阿尔茨海默氏病.docx

阿尔茨海默氏病丹尼斯J. Selkoe+作者背景中心的神经系统疾病，布里格姆与妇女医院，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州02115摘要 在过去的三十年里，生化病理和人类遗传学的进展，阐明了在生物医学，神经退行性疾病中最神秘的主题之一。 Eponymic的神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，亨廷顿氏病，长期由机械的无知已经取得了显着进展，我们对它们的分子基础。在这些及相关疾病的概念通常溶于某些神经元蛋白的错误折叠和聚合成低聚物和淀粉样蛋白纤维，它可以赋予深刻的细胞毒作用的一个中心主题。也许最重要的，无论是在其社会影响和知识走向诊所，是阿尔茨海默氏病（AD）。在这里，我们会检讨古典的蛋白质病变的疾病，病因和发病机制提供了一个路线图。我们将讨论如何阐明的基因型 - 到 - 表型关系的家族形式的阿尔茨海默氏病有突出的错误折叠和改变proteostasis2，否则可溶性蛋白，淀粉样-蛋白和tau蛋白的重要性，提出机制为基础的治疗目标已导致临床试验。在人类疾病的标记蛋白质的错误折叠和聚集，阿尔茨海默氏症赫然耸现。这极大地常见的边缘和协会的皮质和相关的皮层下核变性慢慢地剥夺了它的受害者，他们大多数人的素质：记忆，推理，抽象，和语言。本病已存在了几千年，但毫无疑问，与其他综合征，表现为“老年痴呆症”，这是进步的认知能力下降后，中年很容易混淆。巴伐利亚精神病学家，临床病理综合征阿洛伊斯阿尔茨海默氏症的描述，在1906年成立了神经病理表型，使相当大的诊断特异性，但直到最近才在结束病人的生命。的微小病变，老年痴呆症呼吁关注老年（淀粉）斑块和神经原纤维缠结也接近分子发病机制提供了一个重要的出发点。事实上，已产生实质性进展破译疾病，主要的原因是它的高患病率和其组织学签名的鲁棒性。令人惊讶的是，阿尔茨海默氏症的研究有其份额的争议。由于这种疾病的细胞学和生物化学的复杂性，一直难以来协议有关的事件，导致老年痴呆症的步骤是最适合的干预的时间序列。然而，在最近几年，已经开发了相当的共识，在大脑中的某些分子事件发生前几年甚至几十年的第一症状，并且已经出现的致病级联一个粗略的轮廓。虽然我们的理解肯定是不完整的，在该领域的进步导致的设计机制为基础的疗法的临床评价现正处于艰苦的过程。蛋白质化学性质的诊断脑损伤在20世纪80年代中期，第一次出现在阐明的生物学AD的进展淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的组成分析。企图孤立亚基蛋白，这些病变遭到了一些人的怀疑，因为它认为，斑块和缠结可能是终末期病变，提供一点有用的信息的病因和早期发病。它已成为越来越明显，这种担心是毫无根据的。脑膜脑血管和神经炎斑在AD中发现的淀粉样蛋白沉积的淀粉样蛋白-蛋白（A）的（Glenner和黄1984A; Masters等人，1985）的胞外原纤维组成。虽然这些存款含有绞的不溶性淀粉样蛋白原纤维（8-10 nm直径），这些不良定义的数组的nonfibrillar（“无定形”）的肽的形式混合使用。一旦它被建立的孤立的淀粉样蛋白沉积的蛋白质测序表明，A是两个血管淀粉样蛋白（Glenner和黄1984A）和斑块核心（Masters等人，1985），免疫组织化学对A的抗体的亚单位蛋白的发现无数斑块样存款AD脑组织出现缺乏周围变性神经突和神经炎斑的功能的改变的小胶质细胞和星形胶质细胞。这种病变，简称为“漫反射”或“preamyloid”斑块，代表大多是在一个nonfibrillar，显然是在神经纤维的颗粒状（塔利亚维尼等人1988; Yamaguchi等人，1988）的A的存款。