参枝苓口服液论文集锦.doc

参枝苓口服液（又名调心方、养心健脑液、参桂健脑口服液、脑瑞康口服液等），源自上海中医药大学原副校长林水淼教授的临床验方，系在中医心主神明理论的指导下，以千金备急要方中开心散等为基础，结合现代医学对老年性痴呆的认识研究开发的，用于心气不足型阿尔茨海默病。 参枝苓口服液经历了二十多年的临床和基础研究，研发历程（包括名称的变更）如图1所示，其主要科研项目如表1所示。截至2014年5月有关参枝苓的文献73篇，其中基础研究51篇，临床研究12篇（SCI 1篇），由于篇幅有限，特选10篇成册，仅供参考。199219961999200120062010201120122013沃华投产 上市沃华医药 收购养心健脑液研制（上海市科委项目）国家“十一五”科技支撑计划项目计划NSFC重点项目(调心方)SFDA生产批件，批准文号z20120010SFDA新药批件，国药证字z20100001（参枝苓口服液）SFDA新药临床前研究批件国家“九五”攻关计划项目时间项目名称19921995上海市科委养心健脑液的研制19931996上海市科委调心、补肾、益气活血治疗AD的临床与实验研究19952000国家九五攻关计划Alzheimer型痴呆的中医辨证治疗及调心方研究19961998上海市科委中医辨证治疗Alzheimer病的临床与实验研究19992003NSFC重点项目调心方防治Alzheimer型痴呆的机理及配伍研究20022005上海市科委轻度认知功能损害及阿尔茨海默病预防的中药干预研究20042006上海市科委调心方有效部位TX0201治疗阿尔茨海默型痴呆的新药研究20062011国家十一五支撑计划中医辨证治疗阿尔茨海默病的疗效评价研究 图1 表1目录 【基础篇】调心方对杏仁核注射A大鼠记忆行为和胆碱能系统作用的研究*- 1 -中药调心方对氧化损伤型类Alzheimer病大鼠线粒体呼吸链酶活性和钙稳态的影响- 4 -调心方治疗老年性痴呆机理研究- 8 -调心方对脑缺血再灌注小鼠学习记忆能力的改善作用研究*- 11 -【临床篇】养心健脑方治疗阿尔茨海默病临床研究- 17 -调心方对中、重度老年性痴呆病智力的影响- 21 -调心方、补肾方对Alzheimer病患者认知功能和日常生活能力作用的比较研究*- 23 -尼莫通与调心方改善帕金森病认知功能障碍的疗效分析- 27 -调心方治疗阿尔茨海默氏病的临床研究*- 30 -Shen-Zhi-Ling Oral Liquid Improves Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Alzheimers Disease- 34 - 现代康复 2001年第5卷第5期 - 1 -【基础篇】调心方对杏仁核注射A大鼠记忆行为和胆碱能系统作用的研究* 基金项目：国家自然科学基金重点资助课题（39830450）刘学源，徐品初，林水淼，赵伟康 （上海中医药大学老年医学研究所，上海 200032）摘要 目的 研究调心方对“痴呆”大鼠模型的空间学习记忆功能及胆碱能系统的影响。方法 通过单侧杏仁核注射A造成“痴呆”大鼠模型，采用Morris水迷宫法及放射免疫法观测调心方对“痴呆”大鼠模型的空间学习记忆能力及胆碱能系统的作用。结果 调心方可显著改善A诱导的大鼠空间学习记忆障碍，提高模型大鼠的ChAT活性及M受体Rt值。结论 调心方对A诱导的大鼠空间学习记忆障碍及胆碱能系统损害具有显著的治疗作用。关键词 调心方；阿尔茨海默病；痴呆模型；学习记忆；胆碱能系统中图分类号 R749.1 文献标识码 A 文章编号 1007-5496（2001）05-0048-02- 34 -阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是发生于老年前期和老年期以记忆力进行性减退并影响生活和社会能力为特征的大脑退行性疾病，是老年期痴呆最常见的类型之一。