。影响较次的是双眼集合功能下降，看近或阅读不能持久，久后患者感眼胀痛、头昏。类似青光眼的临床表现。 眼外肌病变通常为双侧、多肌肉，垂直肌受累比水平肌多见。下直肌受累最常见，占60%。依次为内直肌50%，上直肌40%和外直肌29%。CT扫描(水平及冠状位)显示，肌腹呈纺锤状扩大，边界清楚，肌腱不长大(图8A)。甲状腺相关眼病临床可根据患者复视，眼球运动受限，或眼球移位考虑眼外肌受累，一般占60%,但眼眶CT扫描证明眼外肌肥大者占93%，甲状腺相关眼病眼眶CT扫描时不能只做水平扫描，否则容易将单眼的下直肌肥大误认为眶内肿瘤，作冠状扫描后方可得出正确诊断(图9)。 6.角膜受累(corneal involvement) 角膜受累是甲状腺相关眼病常见的并发症，有以下几种类型，其严重程度不同，最严重的是角膜溃疡伴继发感染。 (1)浅层点状角膜炎(superficial punctate keratitis，SPK)：角膜上皮散在或弥漫性点状脱落，位于角膜中央或其他部分，用荧光素或玫瑰红染色呈点状绿色或红色。发生率占甲状腺相关眼病的8.3%。 (2)上角膜缘角膜结膜炎(superior limbic keratoconjuntivitis，SLK)：多发生于青年女性，可单侧或双侧患病。SLK者占甲状腺相关眼病的0.9%。有些患者两者可同时出现，也有患甲亢多年后才出现SLK。临床表现可有畏光，异物感，反复发作，上睑结膜弥漫充血，上部球结膜充血，范围在102点钟，可轻度至重度。上角膜缘灰白色浸润、增厚与相连角膜常形成“沟状”，上部角膜可有点状上皮脱落，荧光素染色呈绿色。另外可伴丝状角膜炎。不翻转上睑常误认为慢性结膜炎、浅层巩膜炎。 (3)暴露性角膜炎或角膜溃疡(exposure keratitis or ulceration)：其临床表现为角膜暴露干燥、上皮脱落，严重者继发感染，角膜灰白，炎性浸润，坏死形成溃疡，可伴前房积脓或化脓性眼内炎(图10)，这是甲状腺相关眼病最严重的角膜并发症。若患眼失明、疼痛难忍，最终需摘除眼球。引起暴露性角膜炎的原因有：眼球严重突出，眼睑闭合不全；眼睑肿胀、眼轮匝肌功能低下，闭合困难；球结膜重度充血水肿，突出于睑裂外，眼睑闭合受阻；眼外肌受累，功能障碍，保护角膜的Bell现象消失。 7.视神经病变(optic neuropathy) 视神经病变主要是肥大的眼外肌在眶尖处压迫视神经，使其血液供应发生障碍，神经纤维肿胀、变性或退变，晚期视神经萎缩。其他引起视神经病变的原因有甲状腺相关眼病急性期眶内容物急剧增加，眶压升高，直接压迫视神经；急性期眶组织发炎，毒素伤害视神经。甲状腺相关眼病伴视神经病变的发生率为8.6%。视神经病变者CT扫描显示眼外肌腹显著扩大，眶尖拥挤中度至重度占79.2%。在眶尖或近眶尖部视神经变扁平或由扩大的眼外肌压迫而变小的占56.9%。上眼静脉扩张33.3%，眼球突出95%，泪腺移位向前至额部颧突64%，少数病例筛骨纸板内凸。 压迫性视神经病变是一潜在的严重并发症，患者年龄偏大，眼球突出为轻到中度，视力下降和视野缺损隐匿发生。初期时，眼底镜检查视盘无改变，随着病情发展，视盘出现水肿或萎缩，视网膜可能有皱褶。患者表现为视物模糊，视力下降不能用镜片矫正，最后视力丧失。 8.眼压升高(increasing intraocular tension) Wessely首先报道甲状腺相关眼病患者伴眼压升高，但一般并不都把眼压测量作为本病的常规检查。