选择性地识别不同的A肽的羧基末端的抗体，该抗体已显示，主要由漫反射（nonneuritic）矿床高度淀粉样蛋白形成的42残基的形式（A42）（岩坪等人，1994），它具有两个额外的疏水性氨基酸（丙氨酸和Ile）相比，在其羧基末端越发生成A40肽。 A的存款不发生简单地在这两个极端形式（漫反射和神经炎），而是作为与高度不同程度的周围神经胶质和纤维状，颗粒状，和甚至是可溶性（非颗粒）的形式的肽的复杂的混合物，其中的连续神经炎的改变。在AD大脑微血管A沉积的程度通常与不良的A斑块的数量，并有助于老年痴呆症的重要性仍然是一个研究课题（维贝克等人，2000）。老年痴呆症的大脑中强烈暗示在临床综合征（如，小脑和丘脑）的区域，最A矿床的弥漫型，从而伴随着相对小斑周围胶质细胞增生和神经炎营养不良。一个经常关注的“淀粉样蛋白（A）的假设”AD斑块，可以发现在大脑皮质的显然是健康的的中年受试者（微妙的认知功能障碍死亡前通常没有测试过）。然而，这些主要是弥漫性斑块，是具有生物活性的（即，他们缺乏显着的周围神经炎和神经胶质细胞病理学）。一个粗略的比喻都被吸引到许多富含胆固醇的脂肪条纹在冠状动脉还没有经历过临床上显着的心血管事件的个人。神经原纤维缠结一般都是成对的突触体细胞质束，螺旋缠绕10-nm的的长丝（PHFs），常常用直穿插10 nm的长丝（格斯尔等人，2008）。通常发生在AD大脑中的大量神经原纤维缠结，特别是内嗅皮质，海马结构，杏仁核，关联的额叶，颞叶和顶叶皮质，该项目向这些地区的某些皮层下核。亚基蛋白在PHF是微管相关蛋白，tau蛋白。的PHFs不限于神经元的细胞体中发现的缠结，而且也发生在许多内部和外部的淀粉样蛋白斑的变性神经突本。 tau蛋白中存在的PHF包括：过度磷酸化，这通常高度可溶性胞质蛋白的相对不溶性形式（Grundke-伊克巴勒等人，1986;科希克等1986; Nukina和伊原1986）。 tau蛋白聚集体的缠结往往与泛素复合，他们一起分享许多其他的疾病，如帕金森氏症和路易体痴呆症病因不同的突触蛋白中夹杂物的功能。如果这种泛素化，是企图删除tau蛋白细丝的蛋白酶的降解，这似乎是基本上是不成功的。两个经典的蛋白质病变的AD可以独立地发生在人类身上。缠结组成的tau蛋白聚集，生化类似的（虽然通常不完全相同）在AD已在十几个或更多的神经退行性疾病中的一个普遍发现没有A沉积和神经炎斑块。相反，A存款（主要是弥漫型）可以看出，在中年“正常”的皮层在虚拟没有缠结。 AD本身也有一些案件是“穷人的纠结，”那是极少数的神经纤维缠结在大脑新皮质中发现，尽管丰富的A斑块（特里等人，1987年）。在许多这样的情况下，人们发现的另一种形式的神经元列入，Lewy体，主要的-突触核蛋白（Hansen等，1993年）的原纤维组成的。 ，神经原纤维缠结由改变，凝集形式tau蛋白组成的发生在疾病（例如，亚急性硬化性全脑炎，库夫的病，进行性核上性麻痹）在没有A沉积的情况下，建议，缠结可以出现在的各种病因不同神经元的侮辱。A是由一个大的前体蛋白的调节蛋白水解的分离纯化及测序在AD中的A蛋白meningovascular淀粉样蛋白的存款（Glenner和黄1984年）和唐氏综合征（Glenner和黄1984年）启用了随后克隆的基因编码的-淀粉样蛋白前体蛋白（APP）（Kang等人，1987）。 A被来自APP的顺序一般称为-分泌酶和-分泌酶蛋白水解裂解。 APP包括一组广泛表达的多肽，其异质性来自于替代外显子剪接和翻译后修饰（如N-O-连接糖基化，磷酸化，和硫酸）（魏德曼等，1989）。删除的APP基因在小鼠早期死亡率也没有明显的早期发病率都没有结果，但脑胶质细胞增生，运动功能和认知行为和其他赤字的变化发展（郑等人，1995;环等，2007年），随着年龄的增长和击倒APP在大鼠胚胎损害皮质发育过程中（杨皮尔斯等人，2007年）的未成熟的神经元的放射状胶质引导迁移。