出血性疾病新进展.ppt

内科临床诊治进展出血性疾病 hemorragicdisease 1 epistaxis gingivalbleeding intracerebralhemorrhage 2 由于正常的止血过程 hemostasis 发生障碍 在临床上表现为自发性出血或轻微损伤后出血过多或不止的一组疾病 定义 3 发病机制 platelet coagulationfactor 4 2 整合素 内皮细胞间的粘附 EC受损介导血小板粘附 1 Integrin 细胞与基质 细胞间 plateletendothelialcelladhesionmolecule1PECAM1 黏附分子配体 vWF Endothelialcell 正常静息状态不表达 是EC损伤或激活的标志物 配体 活化内皮细胞的生物学特性 5 TFF aTF F a F aF a PGI2 TFPItissuefactorpathwayinhibitors endothelialcellsinhibitcoagulationoftheblood HSheparansulphate TMthrombomodulin凝血酶调节蛋白 Anti thrombin Thrombin 6 血管内皮细胞促凝 抗凝特性 促凝抗凝胶原ADP酶整合素 vWFNO PGI2血小板 内皮细胞黏附分子 1凝血酶调节蛋白选择素 E和P TFPI TPA血管收缩血管扩张TPAtissue typeplasminogenactivator组织型纤溶酶原激活物 7 在血管内以单个形式循环 血小板在电子显微镜下像橄榄形或盘状 也有梭形或不规则形 8 protease activatedreceptors belongstothefamilyofG proteincoupledreceptors 9 血小板无力症 GP a异常 聚集巨大血小板综合征 GPIb异常 黏附 血小板质量异常 先天性 10 出血性疾病的分类 一 血管异常 二 血小板异常 三 凝血因子异常 11 特发性血小板减少性紫癜 idiopathicthrombocytopenicpurpura ITP 免疫性血小板减少性紫癜 immunethrombocytopenicpurpura ITP 国际ITP工作组 12 ITP系血小板由于免疫性破坏 致数量减少导致的出血性疾病 以广泛皮肤 粘膜或内脏出血 外周血血小板计数减少 巨核细胞发育成熟障碍 血小板寿命缩短及血小板抗体出现为特征 定义 13 ITP的历史回顾 一 1735年德国医生PaulGottliebWerlhof首先描述了2例鼻衄伴皮肤紫癜的年轻女孩 1例自发缓解 1例不断复发之后的其他病例报道证明这种出血倾向与血小板减少相关1915年Frank提出脾脏产生的巨噬细胞的毒性抑制作用1年后维也纳医学院学生Kaznelson报道一例患者脾切除后病情改善 他提出脾脏对血小板破坏增加导致血小板减少 14 1951年DrWilliamHarrington将ITP患者的血浆输给自己 出现了一过性严重血小板减少 1951年Harrington和Moore证明了体液因素在血小板破坏速度增快中的作用 ITP的历史回顾 二 15 Dr WilliamHarrington为其他志愿者输注ITP患者的血浆 重复出相似结果 ITP患者的血浆中有什么 16 IgG Subclasses 1965Shulmanetal ITPplasmafactorwasanIgGantibody 此后证明这些抗血小板的体液因子是一种直接抗血小板糖蛋白的抗体 ITP的历史回顾 三 17 20世纪80年代 美国华盛顿州PugetSound血液中心学者用铟111和铬51标记的自身血小板动力学研究发现 血小板清除速率增加 血小板的产生也受到抑制近10年来的研究证明来自ITP患者的自身抗体可以在体外抑制巨核细胞的生长和成熟更新的研究有力地支持胸腺淋巴细胞在ITP的发生 发展以及对治疗反应中的重要作用 ITP的历史回顾 四 18 抗血小板自身抗体产生的过程 活化的Th细胞产生IL 2和IFN 促使B细胞增殖和分化产生自身抗体 Th细胞的T细胞受体 TCR 随后与多肽 MHC复合物结合 产生活化信号 上调CD154 CD40配体 与APC表面的CD40相互作用 导致共刺激活化的产生 血小板糖蛋白被抗原递呈细胞 APC 裂解为多肽并通过MHCII类分子表达于APC细胞表面 19 platelet associatedautoantigen IgGantiplateletantibody 20 成人ITP诊断依据 临床表现 血细胞计数血涂片 骨髓细胞学 抗血小板抗体 起病隐袭症状体征可变性 是ITP的首要提示 21 英国标准化委员会2003年制定的 成人 儿童 孕妇特发性血小板减少性紫癜诊治指南 建议对年龄 60岁 或者临床特征不典型 或者病人在完全缓解后又复发 而此时患者正在治疗或停止治疗 或需要进行脾脏切除之前则需要进行骨髓细胞学检查 成人ITP诊断依据 临床表现 