目前本病的病因、诊断、治疗尚无突破性进展，尤其是治疗，尚缺乏理想的方法和药物。调心方是根据中医益心气、振心阳、豁痰开窍的治疗原则在千金要方“开心散”基础上组成的中药复方。临床治疗AD取得了较好疗效1，实验研究表明，该方对电解损毁前脑基底核造成痴呆大鼠模型的学习记忆功能，胆碱能系统和肾上腺素能等系统均有明显作用2。本文以E2020为对照，观测调心方对单侧杏仁核注射-淀粉样蛋白（A）造成“痴呆”大鼠模型的空间学习记忆功能及胆碱能系统的影响。为该方的临床应用提供实验依据。1 对象与方法1.1 资料选Sprauge-Dawley（SD）雄性大鼠，清洁级，体重25030g，购自中国科学院上海实验动物中心。大鼠单笼饲养，自由摄食与饮水，室温1820，日光辅助照明，维持每日光照12h。随机分为5组：正常对照组、假手术组、类AD模型组、调心方组、E200组。1.2 方法大鼠以2%的异戊巴比妥钠（40mg/100g体重）腹腔麻醉，立体定向仪固定头部，切开皮肤，暴露头骨，于前囟后3.2mm，右侧旁开4.3mm，深度8.5mm进针。A（25-35Sigma公司）每次注射5.0nmol（用0.1%的三氟乙酸溶解），手术对照组注射等量溶剂（0.1%三氟乙酸），注射时平稳进针，6min内注射完毕，留针5min后缓慢退出。1.3 药物组成及用药调心方由党参、茯苓、远志、桂枝、菖蒲等中药组成，配成含生药4.67g/ml的水煎剂，备用。以上各组动物于造摸前1周开始给药，每天灌胃1次，连续3周。迷宫训练期间，于训练前30min给药。调心方组用药剂量为23.35（生药）/kg，（依标准动物体重等效剂量法，分别相当于成人每天用量的10倍）。迷宫训练期间，于训练前30min给药，其余各组用等量的双蒸水灌胃。关键提示AD缺乏理想的动物模型和治疗方法，即往的中枢胆碱能神经系统破坏模型，实验性自身免疫性痴呆模型，自然衰老模型等，但这些模型均不能全面反映出AD的病理特征。本文采用新的A单侧杏仁核注射的方法，造成A沉积脑组织大鼠模型，这使本研究结果更为可靠。调心方以党参补气，安神明；以菖蒲、远志、茯苓等化痰浊，通心窍；在临床改善AD患者记忆、智力、认知功能及生活方面有较好效果。1.4 空间学习记忆力测试采用Morris水迷宫法3。水迷宫由中国科学院上海药物研究所提供，平台设于迷宫东北象限正中，水平面高出平台1.5cm，水温保持在1920大鼠连续训练6d，2次/d，设定最长游动时间为70s，以秒表记时，记录大鼠找到平台所需时间，或称潜伏期。1.5 胆碱乙酰化转移酶（ChAT）活性测定采用（1-14C）Ac-CoA掺入法4（1-14C）Ac-CoA为Amersham公司产品，比放射性51.0Ci/mmol。1.6 乙酰胆碱酯酶（AchE）活性测定采用改良的微量羟胺比色法5。1.7 M-受体结合容量（Rt值）测定采用3H-QNB受体结合法6。3H-QNB：Am-ersham公司产品，比放射性51.0Ci/mmol。1.8 统计方法水迷宫数据采用重复测量设计的方差分析，应用6.12统计软件在PC上处理，并用Duncan或SNK进行组间两两比较。2 结果2.1 调心方对A（25-35单侧杏仁核注射类AD大鼠空间学习记忆力的影响随着训练天数的增加，各组平均潜伏期（EL）逐渐缩短。组间比较，与正常组及手术对照组比，模型组EL明显延长，第4天开始有显著差异（P0.05）；与模型组比较，调心方组从第3天开始EL即有显著差异（P0.05），E2020组从第4天开始EL开始有显著差异（P0.05）。而正常组与手术对照组、调心方组及E2020组间均无显著差异（P0.05）。表明调心方、E2020组均能显著改善A诱导的大鼠空间学习记忆障碍，而调心方的作用最为显著，见表1。