从APP删除一个致命的表型的缺乏想必哺乳动物表达两种结果密切同源键入1糖蛋白，淀粉样蛋白前体的状的蛋白质（APLPs）（沃斯科等人，1992年; Slunt等人，1994）。认识到，在过去12-14残基的A来自APP跨膜区的给人们带来了一个难题：怎么可能被发现A肽在细胞外淀粉样蛋白沉积为免费吗？一般假设，神经元将需要进行首次伤害它们的膜，以允许创建的A（-分泌酶）的羧基末端的未知蛋白酶访问膜内区域APP。与此相反，它是在1992年发现的A是组成整个生命健康细胞分泌的，并且通常在脑脊液（CSF）和血浆中的人类和低级哺乳动物（哈斯等，1992年; Seubert等人，1992年;正治等循环人，1992）。 APP holoproteins进行替代处理事件（图1）。Alpha图1。的-淀粉样蛋白前体蛋白（APP），其主要的代谢衍生物的示意图。的上部的图描绘了最大的已知APP备用剪接形式，其特征在于，包括770个氨基酸。地区的利益表示在其正确的相对位置。发生甲17残基的信号肽的氨基末端（与垂直线的方块）。 289位残基的两个选择性剪接的外显子56和19个氨基酸的插入，第一个包含一种丝氨酸蛋白酶抑制剂的Kunitz型类型（KPI）的域。由垂直虚线表示一个单一的跨膜区（TM）的氨基酸700-723。 淀粉样蛋白（A）的片段包括28个残基以外的膜，再加上第12-14残基的跨膜结构域。在中间的图中，箭头表示的部位（残基687;同一站点的APP的A区域中的上图的白色圆点后）的构成的蛋白水解切割蛋白酶（）指定由-分泌，使分泌大APP（应用程序-），可溶性胞外区到中保留的83个残基的羧基端片段在膜。 C83片段可以接受由蛋白酶在残基711或残基713至释放p3中的肽被称为-分泌酶裂解。下图描绘了另一种称为-分泌酶的671残留蛋白裂解后所产生在稍微截断的应用程序-分子，保留了99个残基的羧基端片段的分泌。的C99片段也可以发生非均相由-分泌酶裂解以释放的A肽。最常见的断链之间发生残基16和17的A的区域（12个残基氨基终端的跨膜结构域），并受由一个-分泌，膜锚定的金属蛋白酶的ADAM家族成员（西索迪亚巴克斯鲍姆等人1992年，1998年，库恩等人2010年）。成囊泡流明的亮度和从细胞表面释放的可溶性胞外域区域（APPS-），留下的膜保留的羧基末端片断（CTF）的83个氨基酸（C83）（图1）。某些不接受-分泌酶切割APP holoproteins可以代之以由-分泌酶切割，尤其是在神经元中，释放的截短形式的APP（APPS-）从小区（Seubert等人，1993）和离开了99 - 残余物CTF（C99）中的膜（图1）。 C99可以随后被称为作为-分泌酶释放到囊泡流明的A和细胞外液的不寻常的蛋白水解活性裂解。 C83也可以发生由-分泌酶裂解产生的肽（p3）时，其包括后者的三分之二的A。在大多数细胞中，一个更小的部分的总细胞的APP经历由-比由-分泌酶的切割位。产生的主要的A（天冬氨酸-1）的氨基末端的-分泌酶是一个单次跨膜的天冬氨酰蛋白酶（淀粉样前体蛋白裂解酶），其活性位点在其胞外域Yan等（Sinha等1999;法萨尔等人，1999; ，1999）。几个功能已被归因于APP外功能区，包括某些丝氨酸蛋白酶抑制（在箱子那些剪接形式具有Kunitz型蛋白酶抑制剂基序），增强的细胞 - 细胞和细胞 - 基底的粘附，neuritotrophic和其他生长促进的影响，以及神经保护特性（Anliker和穆勒2006年，郑和古永锵2006年）。的亲水性APP胞内结构域（AICD）由膜内蛋白水解的C83或C99（图1）被释放到细胞质中，可以有一个信令功能（类似于另一种-和-分泌酶底物，缺口），但推定的活动在这种类型中没有被广泛证实（Hebert等人，2006年）。没有证据显示APP失去了一个基本的功能已经出现，在AD患者。相反，APP突变导致AD-分泌加工点附近都聚集并，似乎采取行动的增益的毒性作用机制，即产量增加A的神经毒性片段。