乳腺癌内分泌治疗PPT课件.ppt

1 乳腺癌的内分泌治疗 2 乳腺癌内分泌治疗依据 激素与受体 ERPR激素受体与治疗 3 乳腺癌内分泌治疗的适应症 ER状态 ER 有效率 50 ER 有效率 10 月经状态 受侵器官 软组织受侵的有效率比肺肝转移效果佳 4 内分泌治疗的分类 非药物治疗 手术切除卵巢 肾上腺 垂体放疗照射双侧卵巢药物治疗 抗雌激素类药物促黄体激素释放激素类似物芳香化酶抑制剂孕酮类药物 5 卵巢切除 手术切除卵巢可迅速改变绝经前病人的内分泌状态 减低内源性雌激素水平 EBCTOG对年龄 50岁的绝经前的早期乳癌的病人行去势治疗的随机对照研究表明 15生存率无病生存率试验组52 4 46 1 对照组45 0 39 0 P 0 001受体阳性绝经前的早期乳癌病人无论淋巴结阳性与否 卵巢去势均可提高长期生存率 6 1 抗雌激素类药物选择性雌激素受体调变剂SERMs与雌激素竞争激素受体 阻断雌激素相关基因的表达 使癌细胞维持在G1期 从而减慢细胞的分裂和生长 SERMs分为三类 1 雌激素衍生物 如三苯氧胺 2 其他非甾体复合物 如雷洛昔 raloxifene 屈洛昔芬 因这几种新药疗效均不优于三苯氧胺 故不常用 3 甾体类复合物 具有极高的抗雌激素作用 如氟维司群 7 抗雌激素类药物 三苯氧胺 SERMs最常用的是TAM 三苯氧胺 TAM能调节细胞信号诱导肿瘤细胞的凋亡 如蛋白激酶C 钙调节蛋白 转化生长因子 原癌基因c myc 胱门蛋白酶 细胞分裂素等 TAM不仅能与雌激素竞争激素受体 还具有类似雌激素作用 对ER阳性患者有效率可达60 对ER阴性患者有效率低于10 8 抗雌激素类药物 三苯氧胺 三苯氧胺与雌二醇竞争受体形成的Tam 受体复合物可以降低癌细胞的活性作用 使肿瘤细胞停止于G1期 减少S期比例 促进白介素 2的生成 提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用 这可能说明TAM对绝经后妇女的高度抗瘤活性和对ER 病人部分有效的机理 9 抗雌激素类药物 三苯氧胺 适应症 适用于各种年龄受体阳性的乳癌病人 对ER阳性患者有效率可达60 对ER阴性患者有效率低于10 绝经后着可作为一线药物 疗效有一定器官特异性 软组织和淋巴结转移最高 肺转移 肝转移次之 骨转移疗效最低 TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用 另外 TAM还有其他一些有益作用 因为其具有选择性雌激素样作用 从而能减少绝经后妇女骨质疏松及骨折的发生 还可调节血脂 从而降低绝经后妇女心血管疾患的发生率 10 抗雌激素类药物 三苯氧胺 起效时间 4 12周有效率 ER 50 70 ER 5 10 副作用 血栓形成约3 子宫内膜癌约0 5 短时间恶心和潮热 一过性血小板减少 11 抗雌激素类药物 三苯氧胺 TAM除了在正常组织和肿瘤组织竞争性抑制雌二醇与ER结合外 还是ER的部分激动剂 约0 5 的病人发生了子宫内膜癌 TAM抑制肿瘤生长的作用一直被认为是可逆的 动物实验也证实停用TAM后50 的乳癌又有复发 主张服用3 5年 12 芳香化酶与乳腺癌 芳香化酶 是细胞色素P 450的一种 是绝经后妇女产生雌激素的关键酶 该酶广泛存在于卵巢 肝 肌肉 脂肪和肿瘤组织中 催化雄烯二醇和睾丸酮等雄性激素转化成雌二醇和雌酮 绝经后妇女的雌激素70 以上来至肾上腺产生的雄激素前体经芳香化酶作用而生成 约70 病人的肿瘤组织中芳香化酶的活性高于肿瘤组织 说明肿瘤内也有雌激素的合成 而且有研究显示很多乳癌是在乳腺中那些芳香化酶高的区域发生的 13 芳香化酶抑制剂 芳香化酶抑制剂作用机制 芳香化酶抑制剂临床效果有两方面 一是抑制雄激素转化成雌激素 从而降低雌激素水平 减少对细胞的刺激 二是抑制肿瘤细胞内的芳香酶活性有助于抑制肿瘤细胞的生长 芳香化酶抑制剂的分类 可逆的非甾体类 氨鲁米特 第一代 来曲唑 阿那曲唑 瑞宁得 第三代 不可逆的甾体类 福美司坦 兰他隆 第二代 依西美坦 第三代 14 芳香化酶抑制剂 第三代芳香化抑制剂 包括非甾体类的来曲唑 letrozoie 阿那曲唑 anastrozole 即瑞宁得arimidex 和甾体类的依西美坦 其作用机制与AG相似 但其具有高选择性的特点 尤其是不影响糖皮质激素 盐皮质激素的功能 故应用时不需加肾上腺皮质激素 15 芳香化酶抑制剂 来曲唑 适应症 治疗绝经后雌激素或孕激素受体阳性 或受体状况不明的晚期乳腺癌患者 这些患者应为自然绝经或人工诱导绝经 用法用量 弗隆推荐剂量为每日2 5mg 每日一次 服用时可不考虑进食时间 见药代动力学 吸收 弗隆治疗应持续到证实肿瘤出现进展时为止 肝功能和 或肾功能不全 肌酐清除率 10ml