2.2 对ChAT及AchE活性的影响如表2所示，与正常组及手术对照组比较，模型组海马ChAT活性明显降低（P0.05）；与模型组比较，调心方组ChAT活性明显升高（P0.05），而E2020组变化不明显，且显著低于正常组及手术对照组（P0.05）。提示调心方能显著提高A（诱导降低的ChAT活性，而E2020作用不明显。与此作用不同的是，与正常组及手术对照组比较，模型组AchE活性无明显变化，与模型组比较，调心方组AchE活性无显著差异，而E2020组的AchE活性则明显降低（P 0.05）。提示E2020能显著降低A（大鼠AchE活性，调心方则作用不明显。2.3 对M受体Rt值的影响与正常组、手术对照组比较，模型组皮层M受体Rt值显著降低（P 0.05）；与模型组比较，调心方组M受体Rt值则明显升高（P 0.05），E2020组M受体Rt值虽然较模型组显著升高，但亦显著低于正常组及手术对照组（P 0.05）。提示调心方组能有效提高A（诱导降低的M受体Rt值，E2020的作用则明显低于调心方。表1 调心方对A类AD大鼠水迷宫实验结果的影响（s）组别n第1天第2天第3天正常组858.686.8647.138.7943.1811.3假手术组858.375.2350.186.7344.258.59模型组860.186.6957.434.8354879.29调心方组859.448.3053.686.6439.876.06*E2020组861.507.955.509.2149.2010.87组别n第4天第5天第6天正常组832.568.42*23.504.96*18.005.11*假手术组834.1812.87*26.258.80*25.006.72*模型组852.187.1551.3710.6750.3710.08调心方组833.937.09*24.313.89*22.757.69*E2020组839.2510.26*36.187.87*30.504.39*注：与模型组比较*P95%，细胞数调至2106个/ml。将细胞悬液置37预温5min，加入用DMSO配制的浓度为0.5mg/ml的Fura-2/AM8l，37震荡温浴45min。将反应液离心，1500r/min、5min，沉淀用含0.2%BSA的Hanks液洗脱1次，离心，再将沉淀悬于含0.2%BSA的Hanks液中，待测荧光强度。采用日立F-4500型双波长荧光分光光度计，发射波长510nm，激发波长340nm和380nm。首先测得两波长的基态荧光值（F340、F380），然后加入20l10%的TritonX-100测得两波长的最大荧光值（Fmax340、Fmax380），再加入50l 200 mmol/L的EGTA测得两波长的最小荧光值（Fmin340、Fmin380）。按公式Ca2+=Kd（R-Rmin）Fmin380/（Rmax-R）Fmax380nmol/L由电脑软件自动计算，式中Kd=224nmol/L，R=F340/F380。2 结果2.1 各组大鼠空间学习记忆能力的变化见表1。AD模型鼠潜伏期明显比正常对照组延长，手术对照组变化不显著；而调心方和Donepezil均能明显缩短AD模型鼠潜伏期，改善AD大鼠空间学习记忆能力。表1 调心方对AD模型大鼠空间记忆能力的影响（s，s）组别n潜伏期第1天第3天第5天正常组1620.88.314.19.39.96.7手术对照组1230.112.916.48.98.35.5AD模型组2043.917.91）31.825.11）22.224.91）中药组2027.614.12）15.99.12）11.310.22）西药组2031.816.82）17.213.62）8.43.62）与正常组比较：1）P0.05；与AD模型组比较：2）P0.05；下表同2.2 大鼠脑皮层线粒体呼吸链氧化酶活性变化见表2。