阿尔茨海默氏症的遗传学研究低至10的比例AD遗传性的情况下，估计相差很大，高达40或50，一些研究者认为，在丰满的时间，几乎所有的情况下，将有某些遗传决定因素。的发现，载脂蛋白E4等位基因是正常的多态性的风险大大增加AD（施特里马特等，1993）强调，遗传因素诱发AD不会出现在一个简单的medelian模式，因此难以识别遗传流行病学研究。有四个广泛证实的基因突变或基因多态性在AD，和许多额外的候选基因（例如，丛生载脂蛋白J;补体受体1）在各阶段的确认。错义突变APP帐户（远小于0.01），老年痴呆症的情况下，一小部分，但他们似乎是资讯，在一般的AD的发病机制。继承一个或两个的ApoE4等位基因是目前最常见的遗传因素诱发到AD（Saunders等人，1993;斯特里特马特等人，1993年），占30的情况下，向上的。然而，一些人对ApoE4的纯合子仍然没有显示在他们的第九个十年的AD症状。第三个和第四个基因在家族性AD牵连素1（PS1）和早2（PS2）;显性遗传错义突变导致严重的疾病，临床发病之间的年龄在4065（列维 - 拉哈等。 1995; Rogaev等人，1995;谢林顿等人，1995）。尽管突出的tau蛋白堆积在神经原纤维缠结和营养不良神经突起，还没有被发现tau蛋白的基因突变在家族性AD。相反，在tau基因突变导致某种形式的额颞叶痴呆（Hong等人1998年赫顿等人，1998; Spillantini等，1998）。这种疾病，一般情况下发生淀粉样蛋白沉积，其特点是广泛的纠结形成特定的生化改变与微管结合的突变tau蛋白（Lee等，2001）。在这不同形式的痴呆的tau突变的发现表明，严重的神经原纤维缠结的形成不会导致二次A积聚。的两个APP和突变的AD和tau基因突变在额颞叶痴呆支持这一观点的深刻改变的野生型tau蛋白在AD可以按照A的积累，但不反之亦然。在家族性AD的基因型-TO-表型的关系培养的细胞和转基因小鼠中已被用来模拟已明确牵连在家族性AD的（表1）中的每一个的四个基因的影响。继承的基因产物中的改变在所有情况下，已被链接到在生产和/或沉积的A增加。这项工作提供了强有力的支持的假设，即可以是致病的AD脑A积聚。 APP基因可以导致AD两种不同的方式：通过过度表达，因为，增加剂量的野生型基因（例如，在三体21 唐氏综合症和APP microduplications对染色体三体患者）或其他通过错义突变，增加APP的-或-分泌酶的淀粉样蛋白形成的裂解。在唐氏综合征，是一种终身APP表达增加，导致生产过剩的A40和A42肽（隆隆声等人，1989;德田等人，1997）是负责的许多弥漫性斑块的出现，早在12岁。唐氏科目通常开发弥漫性斑块组成单独的A42在他们的青少年和20岁出头，与随后的权责发生制的A40肽到这些斑块和的逐步外观的周围microgliosis，星形胶质细胞增生，神经炎营养不良和神经原纤维缠结在他们的20多岁或30多岁开始（曼等人，1995; Lemere等人，1996年a）。表1中。遗传因素诱发AD的-淀粉样蛋白表型的关系Table 1.Genetic factors predisposing to AD: relationships to the -amyloid phenotypeChromosomeGene defectPhenotype21APP mutationsIncreased productions of all A peptides or A42 peptides 19ApoE4 polymorphismIncreased density of A40 plaques and vascular deposits 14Presenilin 1 mutationsIncreased production of A42 peptides 1Presenilin 2 mutationsIncreased production of A42 peptides聚集在超过20个已知的APP突变导致AD的-分泌酶的切割位点，只是后的-分泌酶的网站，或其他的A的区域（图2）的中间。