甲状腺相关眼病伴眼压升高或继发青光眼可能与以下因素有关：眼眶充血，眼上静脉扩张(回流受阻)致巩膜表面静脉压升高；眼球向限制性眼外肌作用相反的方向转动时，肥大的眼外肌压迫眼球；小梁网有黏多糖沉着，甲状腺毒性作用和(或)遗传相关的易感性(青光眼家族史者)。 对甲状腺相关眼病患者测量眼压，可在眼球原位时测量，Peele Cockerham等发现眼压升高者占24%，但Spicerer研究当眼球上转1520时测量眼压，眼压升高更为显著，并提出一般患者至少每6个月测量1次。对活跃期患者应间隔时间短一些。眼压升高是2次测量结果都高于22mmHg。诊断甲状腺相关眼病伴青光眼是根据眼压升高、杯（盘）进行性增大及特征性视野改变。注意了解甲状腺相关眼病前有无眼压升高及青光眼治疗史。还应与接受较长时间激素治疗导致的激素性青光眼区别。Karadimas等研究100例甲状腺功能低下患者，未发现眼压升高。 根据甲状腺病的眼部体征表现，Werner于1969年在美国甲状腺协定提出甲状腺相关眼病眼部改变的分级，1977年进行了修改。Van Dyke 于1981年为方便记忆，将第1个英文字母缩写成NOSPECS(表1)，0和1级眼部临床表现较轻，为非浸润性(NO，non-infiltration)，2至6级伴有更严重的眼部侵犯，为浸润性(SPECS，infiltration)。 Werner将每一级再分为无(o)，轻度(a)，中度(b)和重度(c)。一些甲状腺相关眼病患者的病程经过全部分级，有的患者的病程不一定经过每一分级。van Dyke等提出以软组织为重点的RELIEF分级，R代表眼球向后压的阻力,E代表泪阜、结膜水肿，L代表泪腺长大，I代表结膜充血，E代表眼睑水肿，F代表眼睑饱满。每一级又分为缺乏、轻度、中度和重度，此分级法也不全面。有作者将甲状腺相关眼病的眼部改变分为非浸润性病变和浸润性病变。非浸润性病变，眼部主要表现非炎性病变，如眼睑退缩，巩膜露白，下落迟缓，凝视，若有眼球突出，但无限制性眼外肌病变和视神经损害。浸润性病变，眼部主要表现炎性浸润，如眼部软组织受累，眼外肌和视神经受损。该分类法有利于临床医生选择治疗方案。还有其他一些分级法，但很少被眼科临床采用，Werner分级法应用最广泛。Donaldson等将分级法中的o、a、b、c再数量化、具体化，将其中缺乏、轻度、中度和重度分别用0，1，2，3数量表示，最高分值为15分，这一分级评分系统被一些临床医生用来监测评估临床治疗效果。并发症:并发症：角膜病变及视神经病变等。实验室检查:实验室检查：在正常情况下，腺垂体分泌的甲状腺刺激激素(TSH)，又称促甲状腺激素调节着甲状腺素的分泌，而下丘脑的促甲状腺激素释放激素(TRH)又调节着TSH的分泌。甲状腺激素与TSH之间呈典型的负反馈抑制，即甲状腺激素水平升高时，TSH的分泌受到抑制，而甲状腺激素水平低时，腺垂体受刺激TSH分泌增多。血清中甲状腺素(T2或T6)水平下降，引起血清FSH水平升高及TSH对TRH刺激反应增强。甲状腺功能紊乱改变着以上的调节和反应，甲状腺功能的状态与TAO密切相关，故了解甲状腺功能的状况对TAO的诊断有着重要意义。 TAO的实验室检查方法多种，每一种检查都从一个侧面反应甲状腺的功能，需了解这些检查的优缺点和临床意义，根据患者的具体情况选择必要的检查，提高诊断率。1.