药剂学-第4章.doc

第四章 固体制剂-1 （散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）固体制剂 常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造 成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同；（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。固体剂型的制备工艺流程图对于固体制剂来说药物需溶解后才能被胃肠道所吸收，特别是对一些口服制剂吸收的快慢顺序：溶液剂 混悬剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂三、Noyes-Whitney方程l 药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述： dC/dt=KS (CS-C) K=D/V式中： K- 溶出速度常数 S-溶出界面面积 D-药物的扩散系数 CS-药物的溶解度 -扩散边界层厚 C-药物的浓度 V-溶出介质的量改善药物溶出速度的措施：（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等） 粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。对于难溶性药物提高溶出度的有效方法是：第二节 散 剂l 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。特点:粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；贮存、运输、携带比较方便；制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。 此外还有飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等特点散剂的制备 物料前处理粉碎过筛混合分剂量质量检查包装储存l 固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。l 粉碎度或粉碎比（n） n = D1/D2 D1粉碎前的粒度 D2粉碎后的粒度粉碎操作的意义：l 有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；l 有利于各成分的混合均匀；l 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；l 有助于从天然药物中提取有效成分等。粉碎机有（1）研钵 （2）球磨机（3）冲击式粉碎机（4）流能磨 等（三）筛 分 筛分法（sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群（四）混合l 混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。混合度（degree of mixing）是表示物料混合均匀程度的指标。大小介于01之间。混合机理： 对流混合、 剪切混合、 扩散混合。三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。混合的影响因素l 物料粉体性质的影响（粒径、粒子形态、密度）l 设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。）l 操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。）均匀混合应充分考虑以下因素：组分的比例 组分的密度 组分的粘附性与带电性 含液体或易吸湿性的组分 形成低共熔混合物的组分 组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。 若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。常用的方法：目测法、重量法、容量法。散剂的质量检查 1）含量均匀度 2）水分 3）装量差异 4）吸湿性临界相对湿度（critical relative humidity, CHR) 是水溶性药物的特征参数。空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。 几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮。非水溶性药物无特定的CRH值，其混合物料的吸湿量具有加和性。第三节 颗粒剂l 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。颗粒剂的特点（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。颗粒剂的制备：具体步骤：制软材 制湿颗粒（流化制粒） 湿颗粒的干燥 整粒与分级 质量检查与分剂量l 制粒方法大体分两类，湿法制粒和干法制粒。传统的湿法制粒是目前制备颗粒剂的主要方法。颗粒剂的质量检查 外观 粒度 干燥失重 溶化性 装量差异凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，一般不需再进行装量差异检查第四节 片剂l 片剂 （Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。（一） 片剂的特点-优点： l 剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；l 化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；l 携带、运输、服用均较方便；l 生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；l 可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要（一）片剂的特点-不足l 幼儿及昏迷病人不易吞服；l 压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；l 如含有挥发成分，久贮含量有所下降。（二）片剂的分类l口服用片剂(1)普遍压制片（Compressed tablets）(2) 包衣片(coated tablets) 按照包衣物料或作用的不同，可分为： 糖衣片； 薄膜衣片；肠溶衣片 等。 (3) 泡腾片（Effervescent tablets）是含有泡腾崩解剂的片剂。非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。(4) 咀嚼片（Chewable tablets）(5) 分散片(dispersible tablets) (6) 缓释片（Sustained release tablets）或控释片（Controlled release tablets） (7) 多层片（Multilayer tablets）2. 