呼吸系统抗病毒药物研究现状PPT课件.ppt

呼吸系统抗病毒药物的研究现状 1 流行病学 1 应重视呼吸系统病毒感染 2 抗病毒治疗的作用靶点 3 抗病毒药物的研究现状 4 2 流行病学 SARS疫情 涉及32个国家 DATAONFILEOFWHO 3 流行病学 SARS疫情截止2003年6月12日止全球报告8445例 死亡790例 涉及32个国家亚洲14个国家报告8087例 死亡757例中国大陆 5328例 死亡343例香港 1755例 死亡291例台湾 688例 死亡81例加拿大 238例 死亡32例新加坡 206例 死亡31例2004年中国大陆新发 12例 DATAONFILEOFWHO 4 流行病学 H5N1型禽流感疫情 涉及14个国家2003年1月1日至2008年3月18日 DATAONFILEOFWHO 5 流行病学 20世纪共发生三次大的流感疫情1918 1919年 西班牙流感 源于美国堪萨斯州全球感染人数逾2亿 死亡约5000万至1亿印度的死亡人数在1000万以上 1957 1958年 亚洲流感 源于中国贵州省全球约100万人在流行中丧生 美国约6 98万人死于此次大流行1968 1969年 香港流感 源于中国香港美国约3 38万人死于此次大流行 DATAONFILEOFWHO 6 流行病学 上呼吸道感染流行性感冒是病毒引起的几乎所有急性鼻炎是病毒引起的鼻病毒 90 埃可病毒 10 90 的急性咽 喉 炎是病毒引起的反复的病毒感染 在某些上呼吸道疾病的发生中 起着重要作用慢性咽炎 过敏性鼻炎 慢性扁桃体炎 儿童腺样体肥大 田勇泉主编 高等医药院校教材 耳鼻咽喉 头颈外科学 第六版高等医药院校教材 内科学 第三版 第六版涂明华 ARI的病原学研究进展 实用乡村医生杂志 1998 5 2 9 10陈灏珠主编 实用内科学 第十版 7 流行病学 下呼吸道感染部分急性气管 支气管炎是病毒引起的小儿毛细支气管炎和支气管肺炎最常见病原是呼吸道合胞病毒部分肺炎是病毒引起的30 60 的CAP检测不到细菌 支原体和衣原体部分AE COPD 是病毒感染诱发的 74 47 副流感病毒 51 合胞病毒 40 甲型流感病毒 32 腺病毒 28 病毒是哮喘的一种少见的变应原 病毒感染增加了哮喘患者的气道反应性 陈灏珠主编 实用内科学 第十版刘又宁等 中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查 中华结核和呼吸杂志 2006 1 29 1 3 8张剑青 刘华 戴路明 病毒感染与COPD急性发作关系的研究 云南医药 2002 23 3 191 192 8 应重视呼吸系统的病毒感染 病毒感染如得不到控制累及其他组织 器官心肌 心肌炎胰岛 细胞 1型糖尿病中枢神经系统 脊髓灰质炎 脑膜炎消化道 胃肠炎 传染给其他人继发细菌感染为什么 陈灏珠主编 实用内科学 第十版 9 应重视呼吸系统的病毒感染 纤毛柱状上皮细胞 细菌 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 10 应重视呼吸系统的病毒感染 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 病毒 纤毛柱状上皮细胞 病毒可直接感染细胞 导致 细胞变性 坏死 脱落 纤毛脱落 功能损害 11 应重视呼吸系统的病毒感染 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 寄生于呼吸道的细菌就会乘虚而入 进入隆突以下 进入粘膜下 引起细菌感染 12 应重视呼吸系统的病毒感染 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 纤毛柱状上皮细胞 病毒 与细菌的分裂特点不同 呼吸道病毒每6 8个小时就传一代 而不是一个分裂为两个 一个病毒平均可以复制出10000个子代病毒 13 应重视呼吸系统的病毒感染 病毒 一个呼吸道上皮细胞通常只被一个病毒感染 这10000个子代病毒会寻找10000个呼吸道粘膜上皮细胞感染 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 14 应重视呼吸系统的病毒感染 病毒感染 继发细菌感染 传染其他人 累及其他器官 免疫反应 上皮广泛损害 中毒反应 减轻病情缩短病程 呼吸窘迫纤维化 发热 减少并发症 预防疫情爆发 挽救生命 自限性 15 抗病毒治疗的作用靶点 