基础代谢率(BMR)：患者禁食12h，充分睡眠8h以上，次日上午测量其基础代谢。甲状腺功能亢进者，基础代谢率高；甲状腺功能减退患者的基础代谢率低。基础代谢率受环境、技术操作和生理状态等因素影响，不易测准，现已逐渐被淘汰。 2.血清TSH测定：TSH是一种糖蛋白激素，由及两种亚单位组成，多采用放射免疫法测定血清中TSH含量。正常人与甲状腺功能亢进患者血清TSH值有重叠，该测定对甲状腺功能亢进诊断帮助不大。轻度或亚临床原发性甲状腺功能减退时TSH值下降，在原发性和继发性甲状腺功能减退的鉴别诊断中，TSH值有一定的参考价值。 3.血清总T3、总T4(TT3、TT4)和游离T3、游离T4、游离T4指数(FT3、FT4、FT4I)的测定：以前很多检测总T3、T4与血浆中蛋白结合的方法受碘摄入影响，也受其他人为因素的影响。现用放射免疫检测法分析血清中总T3、T4，不受碘摄入的影响。各实验室的正常值范围不同。90%甲状腺功能亢进患者血清总T3、T4水平升高，而无甲亢的TAO患者T3、T4水平多正常。 FT4I与TT4值密切相关，是一种既简便又灵敏的甲状腺功能测定法。甲状腺功能减低时指数降低，甲状腺功能亢进时，通常血清T4水平和T3树脂摄入升高，它们的产物超过游离甲状腺指数的上限值，指数升高。口服避孕药的患者，甲状腺素结合球蛋白有改变，血清T4水平升高，T3摄入低下，游离甲状腺素指数正常。 4.放射性碘摄入(RAIU)试验：通常用123I摄入，测量甲状腺激素合成和释放的比率，123I比131I的半衰期短，对患者甲状腺的放射剂量低。在口服放射性碘24h后，甲状腺的闪烁粒计数和股的闪烁粒作为基本计数，用以下公式计算甲状腺放射性碘摄入的百分率： 24h放射性碘摄入的正常范围是5%30%，但其结果因物质含碘量的差异而有所不同。有甲亢的TAO患者放射性碘摄入增多，但在一些情况下RAIU的百分率也高于正常值。在鉴别不同形式的甲状腺功能亢进(人为甲状腺毒症、甲状腺炎伴暂时性甲状腺功能亢进、异位甲状腺产物)中，RAIU试验作为甲状腺(T3)抑制试验的一部分非常有用。 5.T3抑制或Werner抑制试验：受试者行RAIU检查后，每天服60g的三碘甲状原氨酸(T3)钠810天，甲状腺功能受到抑制，第10天再作RAIU检查，正常个体被抑制50%以上，正常个体为什么不产生完全的RAIU抑制还不清楚。由于甲状腺功能亢进患者的自主甲状腺功能，RATU值不受抑制。异常的T3抑制反应代表甲状腺功能亢进，即使甲状腺功能正常，40%80%活动性TAO的患者T3抑制试验异常，原因尚不清楚。成功治疗后，异常的抑制反应可持续多年。对抑制试验无反应的病人，治疗后复发率高。对怀疑TAO的患者，血清T3、T4正常，抗体滴度阴性、TAO临床表现不明显，Werner抑制试验较有价值。 6.促甲状腺激素释放激素(TRH兴奋)试验：通常静脉给400mg的TRH，给药前和给药后30min抽静脉血进行促甲状腺激素(TSH)分析。甲状腺功能正常的个体、2030min血清中TSH达峰值，血清TSH水平通常为基线的28倍，然后缓慢下降，23h后回到基线水平。甲状腺功能亢进患者，TSH对外来TRH不反应，促甲状腺激素水平不升高。甲状腺功能减退的患者对外来的TRH反应强烈，促甲状腺激素水平明显升高。 怀疑甲状腺功能亢进或甲状腺功能正常眼眶病患者，T3、T4试验，血清抗体，游离T4指数大致正常，这时TRH试验对诊断有一定意义， 30%50%甲状腺功能亢进眼眶病患者出现TRH的阳性结果(次正常或轻度TRH反应)，另有一部分无甲亢的TAO患者TRH试验是异常的。 