根据我国国情多数专家认为ITP诊断中应常规进行 血细胞计数血涂片 骨髓细胞学 抗血小板抗体 22 血小板相关抗体 PAIg 检测简便经济 可以直接测定血小板或血浆中的抗血小板自身抗体 但特异性差 对ITP诊断无帮助单克隆抗体特异性捕获血小板抗原试验 Monoclonalantibodyimmobilizationofplateletantigenassay MAIPA 可检测针对血小板膜糖蛋白 GP 的特异性抗体 能区分免疫和非免疫性血小板减少 敏感性50 60 特异性90 有助于ITP诊断 23 在成人中出现以下情况时进行血小板自身抗体检查可能很有价值 合并存在与免疫介导的血小板减少有关的骨髓衰竭 对一线和二线治疗不起反应的ITP患者 药物依赖的免疫性血小板减少症 混杂疾病 少见 单克隆 球蛋白病和获得性自身抗体介导的血小板功能不全 24 血小板生长因子 TPO 水平检测区别血小板是生成减少 TPO水平升高 还是破坏增加 TPO水平正常 但不推荐将其作为常规检查 幽门螺杆菌 P 检测由于普通人群Hp的感染率高达42 9 97 6 故其不能做为诊断的依据 仅对那些治疗无反应的患者进行此项检查 一些难治性ITP患者在进行根除HP的治疗后血小板计数上升 25 诊断标准 1 至少2次检查血小板计数减少 血细胞形态无异常 2 脾脏一般不增大 3 骨髓检查 巨核细胞数增多或正常 有成熟障碍 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识 中华血液学杂志 2009 30 9 647 26 GATA 1 FOG 1 FLI 1 NF E2 TPO IL 11 IL 11 NF E2 巨核细胞增殖分化调控 27 28 诊断标准 1 至少2次检查血小板计数减少 血细胞形态无异常 2 脾脏一般不增大 3 骨髓检查 巨核细胞数增多或正常 有成熟障碍 4 须排除其他继发性血小板减少症 假性血小板减少自身免疫性疾病先天性血小板减少同种免疫性血小板减少药物诱导的血小板减少淋巴系统增殖性疾病慢性肝病脾亢骨髓增生异常 AA和MDS 血小板消耗性减少恶性血液病妊娠血小板减少感染所致的继发性血小板减少 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识 中华血液学杂志 2009 30 9 647 29 假性血小板减少自身免疫性疾病先天性血小板减少同种免疫性血小板减少药物诱导的血小板减少淋巴系统增殖性疾病慢性肝病脾亢骨髓增生异常 AA和MDS 血小板消耗性减少恶性血液病妊娠血小板减少感染所致的继发性血小板减少 成人特发性血小板减少性紫癜诊断治疗专家共识 中华血液学杂志 2009 30 9 647 30 诊断注意事项 1 应充分强调病史询问的重要性 药物史 家族史 其他自身免疫疾病史等 2 血涂片检查的意义与血细胞计数同样重要 排除假性血小板减少 遗传性血小板病 TTP DIC MDS或恶性肿瘤相关的血小板减少等 3 如发现脾脏肿大应首先考虑其他诊断 4 HIV和HCV抗体检测限高危人群 5 自身免疫性系列抗体检测 风湿系列 抗磷脂抗体 抗甲状腺抗体等 应做为常规筛查项目 31 ITP分型 1 新诊断的ITP12月脾切除无效或复发3 难治性ITP需要治疗以降低出血的风险4 重症ITPBPC 10 109 L 显著的皮肤粘膜多部位出血和 或 内脏出血 32 ITP临床安全合理用药决策支持系统系统 DrugRationalUseGuidanceSystem 简称DRUGS系统 33 安全合理用药决策支持系统 药物治疗的无序化 经验化和随意化造成疗效差 经费高 安全隐患大WHO认为 上市药品由于使用和管理不合理 导致高达70 的浪费 若加强管理和合理用药可使耗损降为30 第69届世界药联大会主席米歇尔强调指出 临床常见疾病50 以上不按照指南治疗 研究背景 34 安全合理用药决策支持系统 DRUGS系统是经过五年时间开发研制而成军队医药卫生科学研究 十一五 重大专项樊代明院士担任首席科学家 以临床合理用药规范模块为核心 35 临床合理用药标准 成人特发性血小板减少性紫癜的分层治疗 撰写人 杨岚教授第四军医大学西京医院血液内科 36 目的 参考 临床证据及最新的指南总结 ITP治疗的循证医学证据提供 ITP药物治疗的参考规范 ITP临床用药 37 撰写特色 综合 我国及国际ITP治疗的最新共识结合 我国的疾病特征及临床治疗现状细化 ITP临床用药 便于临床参考 38 指导ITP治疗的分层标准 一 BPC 30 109 L 无明显出血 二 BPC 30 109 L 有出血或有治疗要求者 三 BPC 10 109 L 严重出血或存在严重出血风险 四 激素治疗无效 BPC 30 109 L 有出血者 脾切除后 脾切除禁忌或拒绝 分层依据 中国专家共识 英国诊治指南 39 鉴于ITP的良性病性质 致死性出血的风险与致死性治疗相关并发症的发生率相当 应尽量避免过度治疗在那些有ITP的症状或体征而对必须服用阿斯匹林