AD模型鼠脑皮层线粒体呼吸链细胞色素氧化酶活性显著低于正常组；调心方和Donepezil均能显著提高AD大鼠脑皮层细胞色素氧化酶活性，改善能量代谢。各组大鼠琥珀酸脱氢酶和NADH脱氢酶活性变化不显著。2.3 大鼠脑皮层COmRNA表达变化见表3。AD模型鼠大脑皮层CO mRNA表达的阳性细胞数和平均光密度（OD）显著低于正常组；调心方对上述指标有明显改善作用，而Donepezil有增高趋势，但未至显著程度。表2 调心方对AD模型大鼠脑皮层线粒体呼吸链氧化酶活性的影响（nmolO2/min.mg.Pr，s）组别n琥珀酸脱氢酶DADH脱氢酶细胞色素氧化酶正常组620.775.68150.3136.91344.9455.53模型组818.923.73130.5430.03248.5542.621）中药组819.084.25135.4938.23305.8649.592）西药组620.373.30148.7626.55304.7525.612）表3 调心方对AD模型大鼠脑皮层CO mRNA表达的影响（s）组别n阳性细胞数OD正常组6307.354.60.1350.010手术组6300.359.50.1250.010模型组893.312.61）0.0870.0081）中药组8283.038.32）0.1300.0302）西药组6123.533.90.1010.0172.4 大鼠脑皮层和海马神经元胞浆钙离子浓度变化见表4。AD模型鼠脑皮层和海马神经元胞浆钙离子浓度明显高于正常组；而调心方和Donepezil均能显著降低AD鼠脑皮层和海马神经元胞浆钙离子浓度，从而利于改善神经元结构与功能。表4 调心方对AD模型大鼠脑神经元胞浆钙离子浓度的影响（nmol/L，s）组别n皮层海马正常组63162928740手术组63245130224模型组10394481）373551）中药组8302312）274402）西药组6306552）304322）3 讨论自由基氧化损伤与AD的发生与发展关系极为密切3。脑组织富含不饱和脂肪酸，耗氧量大，抗氧化能力相对较弱，更易遭受自由基的氧化损伤。大量氧自由基一方面引起神经元线粒体结构和功能受损，使丙酮酸脱氢酶活性下降，糖的氧化功能发生障碍，乙酰胆碱生成不足10，进而影响胆碱能神经元功能，引起AD患者学习记忆呈渐进性减退；另一方面大量自由基还可氧化损伤线粒体DNA结构，使其编码的呼吸链复合物酶蛋白亚基表达下降，影响能量代谢酶活性。本实验发现与正常对照组比较，AD模型鼠潜伏期明显延长，提示AD大鼠空间学习记忆能力出现障碍；与AD模型组比较，调心方和Donepezil使潜伏期明显缩短，表明两药均能改善AD大鼠空间学习记忆能力。现代研究表明，中枢胆碱能系统与学习记忆关系密切，本实验所用的胆碱酯酶抑制剂Donepezil能明显延长AD大鼠的潜伏期亦反证了这一论点。实验还观察到，与正常组比较，AD模型鼠脑皮层线粒体呼吸链细胞色素氧化酶活性显著降低，而琥珀酸脱氢酶和NADH脱氢酶活性有降低趋势，但未至显著程度，提示AD模型大鼠脑能量代谢出现一定程度的障碍；调心方和Donepezil均能显著提高AD大鼠脑皮层细胞色素氧化酶活性，而对琥珀酸脱氢酶和NADH脱氢酶作用不显著，表明调心方和Donepezil主要是通过提高呼吸链关键酶细胞色素氧化酶活性，改善AD大鼠能量代谢障碍。实验进一步观察到，与正常组比较，AD模型鼠大脑皮层COmRNA表达的阳性细胞数和平均光密度（OD）显著下降；调心方对AD鼠COmRNA表达有明显改善作用，提示调心方可能通过促进CO mRNA表达量，以提高AD大鼠脑线粒体呼吸链细胞色素氧化酶水平，来改善能量代谢。实验还发现，与正常组比较，AD模型鼠脑皮层和海马神经元胞浆钙离子浓度异常增高。