T3抑制试验和TRH试验之间有差别，T3抑制试验不意味着机体内甲状腺激素水平，而是表示甲状腺功能是自主性(甲状腺功能亢进)，或者是由TSH控制(正常甲状腺)。TRH试验表明可获得甲状腺激素水平是否超过生理需要，是否诱发负反馈控制TSH的分泌。在已治疗的TAO中，异常免疫球蛋白存在，继续引起甲状腺兴奋；如果甲状腺组织损害较多，甲状腺激素产生正常或稍偏低，TSH分泌机制保持正常水平。在这种情况下，T3抑制试验异常，而TRH反应正常或降低。对正常甲状腺功能的眼眶病患者，为了诊断的正确性，应作T3抑制和TRH两种试验。 7.TAO的抗体检查：与TAO有关的抗体较多，仅择其叙述如下： 甲状腺刺激抗体(thyroid stimulating antibodies)：主要用人类甲状腺组织培养进行测定，该抗体存在于90%的活动性TAO和Hashimoto甲状腺炎患者中，这些抗体抑制TSH与甲状腺细胞结合，增加T4的分泌。大约50%甲状腺功能正常的眼眶病患者可查出甲状腺刺激抗体。在大多数病例中，这些抗体与治疗反应有关，病变消退抗体消失，病变复发抗体再出现。在TRH或T3抑制试验正常的患者，测定这些抗体具有临床意义。 抗甲状腺微粒抗体(antimicrosomal antibody)：该抗体在TAO患者中滴度高，80%假阳性率低。抗甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibodies)滴度在Hashimoto甲状腺炎中为55%，TAO患者仅25%，正常人达10%，正常老年女性为10%20%。一般情况下应在TRH或T3抑制试验检查以前进行抗体测定，阳性发现说明眼眶病与TAO有关。对于甲状腺功能正常眼眶病的诊断有帮助。 促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibodies TRAb)：TAO是一种自身免疫性疾病，可由血清中TRAb刺激甲状腺而发病，所以测定该抗体对评估TAO状态及其预后有着重要意义。甲状腺功能亢进伴TAO，未治疗前TRAb阳性率91%，甲状腺瘤和慢性淋巴性甲状腺炎病人TRAb阴性。也可帮助判断甲状腺功能亢进药物治疗的预后，如抗甲状腺药物治疗后TRAb仍呈阳性，提示大部分患者3个月内复发，阴性者预示着患者可能有较长时间的缓解期。其他辅助检查:其他辅助检查： 1.CT扫描检查 现代CT扫描分辨率高，能清晰地显示眶内软组织和眶骨，少数病例静脉内还可注入对比剂加强组织间的对比，对TAO的诊断起着重大作用。现基本上作为TAO的一种常规检查，常用检查方法有水平扫描、冠状扫描、矢状扫描。 TAO CT特征最突出CT特点是双侧多条眼外肌肥大，一般认为下直肌最易受累(图11)，其次为内直肌、上直肌和外直肌，还没有报道单一的外直肌肥大。国内有人报告100例TAO的CT扫描分析，发现83例患者眼外肌肥大，各眼外肌肥大数为：内直肌104条、下直肌83条、上直肌50条、外直肌33条。Wiersinga等用CT扫描检查80例未经任何治疗的TAO患者，发现下直肌肥大为60%，内直肌占50%，上直肌占40%，外直肌为22%。所有受累眼外肌肌腹肥大，肌腱不受影响，所以肌肉的前端逐渐变细。