口腔用片剂(1) 舌下片（Sublingual tablets）免肝脏对药物的首过作用。如硝酸甘油片(2) 口含片（toroches）(3) 口腔贴片 Buccal tablets ）3. 外用片剂（1）可溶片（2）阴道片二、片剂的常用辅料辅料（excipients or adjuvants）系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂。 作用： 填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用、润滑作用 等片剂辅料的质量要求要求：有较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应，对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定。包含以下几大类：（一）稀释剂（Diluents） 其主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（Fil1ers）。常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；1.淀粉（starch) 性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。可压性差，常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。2.蔗糖 系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。吸湿性较强，常于糊精、淀粉配合使用。3.糊精（dextrin) 淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。 粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。 影响崩解度和主药含测。4.乳糖（lactose) 易溶于水，微溶于乙醇。 化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。可压性好 乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。非结晶性乳糖可供粉末直接压片。5.可压性淀粉 亦称预胶化淀粉本品具有良好的流动性、 可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。 本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。6.微晶纤维素（microcrystalline cellulose, MCC) 具有较强的结合力与良好的可压性， 亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。 片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。 7.无机盐类 主要是一些无机钙盐，其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。8.糖醇类 较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。 （二）湿润剂与粘合剂湿润剂 (moistening agent)系指本身无粘性， 但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。粘合剂 (adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。 选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。润湿剂：(1)蒸馏水 适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。(2)乙醇粘合剂 1. 淀粉浆 淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，2. 纤维素衍生物（1）甲基纤维素MC 、（2）羟丙基纤维素HPC、（3）羟丙甲纤维素HPMC、（4）羧甲基纤维素钠（CMC-Na） 、（5）乙基纤维素EC3. 聚维酮PVP 4.明胶 5. 聚乙二醇PEG6. 其他粘合剂 聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%20%) 、蔗糖(常用浓度为5070%) 、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸钠、 单月桂酸酯等。 制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。（三）崩解剂（disintegrants） 崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。其作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。片剂崩解经历润湿、虹吸、破碎三个过程崩解剂的作用机理：毛细管作用、膨胀作用、润湿热、产气作用常用崩解剂有1. 干淀粉（是一种最为经典的崩解剂）；2. 羧甲基淀粉钠CMS-Na； 3. 低取代羟丙基纤维素（LHPC）； 4. 交联羧甲基纤维素钠CCNa； 5. 交联聚维酮； 6. 泡腾崩解剂崩解剂的加入方法：（1）外加法：是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。（2）内加法：是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间（3）内、外加法：内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。通常内加崩解剂占崩解剂总量的5070%，外加的占25%50%。（四）润滑剂（lubricants）在药剂学中，润滑剂是一个广义的概念，是助流剂、抗粘剂和（狭义）润滑剂的总称，其中：助流剂（Glidants）是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质；减少重量差异抗粘剂（Antiadherent）是防止物料粘着于冲头表面的物质；保证压片操作的顺利进行以及片剂表面光洁。（狭义）润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质，这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具上述助流、抗粘和润滑三种作用。保证压片时应力分布均匀，防止裂片等。润滑剂的作用机制（1）改善粒子表面的静电分布；（2）改善粒子表面的粗糙度；（3）气体的选择性吸附；（4）减弱粒子间的范德华力；（5）附着于粒子表面减少摩擦力等。常用润滑剂有：l硬脂酸镁 2微粉硅胶 3滑石粉 4氢化植物油 5. 聚乙二醇类 6. 