Ca2+的超载可以进一步促进脂质过氧化11和自由基的形成，从而加重AD的发病。调心方和Donepezil均能显著降低AD鼠脑皮层和海马神经元胞浆Ca2+浓度，改善AD大鼠神经元内钙稳态失衡，有利于维持神经元结构与功能的正常发挥。本实验结果显示，调心方能够提高氧化损伤型类AD大鼠空间学习记忆能力，提高AD鼠脑皮层线粒体细胞色素氧化酶活性及其COmRNA表达作用，降低Ca2+浓度，恢复神经元内失衡的钙稳态，可能与其对抗自由基的氧化损伤作用、改善能量代谢和胆碱能系统功能等作用有关3，其详细机理，有待于进一步探讨。参考文献1 林水淼，杨柏灿. 补气活血、调心、补肾和化痰开窍改善早老性痴呆的临床研究J. 中药药理与临床研究进展，1996；10：202-210.2 周 晖，赵伟康. 调心方对A大鼠痴呆模型空间学习记忆障碍和胆碱能系统的影响J. 中药药理与临床，1998；14（3）：29-31.3 Markesbery WR.Oxidative stress hypothesis in Alzheimers Disease J. Free Radical Biol Med，1997；23（1）：134-147.4 Sugawara H，Tobise K，Kikuchi K. Antioxidant effects of calcium ant agonists on rat myocardial membrane lipid peroxidation J. Hypertens Res，1996；19（4）：223-228.5 Nitta A. -amyloid protein-induced Alzheimer disease animal model J. Neurosci Lett，1994；179：63-66.6 Morris RJ. Developments of awater-maze procedure for studying spatial learning in the rats J. Neurosci Methods，1984；11：47-60.7 Heinz S. Liposome-mitochondrial inner membrane fusion J. J Biochem，1980；255（8）：3748-3756.8 Nancy A. Functional alterations in Alzheimers disease Sel -ective loss of mitochondria-lencoded cytochrome Oxida -se mRNA in the hippocampal formationJ.J Neuropath -ol ExpNeurol，1994；53（5）：508-512.9 Jo Ellen Dildy，Steven W Leslie.Ethanol inhibits NMDA -induced increases in free intracellular Ca2+ in dissociated brain cells J. Brain Res，1989；499：383-387.10 Eier Ruge W. What is primary and what is secondary for amyloid deposition in Alzheimers disease J? Ann NY AcadSci，1994；719：23-27.11 Schulz JB. The role of mitochondrial dysfunction and neuronal nitric oxide in animal models of neurodegenerati -ve diseases J. Mol Cell Biochem，1997；174（1）：193-197. 