一般肥大的眼外肌边界清楚，病变主要集中在肌肉内(图12)。但在急性浸润性TAO中，炎性细胞可超越眼外肌到眶脂肪内，或肌纤维束间透明质酸沉积过多引起肌肉水肿，故肥大眼外肌边缘不清，密度不均，部分呈结节样改变(图13)。 单独的下直肌肥大在水平扫描中呈一肿块影，可能将此误认为眶尖肿瘤(图14)。这一肥大下直肌肿块边缘呈画笔样外观，可与真正肿瘤相区别。CT、冠状扫描能较好地揭示肥大的下直肌(图15)。 TA0的CT扫描使其视神经病变的病因得以解释，有多条肥大眼外肌可在眶尖压迫视神经(图16)。Kennerdell等观察7例视神经病变，CT扫描发现7例患者肥大的眼外肌皆在眶尖处压迫视神经。有少数病例双侧内直肌肌腹肥大，压迫薄弱的眶内壁，使双侧眶内壁中部都向内突，两侧眶内壁的改变形似可口可乐瓶。 大多数TAO患者眶脂肪较少受累，球后呈透明影像(图12，15等)。患者突眼主要由肥大的眼外肌所致，但有的病例眼外肌只轻度肥大，不足以解释眼球明显前突。TAO的第2征象是球后脂肪增多，增多的脂肪将眼球向前推，眶隔前移，眼外肌因过度伸展而肥大不明显，增多的脂肪密度正常。在少数病例的眶脂肪中，可见条纹状、点片状密度加大影，称为脏脂肪(dirty fat)。这可能是肥大眼外肌影响眼眶静脉回流，眶内静脉扩张，或眶脂肪的炎性浸润。在晚期病例是由于脂肪隔膜纤维增生，血管增多所致(图17)。 淋巴瘤或转移癌等可引起眼外肌肥大，类似TAO。在鉴别诊断有困难时，可在CT检查指导下进行针刺活体组织检查。泪腺可受累肿大，与其他异常影像并存。 2.超声波检查 超声波检查是诊断TAO一种有效的方法，能显示和测量眼外肌肥大，且较为准确，在一些无临床症状的病例中，超声波有时也能查出眼外肌肥大。是一种客观的方法，可监测眼眶前、中部TAO病变。优点是价廉，可多次检查，又避免了CT检查时的放射损伤。B型超声波显示为低回声的增粗条状病变，边界可不清楚，表面有肌肉的水肿。定量A型超声波可测量眼外肌厚度(表2)。缺点是超声波不能显示眶后部和眶骨的病变。CT扫描显示眶内病变及其与周围结构的关系优于超声波检查。 3.磁共振成像 磁共振是利用原子核在磁场内共振而产生信号、形成图像的一种检查方法，简称磁共振(MRI)。它是以射频为能量，穿透能力强，对组织无放射性损伤。有4个成像参数，包括具有组织特征的质子密度及T1、T2弛豫时间函数和质子流动情况。除可显示眼外肌肥大外，还可获得更多的征象，TAO在无临床症状时，MRI也能显示眼外肌的一些改变。此检查在评估TAO的活跃期或静止期提供客观证据，对计划TAO免疫抑制剂治疗提供帮助。 与CT检查一样，MRI检查也采取水平、冠状、矢状扫描。脉冲顺序采用自旋回波(spin echo，SE)。弛豫时间1加权像(T1WI)的脉冲重复时间(TR)/回波时间(TE)等于55/1540s；弛豫时间2加权像(T2WI)的脉冲重复时间(TR)/回波时间(TE)等于15002000/8090s。T1WI像眼外肌为中等信号，眼脂肪为强信号，故肥大眼外肌呈中等信号而清楚地显示出来。在T2WI像上除肌腱和部分肌腹仍保持中等信号外，大部分肥大的肌腹显示较高信号，这意味着眼外肌肥大主要为水肿所致。 将眼睑肿胀，球结膜充血水肿，病变进行性发展称活动期或湿期(active or wet phase)，将眼睑不肿，球结膜不充血，病变稳定叫静止期或干期(quiescent or dry phase)。