月桂醇硫酸钠（镁）三、片剂的制备方法与分类压片过程的三大要素：流动性、压缩成形性和润滑性。 流动性好：使流动、充填等粉体操作顺利进行，可减少片重差异； 压缩成形性好：不出现裂片、松片等不良现象； 润滑性好：片剂不粘冲，可得到完整、光洁的片剂。片剂的制备方法按制备工艺分类：制粒压片法、直接压片法（一）湿法制粒压片法（wet granulation)是将药物和辅料的粉末混合均匀后加入液体粘合剂制备颗粒的方法。优点：外观美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等特点。是应用最为广泛的压片方法。湿法制粒压片法工艺流程图：（二）干法制粒压片法 是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。制备方法分为压片法和滚压法。适用于热敏性物料、遇水易分解的药物。优点：方法简单，省时省力。使用时应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。（三）直接粉末压片法：是不经过制粒过程直接把药物和辅料的混合物进行压片的方法。适用于湿热不稳定的药物。优点：省时节能、工艺简便、工序少等。弱点：粉末的流动性差、片重差异大，易造成裂片等。（四）半干式颗粒压片法：是将药物粉末和预先制好的辅料颗粒（空白颗粒）混合进行压片的方法。适用于对湿热敏感不宜制粒、而且压缩成形性差的药物，也可用于含药较少物料。四、湿法制粒技术1.挤压制粒法2.转动制粒法3.高速搅拌制粒法4.流化床制粒法5.复合型制粒法6.喷雾制粒法7.液相中晶析制粒法（二）湿法制粒机理1、粒子间的结合力(1)由范德华力、静电力、磁力产生的固体粒子间引力(2)自由流动的液体(freely moveable liquid)产生的界面能力和毛细能力 (3)不可流动液体(immobile liquid)产生的附着力与粘着力 (4)粒子间固体桥(solid bridges) (5)粒子间机械镶嵌(2、从液体架桥到固体架桥过渡(1) 架桥液中被溶解的物质 (可溶性粉合剂或药物)经干燥后析出结晶而成固体架桥。 (2) 高粘度的液体架桥在干燥时溶剂蒸发，残留的粘合剂成为固体架桥。五、固体的干燥干燥是利用热能使物料中的湿分(水分或其它溶剂)汽化，并利用气流或真空带走汽化的湿分，从而获得干燥产品的操作。 使湿分汽化的加热方式有：热传导加热、对流加热、热辐射加热、介电加热等。 干燥的目的：使药物便于加工、运输、贮藏和使用，保证药品的质量和提高药物的稳定性，但并不是说干燥后水份含量越低越好。3、物料中水分的性质 (1)平衡水分与自由水分 根据物料中所含水分能否干燥来划分平衡水分与自由水分。 平衡水分 (equilibrium water) 系指在一定空气条件下，物料表面产生的水蒸气压等于该空气中水蒸气分压，此时物料所含水分为平衡水分，是不能干燥的水分。 平衡水分与物料的种类、空气状态有关，根据干燥要求选择适宜的空气条件。 自由水分(free water)系指物料所含的水分中多于平衡水分的部分，或称游离水分，是能干燥除去的水分。(2)结合水分与非结合水分 根据物料中所含水分的干燥难易程度来划分结合水分与非结合水分。 结合水分 (bound water)系指以物理化学方式结合的水分，数字上等于RH=100%时物料的平衡水分。 由于结合水分与物料结合力强，干燥速度缓慢非结合水分(nonbound water)系指以机械方式结合的水分，与物料结合力很弱，干燥速度较快。（四）水分含量的测定方法(1)测定水分含量时常用干燥失重测定法， 该法的干燥常采用： 保干器干燥法，常用干燥剂为无水氯化钙、硅胶或五氧化二磷； 常压加热干燥； 减压干燥法等。 (2)精确测定微量水分含量时，必须采用费休法或甲苯法。六、整粒与混合整粒的目的：是使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，以得到大小均匀的颗粒。整粒一般采用过筛的方法。七、压片1、按主药含量计算片重 2、按干颗粒总重计算片重 （二）压片机(1) 常用压片机按其结构分为单冲压片机和旋转 压片机； (2) 按压制片形分圆形片压片机和异形片压片机； (3) 按压缩次数分一次压制压片机和二压制压片机； (4) 按片层分为双层压片机和有芯压片机等。（三）压缩成形性的评价方法评价片剂的压缩特性的最常用的方法有测定硬度与抗张强度、脆碎度、弹性复原率、顶裂比与顶裂指数等。 1.硬度与抗张强度Ts 硬度(hardness)是片剂的径向破碎力(kN)，常用孟山都硬度计、硬度计测定。 在一定压力下压制的片剂，其硬度越大压缩成形性越好，但是片剂的直径或厚度不相同时，不能简单地用硬度来比较压缩成形性。抗张强度(tensile strength，Ts)是表示单位面积的破碎力(kPa或MPa)。 抗张强度的大小反映物料的结合力和压缩成形性的好坏。2.脆碎度(breakage，Bk)脆碎度反映片剂的抗磨损震动的能力，也是片剂质量标准检查的重要项目，常用Roche脆碎度仪测定。 3.弹性复原率(elastic recovery，ER) 弹性复原率是将片剂从模中推出后弹性膨胀引起的体积增加值和片剂在最大压力下的体积之比。 （四）片剂成形的影响因素1. 压缩成形性 2. 药物的熔点及结晶形态 3. 粘合剂和润滑剂 4. 水分 5. 压力1.压缩成形性 压缩成形性是物料被压缩后形成一定形状的能力。 多数药物在受到外加压力时产生塑性变形和弹性变形，其塑性变形产生结合力，易于成形；其弹性变形不产生结合力，趋向于恢复原来的形状，从而减少或瓦解片剂的结合力，发生裂片和松片等现象。2.药物的熔点及洁晶形态 药物的熔点低有利于“固体桥”形成，但过低易粘冲。 方晶对称性好，表面积大，易于成形；鳞片状或针状结晶容易形成层状排列，易产生裂片；树枝状结晶易发生变形而且相互嵌接，可压性较好，易于成形，但流动性极差。3.粘合剂和润滑剂 粘合剂增加颗粒间结合力，易于成形，但过多易粘冲，使片剂的崩解、药物的溶出受影响。 常用的润滑剂为疏水性物质（如硬脂酸镁），可减弱颗粒间结合力。4.水分 适量水分有利于颗粒在压缩时相互靠近，易于成形，但过多易粘冲。 含水分可使颗粒表面的可溶性成分溶解，当药片失水时发生重结晶而在相邻颗粒间架起“固体桥”，从而使片剂的硬度增大。5.压力 压力，结合力，硬度。 当压力超过一定范围后，对片剂硬度的影响减小，甚至出现裂片。（五）片剂制备中可能发生的问题及原因分析（略）1. 裂片2. 松片3. 粘冲4. 片重差异超限5. 崩解迟缓6. 溶出超限7. 片剂中的药物含量不均匀八、片剂的质量检查 1.外观性状 2.片重差异 3.硬度和脆碎度 4.崩解度 5.溶出度或释放度6.含量均匀度第五节 片剂的包衣包衣的目的： 避光、防潮，以提高药物的稳定性； 遮盖不良气味，增加患者的顺应性； 隔离配伍禁忌成分； 采用不同颜色包衣，增加药物的识别能力，提 高用药的安全性。 包衣后表面光洁，提高流动性。 提高美观度改变药物释放的位置及速度，如胃溶、肠溶、缓控释等。包衣的基本类型： 糖包衣 薄膜包衣 压制包衣包衣的影响因素：操作人员之间的差异、批与批之间的差异一、糖包衣工艺与材料包糖衣的工艺 ：片芯包隔离层包粉衣层包糖衣层包有色糖衣层打光 1.隔离层 在素片上包不透水的隔离层，以防止在后面的包衣过程中水分浸入片芯。2.