吉林中医药 2008年第28卷第3期 调心方治疗老年性痴呆机理研究蔡秋芳 (南京中医药大学附属医院，江苏南京 210000)摘要 随着我国老龄化的日益突出，阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD）发病率呈逐年上升趋势，AD将成为我国社会学及医学领域急待攻克的难关。中药以其多作用靶点，低毒性的优点，在AD的治疗中具有独特优势。关键词 阿尔茨海默病；痴呆；调心方中图分类号 R256.27 文献标识码 A 文章编号 1003-5699（2008）01-00211-02阿尔茨海默病（Alzheimers Disease，AD），又称老年性痴呆，是一种以脑的退行性病变，脑细胞萎缩为病理基础的症候群。其临床特征是起病隐袭，主要为持续进行性的智能衰退而无缓解，行为和神经系统功能相继出现障碍。传统中医学理论认为AD属呆病、痴呆、癫病等范畴。呆病一证，基本病机为肝肾不足，精血亏虚，气郁痰结，瘀血内阻，导致神明失慧，病程缓慢，病理特点多属本虚标实。中医认为心为君主之官，主血脉，司神明，与人的生命活动、思维意识、记忆等活动密切相关。若心气不足，则心血不旺、血行不畅而神明失养；心气不足又可导致痰浊上蒙、闭窍蒙神，致神明失用。林水淼教授以中医脑为元神之府、心为君主之官、心主神明理论为依据1，并根据临床经验，创制了调心方。调心方由党参、桂枝、茯苓、远志、石菖蒲等组成。经动物实验证实，该方可以明显改善智力、精神和行为障碍。以现代医学对AD的病理假说为基础，从分子生物学水平上探讨其提取物治疗AD的多途径作用机制主要有：1 调节多种中枢神经递质中枢胆碱能系统及单胺类递质（去甲肾上腺素NE、多巴胺DA、5-羟色胺5-HT）与学习记忆关系密切。中枢胆碱能系统的作用以兴奋中枢神经系统为主，其主要通过其隔区-海马-边缘叶和大脑皮层2类通路而特异性调节第1级记忆转入第2级记忆过程2。胆碱能乙酰基转移酶（cholineacetyl-trans-fer-ase，CHAT）是人体乙酰胆碱（ACH）合成的关键酶，是胆碱能活性的重要标志。研究发现AD患者脑内从基底到皮层，CHAT活性明显降低，活性降低主要与皮层突触后神经元变性，导致基底神经节胆碱能神经元退行性变有关3。实验研究表明，调心方能显著改善单侧电解损毁大脑基底核造成的“痴呆”模型大鼠的记忆功能，增强模型大鼠大脑皮层胆碱乙酰化转移酶（ChAT）活性，增加ACH合成，升高海马M受体和N受体结合容量（Rt）值，激活突触后胆碱受体，明显提高模型大鼠大脑皮层NE、DA和5-HT的水平，改善突触信息传递功能，从而增强模型大鼠学习记忆能力4。另有实验研究证明，调心方能够通过下调AD鼠脑中兴奋性氨基酸谷氨酸（Glu）含量及其受体之NRla及NR2a mRNA水平，解除兴奋性氨基酸毒性，以达到防治AD的目的5。单味药药理实验证明，远志属多数口山酮化合物具有抑制单胺氧化酶MAO，继而调节单胺类神经递质的代谢，保护神经细胞，兴奋中枢神经系统等作用6。2 抑制神经元凋亡和损伤2.1 改善自由基代谢体内过量的氧自由基能与蛋白质、核酸和脂质体等起反应，引起细胞内脂褐素沉积、老年斑增多和神经元凋亡等病理改变。孙泉等5的实验显示AD模型大鼠脑皮层及海马分区的超氧化物岐化酶（SOD）及谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活力均明显下降，提示AD鼠脑组织自由基清除能力下降，其原因可能是过多的活性氧（ROS）使蛋白质结构氧化受损，导致酶活力下降甚至失活。实验还显示AD模型大鼠脑皮层及海马丙二醛（MDA）含量明显增高。MDA是ROS攻击生物膜中的多不饱和脂肪酸，而产生的脂质过氧化产物，其含量多少常常可反映机体内脂质过氧化程度，从而间接反映细胞损伤程度。