双错义突变立即氨基末端A可裂解-分泌增加。突变后的-分泌酶的切割位点发生提升更长和更自聚集A42肽的相对生产。内的A（Levy等人1990; Hendriks等人1992）的突变一般增强的肽的聚集。更重要的是，没有AD的致病突变已在APP多肽A地区的记录。图2。APP突变基因与家族性阿尔茨海默病或相关疾病。 APP的序列内包含A和跨膜区的扩大和显示由单字母氨基酸代码。带下划线的残基代表的A1-42肽。垂直虚线表示的跨膜结构域的位置。下面的序列的粗体字母表示某些与家族性阿尔茨海默病或淀粉样变性的遗传性脑出血患者在确定的当前已知的错义突变。家庭的AG92G突变可出现脑出血淀粉样血管病和/或阿尔茨海默氏病的表型。三位数的数字是指到的残基号码根据到APP770亚型。继承一个或两个载脂蛋白E4等位基因促进本病的机制仍未解决。相当多的证据表明，该同种型导致清除率降低和/或增强的聚集的A在脑（雷贝克等人，1993; Schmechel医师等人，1993;马等人，1994; Evans等人1995）。一个在A存款减少发生，当APP转基因小鼠杂交小鼠缺乏载脂蛋白E（贝尔斯等，1997）。当这些后代小鼠表达人类APOE3或ApoE4，然后越过两个结果的基因型显示更多的的A存款比小鼠缺乏载脂蛋白E，但ApoE4的表达小鼠表现出明显比ApoE3（霍尔茨曼等，2000）。在促进的AD表型的效果对ApoE4的其他可能的机制已经被提出（Mahley和黄2009）。然而，ApoE4的强烈地表明，用来增加组织的A积聚上升ApoE4基因剂量（Greenberg等人，1995）作为一个功能，不仅实质的淀粉样蛋白沉积，而且那些在脑膜血管（及有时只是后者）在人类观察沉积。当老1和2的克隆于1995年，错义突变这些多面体的蛋白质中产生的机制，AD是开放的，不一定像预期的涉及的变化A经济的。然而，它很快就成了，PS 1或2个错义突变增加A42比A40在病人的血浆和培养的成纤维细胞的媒体（Scheuner等，1996）。在培养的细胞和小鼠，这些突变的建模（Borchelt等人，1996年; Citron等人，1997）证实了这一结果。隧道型APP突变与小鼠表达突变PS1转基因小鼠导致加速AD样表型，早发生年龄的3个月的（霍尔库姆等人，1998）与A42的斑块。此外，PS突变的能力，有选择性地增强A42沉积已直接在病人的大脑（Lemere等人1996年b; Mann等人，1996年）中记载。PS1和PS2分别有9个跨膜区（TMD）和发生在ER，高尔基体，和其他囊泡的分泌途径，质膜和胞内体。早老存在很大程度上endoproteolytically生成片段作为一个成熟的异源二聚体（NTF加CTF）的（Thinakaran等，1996年）。研究线虫的认可，其早老（SEL-12）是一个促进者的Notch胞间信号转导通路（列维坦等，1996）。因此，删除素1基因在小鼠产生深刻的缺口功能减退症（即严重紊乱的体节形成与轴向骨骼发育以及神经细胞的分化，前脑沉等异常的胚胎致死表型，包括1997年Wong等人，1997年）。此外，所有的A肽的生产的显着减少在PS1基因敲除的胚胎，因为损失的-分泌酶处理（德Strooper等人，1998）。 APP由一些研究者发现交互与PS1（魏德曼等人，1997; Xia等人1997），暗示早老可能是一个必要的-分泌酶反应的辅助因子，或实际上可能是-分泌酶本身。后者的可能性进一步发现，抑制-分泌酶活性的建议，在细胞APP的肽模拟物的过渡态类似物的-分泌酶是一种天冬氨酰蛋白酶（Wolfe等人，1999a）的。