min 患者无须调整剂量 不良反应 少 很多不良反应都是由于雌激素减少引起的疾病或正常的药理作用 如热潮红 毛发稀薄 头痛 恶心 外周水肿 疲劳 热性潮红 脱发 皮疹 呕吐 消化不良 体重增加 肌肉及骨骼痛 厌食 阴道出血 白带增加 便秘 头晕 食欲增加 多汗 呼吸困难 血栓性静 脉炎 阴道点状出血 高血压 瘙痒 16 芳香化酶抑制剂 禁忌症 对活性物质和 或任意辅料过敏 处于绝经前雌激素正常分泌状态 妊娠期 哺乳期 注意事项 肾功能不全 没有肌酐清除率 10ml min的女性中使用过来曲唑 在这些患者中应谨慎权衡本品治疗可能的益处及潜在的危险性 肝功能不全 严重肝功能不全的患者中 其全身药物浓度和药物终末半衰期接近健康志愿者的2倍 因此应对这些患者严密观察 17 二 阿那曲唑 瑞宁得 适应证 适用于绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗 对雌激素受体阴性的病人 若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应 可考虑使用本品 用法用量 成年人 包括老年人 每日一次 每次1片 肾功障碍 轻度至中度肾损害不用调整剂量 肝功障碍 轻度肝损害不用调整剂量 18 二 阿那曲唑 瑞宁得 不良反应 副作用通常为轻度或中度 包括皮肤潮红 阴道干涩和头发油脂过度分泌 本品还可引起胃肠功能紊乱 厌食恶心呕吐和腹泻 乏力 忧郁 头痛或皮疹 阴道出血现象偶见报告 主要出现在患者从现有的激素疗法改为阿那曲唑治疗的前几周 如有持续出血现象 需进行一步的评价 阿那曲唑与血栓栓塞的发生无因果关系 在临床试验中用阿那曲唑1mg时血栓栓塞的发生率和醋酸甲地孕酮无明显差异 而用阿那曲唑10mg时血栓栓塞的发生率较醋酸甲地孕酮低 禁用 绝经前妇女 有严重肾损害的病人 肌酐清除率小于20ml min 有中到重度肝损害的病人 与其它含有雌激素的疗法伍用 可降低本品之药效 所以禁止与其伍用 19 促黄体生成素释放激素类似物 LHRHa 与LHRH竞争腺垂体的LHRH受体 减少促黄体激素 LH 和促卵泡素 FSH 的分泌 从而使体内雌激素水平降低 适应症 绝经前和围绝经期的病人有效率 绝经前32 35 ER 疗效较好 绝经后 10 不如其他内分泌药物戈舍瑞林 3 6mg每月一次 皮下注射25届EMSO大会报告 淋巴结阳性 受体阳性绝经前的早期乳癌病人戈舍瑞林与CMF化疗效果相似 20 孕激素类药物 progestogen 抑制下丘脑促性腺激素释放激素分泌 从而抑制促卵泡激素及促黄体激素的分泌 减少雌激素的生成 诱导肝a还原酶 加速体内雄激素降解 雌激素合成减少 与PR结合后竞争性抑制雌二醇与雌激素受体的相互结合 降低IL 6的水平 从而改善晚期病人的恶病质状况 21 孕激素类药物 progestogen 资料显示 孕激素疗效与他莫昔芬相同 他莫昔芬治疗失败后孕激素仍有26 60 的有效率 但孕激素治疗失败再用他莫昔芬 则有效率仅0 5 故孕激素主要用于转移性乳腺癌的二线治疗 而少用于术后辅助治疗 对骨转移 其疗效和止痛作用优于他莫昔芬 应为首选 22 孕激素类药物 progestogen 药物 甲羟孕酮前4 6周1000MG 日 然后减量为500mg 日适应症 绝经后病人有效率 总缓解率28 14 56 绝经10年以上50 不足5年20 副作用 体液潴留 肥胖 高血糖 高血压 23 临床用药选择 促黄体激素释放激素 LH RH 类似物对性腺有直接抑制作用 是比较理想的替代卵巢去势的方法 TAM疗效稳定 毒性低 失败后用其他药物仍有25 30 的疗效 而芳香化酶抑制剂和孕激素治疗失败后用TAM有效率 10 故常用TAM作为一线药物 对于全身情况差 虚弱或食欲不振的骨转移为主的病人 孕激素可作为一线药物 TAM与化疗的给药顺序 一般主张化疗结束后给予TAM 因为TAM使细胞阻滞于G0或G1期 24 靶向治疗 c erbB 2 neu基因 Her 2 neu neu 是一种原癌基因 c erbB 2 neu过度表达可导致肿瘤的发生 正常乳腺组织低水平表达c erbB 2膜蛋白 乳腺癌组织该基因表达水平升高 临床研究证实 ER阳性 PR阳性而c erbB 2亦阳性的病例 三苯氧胺治疗效果差 c erbB 2高表达的病人可能对胺甲蝶呤耐药 对阿霉素敏感 25 靶向治疗 赫赛汀 Herceptin 是重组人源化的抗HER2单克隆抗体 可以抑制细胞增殖 产生只针对HER2过度表达细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 适应症 HER2过度表达的转移性乳腺癌 单作用于既往治疗失败的患者 与泰素联合使用可作为治疗转移性乳腺癌的一线治疗 毒副作用