AD模型大鼠皮层及海马的线粒体有畸形变，双层膜结构不完整，嵴减少，内部有空泡，提示活性氧损伤了线粒体超微结构。由于Glu的摄取是耗能的，能量代谢受抑无疑加剧了兴奋性氨基酸毒性。调心方能够通过提高脑内抗氧化酶（SOD、GSH-PX）活性，降低MDA含量，防止AD大鼠遭受活性氧损伤，从而保护线粒体结构免遭受损，改善能量代谢，进而防治AD的发生与发展。邱宏等1证实调心方可以提高氧化损伤型类AD大鼠模型其线粒体呼吸态（R3）耗氧、氧化磷酸化效率和细胞色素C氧化酶活性，而改善线粒体内膜呼吸链的电子传递速率，增强线粒体利用氧的能力，进而改善AD脑细胞呼吸功能，对抗自由基氧化损伤作用。单味药理实验研究发现，茯苓水提液活性成分具有增强实验小鼠肝脏SOD的活性，增强自由基清除，阻止脂质过氧化连锁反应，明显抑制MDA生成，从而缓解MDA对膜结构损伤所致的细胞溶解，以及减少MDA与蛋白交联形成脑脂褐质沉积7。2.2 调节与凋亡相关基因的启动和表达到目前为止，已发现多种基因与AD相关，Caspases是一类天冬氨酸特异性酶切半脱氨酸蛋白酶，是哺乳动物细胞凋亡的关键蛋白酶8。研究表明，Caspases不仅在皮层和海马区神经元的凋亡过程中起效应器的作用，而且还直接作用于神经元细胞形成老年性痴呆相关的蛋白质：淀粉样前体蛋白（APP）、早衰素和Tau蛋白9。Guo H等声称Caspase-6在AD病程发生中占主导地位10，而Caspase-3被认为是Caspase-6的裂解产物11。姚明忠等2采用双侧杏仁核注射A25-35造成类AD大鼠模型，实验发现调心方可降低特异的凋亡信号转导分子Caspase-3的表达，对凋亡相关的Caspase-3途径进行调控，对于神经元细胞凋亡相关基因bax、bc-l2、A前体APP mRNA，调心方还可提高bc-l2表达，降低bax、APP mRNA的表达。bc-l2具有抗凋亡作用，能够促进细胞的存活。bax是bc-l2家族成员之一，它与bc-l2有广泛的同源性，bax的过度表达可诱发细胞程序性死亡。当细胞变性时，bax被激活，而其过表达又加速细胞凋亡。在AD患者脑颞叶神经元中，bc-l2表达减少，bax表达增加12。调心方可以通过对以上这些凋亡相关基因表达的调控，来抑制神经毒性AB诱导的神经元凋亡。3 对A及过度磷酸化tau蛋白的影响AD标志性病变是以A为主要成分的老年斑SP和过磷酸化的tau蛋白所形成的神经元纤维缠结NFT。临床病理研究发现AD患者的痴呆症状严重程度与脑组织中的NFT数量呈正相关13。Tau蛋白的异常过度磷酸化不仅使其丧失催化微管装配和稳定微管结构的正常生物活性，还使其变成具有细胞毒性的分子，并促使其自身沉积为NFT14。刘学源等15证实调心方能减少单侧杏仁核注射A25-35致AD模型大鼠脑内APP mRNA的表达和A沉积，抑制tau蛋白的异常磷酸化，从而减少神经元SP及NFT形成，改善学习记忆能力。其具体发生机制仍不明了，有实验表明用A处理细胞可导致tau过度磷酸化，并具有神经细胞毒性16，并且tau蛋白磷酸化的主要蛋白磷酸酶是PP2A17，调心方的作用部位是简单地抑制APP mRNA表达还是联合下调PP2A相关基因表达仍是疑问。参考文献1 邱 宏，金国琴，赵伟康等. 调心方对氧化损伤型类AD大鼠空间记忆能力和脑线粒体呼吸功能的影响J. 中国中医基础医学杂志，2006，8（6）：26-29.2 姚明忠，赵伟康. 调心方对淀粉样蛋白所致大鼠海马神经元凋亡的调控作用J. 中草药，2001，32（6）：521-524.3 Carson K A，Geula C，Mesulam M M. 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