关闭检查的早老序列揭示了两个相邻的颞颚关节的所有presenilins线虫，和天冬氨酸盐在这些两侧胞质循环，其中早老通常裂解成其异源二聚体（图3）。突变的天冬氨酸盐之一完全阻止这两个内切蛋白酶，早老和-分泌酶对A处理的C99和C83到p3（Wolfe等人，1999年b）。这些结果表明，早老是一个先入级的膜内的天冬氨酰蛋白酶，劈开本身（自激活步骤），然后可以裂开膜内基材如C83和C99的APP。单独的工作表明，早老也需要正常膜内裂解对Notch以下它的胞外配体（德Strooper等人，1999）结合。因此，突变的PS天冬氨酸盐的任一个是致命的线虫（布罗克豪斯等人，1998）和所有其他的动物。它很快就被显示，模仿在基板与直接绑定到早老（埃斯勒等人，2000年，Li等人，2000年）的天冬氨酰蛋白酶的过渡态的-分泌酶抑制剂。的这些和许多随后的研究中，作为-分泌酶的催化位点牢固树立早老。因此，错义突变的蛋白酶（早老）或基板（APP）的-分泌酶反应提升A42和在一个积极的AD表型的结果的相对水平。这些研究结果被认为是相关的常规（“零星”）形式的广告，这通常是没有什么区别的病理学从PS突变引起的。AlphaAlpha图3。Notch和APP加工中的早老（PS）的作用基于当前信息模型。多面体PS蛋白质，主要发生作为裂解的异源二聚体。有些Notch和APP分子形成配合PS。两个天冬氨酸（D）中的PS TM6和TM7需对Notch和APP他们的TM域范围内的裂痕，这些对齐两个衬底中的解理的各站点。 PS-介导的蛋白水解Notch和APP之前的胞外结构域脱落的的ADAM家庭蛋白酶（“-分泌”）。另外，APP可以接受-分泌的胞外结构域脱落。一些图案描绘的缺口：表皮生长因子样重复序列（黄圈），液化天然气（LNG）重复（红色钻石），一个单一的TM（橙盒），RAM23域的（蓝方），核定位序列（粉红色矩形），和6 cdc10/ankyrin重复序列（绿色椭圆形）。假定膜内裂解介导的PS中，Notch胞内结构域被释放到细胞核中，激活的靶基因的转录。 APP包含的A区域（淡蓝色的框），被释放到APP由-分泌酶，然后-secretase/PS顺序裂解后的内腔。的APP胞内区域被释放到细胞质中。遗传工程小鼠模型的AD由于疾病的进展动态研究在人类大脑中的许多障碍，重大努力，已建立小鼠模型，复制AD发病机制方面的花费。甲人类APP转基因小鼠系相当数量的（或不与人类PS1的共表达）已经生成（游戏等人，1995; Hsiao等人，1996年;霍尔库姆等人1998;穆克等人，2000年;奥多等，2003）。大多数这些模型复述一些但不是所有的人类疾病的病理特征。通常情况下，A42/40肽比率升高，弥漫性和纤维（神经炎）斑块的出现在一个年龄依赖性的方式。在神经突起或缠结没有PHF也过度表达，除非突变的人的头。 “Bigenic”小鼠表达突变体人类APP加人tau轴承P301L突变导致一种形式的额颞叶痴呆（Lewis等人，2001年）或“三重转基因小鼠表达人类APP，PS1突变，和tau（奥多等。 2003年）发展NFTS让人联想到那些出现在广告和更快的速度比单独P301L tau蛋白表达的小鼠。在大多数的APP转基因小鼠模型中，没有观察到明显的神经元丢失（Irizarry等人，1997）。不过，至少有一个人突变APP鼠标线（APP23）表示显示在海马CA1区神经元的损失量化为年龄1418个月（Calhoun等人，1998年）。在后者的小鼠，A沉积几乎完全硫磺素阳性（淀粉样蛋白原纤维丰富）的形式斑块（Sturchler-皮埃拉等，1997），和主要在这种海马存款附近观察到的细胞损失。符合另一项研究报告，在AD脑和大脑的12个月大的老鼠的共表达突变的人PS1加APP（Urbanc等人，2002）的硫黄素S-A存款减少，周围神经元密度。