湿期TAO的眼外肌以淋巴细胞浸润和水肿为主，对小剂量放射治疗和免疫抑制剂治疗效果较好，而MRI检查显示眼外肌肥大、信号强。所以可用MRI短T反转顺序检查，帮助医生选择对放射和免疫抑制剂治疗较为有效的病例。将MRI检查所见与临床资料结合得出结论如下：高信号强比率和正常大小肌肉说明早期病变；高信号强比率和肌肉肥大表明后期活动性病变；肌肉肥大伴低信号强比率提示为晚期静止性病变。 4.眼球牵拉试验 Wolff 1900年第1次报道了眼球牵拉试验(forced duction test)，此试验在鉴别TAO限制性眼外肌病和其他原因所致的眼肌功能异常中起着重要的作用。儿童在全麻下完成该检查，成人可在门诊应用局部表面麻醉进行检查。 在成人结膜囊内滴丁卡因或2%利多卡因浸湿的棉签放在要检查的肌肉止端处大约1min，再用多齿镊抓住肌肉止端，将眼球向肌肉作用相反的方向转动，对侧相同的眼外肌作为对照肌，眼球牵拉困难者为阳性。阳性的眼外肌病有：TAO、特发性眼眶肌炎、眼外肌肿瘤、爆裂性骨折引起的眼外肌嵌塞。而共同性斜视、眼外肌麻痹、重症肌无力等非限制性眼外肌病为阴性。 5.眼压检查 Brailey等1897年第1次报告了在甲状腺肿性眼球前突的患者中，眼球向受累肌作用相反的方向转动可引起眼压升高。以后众多作者发现甲状腺眼病患者，眼球即使在原位，眼压也高。Ganblin等长期观察TAO患者， 68%的甲状腺功能亢进无眼球突出的患者，眼球在原位时，眼压也高于正常。这些发现对诊断内分泌眼病具有重要价值，同时也避免将甲状腺功能亢进病人的高眼压诊断为青光眼。 TAO最常受累的是下直肌，下直肌纤维化、收缩，眼球转向下方。当眼球在原位或企图向上转动时，上直肌强力收缩，下直肌压迫眼球，使眼压升高。检查方法：眼球向下看时，下直肌未收缩未压迫眼球，测眼压；眼球在原位或眼球向上转动1015时，再测1次眼压，如两次眼压差大于4mmHg为阳性，表明有限制性眼外肌病。 6.病理学检查 (1)光学显微镜检查发现： 眼外肌：病变组的肌纤维横断面肥大的较多，大小不均匀。呈圆形、梭形或不规则形。甲状腺相关眼病患者各条眼外肌肌纤维横断面的最大直径均较正常组增大，而最小径除提上睑肌外，余均较正常组小，说明病变组肌纤维肥大、萎缩共存。部分肌纤维周界不清，肌纤维变性，核04个不等，位于胞质周边部，胞质中可见空泡。甲状腺相关眼病患者眼外肌肌纤维均有不同程度的肌质凝聚，并伴有颗粒变性、肌质部分溶解、淡染，可有空泡形成，甚至出现肌溶性坏死，仅存细胞核(图18)。在急性期和亚急性期的病例中可见大量淋巴细胞浸润(图19)。而在慢性期的肌纤维断裂、破坏，肌肉结构完全丧失，肌纤维出现严重的纤维化(图20)。肌细胞间可有脂肪细胞存在。Friedenwald研究了6例甲亢病人尸检的眼外肌，发现1例病人的肌细胞明显萎缩、消失，由脂肪组织代替。眼肌内出现成熟的脂肪细胞可能是病变晚期的表现。肌细胞间脂肪浸润的原因有待于进一步探明。 间质组织：间质组织改变的共同特征是肌细胞间隙增宽，不同程度的炎性细胞浸润、水肿和纤维化。在疾病的早期以淋巴细胞浸润为主。并伴随少量的黏多糖的增多和结缔组织增生。浸润的细胞包括淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞和巨噬细胞。淋巴细胞有的大量聚集，在血管周围或变性的肌肉周围成簇排列，有的散在分布于整个肌内膜中。少数还形成淋