虽然纤维状A成熟的AD斑中，可能有助于神经毒性，如斑小，扩散低聚物（Koffie等，2009），为本地水库的动态结构和可能的行为。此外，鼠标线转基因的突变型APP12个月开发斑块，但该动物认知功能障碍和降低海马长时程增强（LTP）从3个月起（Moechars等，1999）。另一个应用程序，鼠标被发现有增强的双脉冲便利，扭曲的高频刺激的反应，和受损的LTP在年龄4-5个月（Larson等。1999年Shinsky等。2002年）。其他老鼠的分析已经证实形态，生化和电生理的变化，提前淀粉样蛋白斑块沉积（穆克等，2000; Wu等，2004）。此外，研究还表明，在秀丽隐杆线虫模型可以赋予细胞毒性小的A寡聚体（Cohen等，2006）。PREFIBRILLAR形式的A扰乱突触的形式和功能来自统计相关性皮质的可溶性A水平和程度的突触损失和严重程度，认知症状（略等的分析表明，1999年早期人类研究的证据，的水溶性，nonfibrillar组件的A可能发挥了主要作用，认知功能障碍McLean等人1999年，Wang等人，1999）。在这些研究中，术语“可溶性A”是一个可操作的定义，包括所有形式留在水溶液中的高速离心分离脑提取物（Kuo等后的A。1996; Lue等人，1999; McLean等人。 1999;王等人，1999）。实验方法这个概念在研究者的实验室已经证实，丰富的SDS-稳定A二聚体（8 kDa的）和一些SDS-稳定的三聚体（12 kDa的）是检测在缓冲的水溶性提取物死后AD皮质（尚卡尔等人。 2008年）。我们经受这样的提取物的尺寸排阻色谱法，允许分离的单体（4 kDa的）二聚体。各自的SEC组分对正常小鼠海马脑片的应用表明，二聚体有效抑制LTP，电生理方面的突触可塑性相关的啮齿动物（Shankar等人，2008）在学习和记忆。二聚体还可以促进长期在海马突触抑制（LTD）（Li等人，2009）。同时分离出的单体相同的AD大脑没有任何效果。二聚体还树突棘密度下降，这是AD神经病理学和人类的大脑突触的损失之间很强的相关性有关。单克隆抗体的A（特别是，其游离氨基酸末端），以避免这些变化。不溶性淀粉样蛋白斑核孤立形成相同的AD大脑并没有损害LTP在海马脑片，除非核心首先被溶解在甲酸释放它们的组成二聚体（Shankar等人，2008）。更重要的是，注射入脑室的健康成年大鼠短暂减值一个博学多才的行为（Shankar等人，2008年）的记忆提取物二聚体的丰富的可溶性AD。最近，进一步的研究表明，孤立的AD脑二聚体强有力诱导内源性tau蛋白过度磷酸化的大鼠皮层神经元，随后的连续倒塌的的神经炎骨架（M金，DJ Selkoe，未发表的数据）。撞倒大鼠tau蛋白阻止了神经炎的营养不良，而表达人类tau蛋白加速。总的来说，这些研究结果支持这一假设足够小，可溶性人类A寡聚体诱导的几个特点，包括突触的损失，tau蛋白磷酸化，神经原纤维变性，记忆障碍，在没有淀粉样蛋白斑块的AD型。此外，早在体内研究，APP转基因小鼠的基因删除的tau蛋白显着保护这些动物的A介导的行为缺陷（罗伯逊等人，2007）。采用超生理浓度的A肽合成寡聚形式（一般大于二聚体/三聚体）也提供了许多研究的的头改动（Zempel等人，2010）和各种神经毒性作用的证据。由于这种合成中间体可以很容易地联想到高阶的聚集体和原纤维，可以依次解离，它是难以明确地归于一个离散物种的细胞病理学活性。然而，几组产生了prefibrillar合成A组件的，和探讨其synaptotoxic的活动。 1998年，兰伯特和他的同事们提出的第一个实验证据表明，一定的水溶性，nonfibril形式可能是神经毒性的合成A（他们称之为A衍生的可扩散的配体，或ADDLs）（Lambert等人1998年）。的ADDLs已被证明导致神经元死亡的文化，以阻断LTP（Lambert等人，1998年，王等人，2004年）和抑制神经细胞株（Lambert等人，1998年，斯坦等人，2003年减少MTT） 。明显不同的装配中间体合成A的称之为原纤维（PFS）已经示出通过改变神经元功能的其他工人。合成PFS从直径约5nm的球形组件的短，柔性杆，高达在长度（Harper等人1997; Walsh等人，1997）中的200nm的范围内。合成PFS似乎表现作为原纤中间体在体外的，因为它们既可以形成纤维和离解，降低分子量物种（Harper等人，1999; Walsh等人1999）。在其他的神经毒性作用，PFS可诱导增加兴奋性突触后电流（EPSCs）的大鼠皮层神经元（Hartley等1999）。使用合成肽的另一种方法是分析某些培养的细胞系，表达突变体人类APP和分泌低纳摩尔量小，水溶性低聚物的条件培养基。当这种细胞衍生的寡聚体脑室内注射到健康的影响，抑制海马LTP（Walsh等人，2002年）和一个博学多才的行为（Cleary等人，2005年）的记忆也受到损害。最后，另一种方法已经确定，然后隔离-A组件中间体（例如，一个亚稳docamer指定A* 56）从若干APP转基因小鼠（LESNE等人，2006）的大脑。 A* 56已被证明是关联的，实际上导致短暂的学习障碍，在水迷宫和其他的小鼠行为分析（LESNE等，2006）。一些治疗的机会不断涌现的机理研究A进步破译的presenilins APP，Notch和许多其他的单跨膜蛋白的水解过程中的作用，思考如何阿尔茨海默氏症在人群中出现的问题，提供了一个方法。在进化过程中是保守的presenilins，特别是他们的两个膜内天门冬氨酸，通过介导的缺口核信号转导通路在所有多细胞动物的细胞命运的决定是非常重要的，因为它们赋予一个强大的发展优势。但是，另一个类似的处理，生物不那么重要的基板，APP，允许终身A生产，且这可能导致在长寿命主机其疏水性和最容易发生低聚物的形式（A42）的积累。由于人类大量的长期生存过去的生殖成熟，人们可以看到一个非常重大的AD患病率上升。后者的概念的一个必然结果是所提供的继承的错义突变，在基板（APP）的或蛋白酶（早老），生化加重，至少在相对而言在A42-43肽键裂解APP，生产早发性AD。虽然仍有许多问题未回答在划定的致病级联已经取得了足够的进展想象几个离散的治疗目标。 A的产生是，小分子化合物穿过血 - 脑屏障和减少，但不能消除的抑制剂或-或-分泌酶活可能是治疗该疾病的早期临床阶段，即在最小的认知患者障碍或轻度AD，最终也与遗传倾向的症状前的主题。在-分泌酶抑制剂的情况下，这些可以被设计降低APP裂解由大约20至40，但它们必须这样做选择性，即，不干扰在定量与Notch加工的重要途径。另一种方法是使用小分子结合A单体和防止其组装成潜在的细胞毒性低聚物或其他外套，为了掩饰自己的毒性小的低聚物。然而，如果血小板聚集的化合物完全阻止淀粉样蛋白原纤维形成，这实际上可以允许增加积累的亚稳的中间体，如低聚物，理论上可能加重病情。正确设计的antioligomer剂的优点之一是将在疾病的针对一个纯粹的病态事件，而不是干扰正常的代谢反应，如那些的-和-分泌酶。第三个一般的做法是管理消炎药，可能会影响某些方面的反应，小胶质细胞，星形胶质细胞，骨髓来源的巨噬细胞，发生在AD脑。这将是必要的，设计新颖的化合物与一个或多个特定的步骤中的A诱导的炎症级联反应的AD，干扰，而不是依赖于传统的消炎药，长者人类长期给药时，可以有相当大的毒性。人们还可以使用多种抗氧化剂，自由基清除剂，钙通道阻滞剂，和调制器的可能保护神经元免于A积聚的下游效应的特定信号转导途径。这个方法的问题可能是有很多种方法的神经元A和相关的炎症过程，并阻止一个或两个可能不会显着降低总体神经功能障碍和损失。越来越多有趣的可能性是降低或中和tau蛋白的影响，给出了显着的保护作用，对A神经毒性的头击倒在细胞培养和小鼠模型（上图）。也可以考虑在管理的neurore