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 16 抗病毒治疗的作用靶点 吸附 合成 装配 穿入 脱壳 释放 增强机体免疫功能通过免疫系统清除病毒 通过抑制逆转录酶的活性抑制病毒复制 通过抑制神经氨酸酶的活性抑制病毒释放 淋巴细胞 巨噬细胞 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 17 抗病毒治疗的作用靶点 逆转录酶 ReverseTranscriptase 多数RNA病毒的复制 需要通过逆转录的过程 而逆转录酶的活性控制逆转录的进程如果抑制了RT 就能抑制这些病毒的复制 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 18 抗病毒治疗的作用靶点 神经氨酸酶 Neuraminidase 又称唾液酸酶 sialidase 存在于甲型和乙型流感病毒表面NA的活性控制着流感病毒释放的过程如果抑制了NA 就能抑制流感病毒的释放 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 19 抗病毒药物的研究现状 病毒灵化学名 吗啉胍抗病毒机制尚未阐明体外药效学试验显示了广谱抗病毒作用临床研究没有显示比安慰剂更显著的抗病毒作用 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 20 抗病毒药物的研究现状 病毒唑化学名 利巴韦林 三氮唑核苷利巴韦林可抑制DNA聚合酶的活性 从而抑制病毒复制目前大量循证医学资料 不能说明病毒唑治疗呼吸道病毒感染 是否有效但雾化吸入的给药途径相对有效利巴韦林抑制DNA聚合酶的活性 同时也可能影响细胞的有丝分裂和减数分裂致畸 致突变 致癌 贫血 心脏毒性 使用期间应进行 血常规 生化和妊娠试验的监测 申红 利巴韦林不同给药途径治疗婴幼儿上呼吸道感染的临床观察 儿科药学杂志 2006 12 2 28 29利巴韦林说明书 21 抗病毒药物的研究现状 金刚脘胺金刚烷胺可通过阻断M2蛋白 阻止病毒脱壳 使病毒RNA不能释放到细胞中 从而发挥抗流感病毒的作用但流感病毒可增大M2通道口径 从而产生耐药性 黄文林等 分子病毒学 2006 10 第二版 22 抗病毒药物的研究现状 磷酸奥司他韦商品名 达菲系从香料八角中提取的莽草酸 经改构而成其代谢产物奥司他韦 具有强的神经氨酸酶抑制作用 可以抑制甲型和乙型流感病毒的释放 张杰 徐文方 唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展 ChineseJournalofPharmaceuticals2005 36 10 643 655 23 抗病毒药物的研究现状 奥司他韦与神经氨酸酶的天然底物 唾液酸具有相似的分子结构 神经氨酸酶的天然然底物 唾液酸 奥司他韦 莽草酸 张杰 徐文方 唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展 ChineseJournalofPharmaceuticals2005 36 10 643 655 24 O OH COOH OH OH OH OH CHNO 24 抗病毒药物的研究现状 奥司他韦与唾液酸竞争其在神经氨酸酶上的结合位点从而抑制神经氨酸酶的活性 张杰 徐文方 唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展 ChineseJournalofPharmaceuticals2005 36 10 643 655 奥司他韦 甲型流感病毒 神经氨酸刺突 神经氨酸酶 唾液酸 血凝素刺突 25 抗病毒药物的研究现状 随机双盲安慰剂对照多中心临床试验对273例成年流感患者 起病36小时内开始奥司他韦单药治疗疾病缓解率显著优于对照组没有缩短病程改善了疾病严重程度没有减少并发症的发生国外报道奥司他韦可缩短病程0 7 1 5天 李龙芸蔡柏蔷王孟昭朱元珏 磷酸奥司他韦治疗流行性感冒的多中心临床研究 中华内科杂志 2001 40 12 838 842 26 抗病毒药物的研究现状 不良反应截止2006年11月23日 全球共报道103位患儿 在服用奥司他韦后出现精神异常 部分患儿自杀制药公司最初回应 这些患儿的疾病本身可能导致高热惊厥 而出现精神异常FDA就这一反应作出报告 认为没有证据证明奥斯他韦可以导致精神异常 日本的不良反应病例系媒体报道后经心理暗示引起的群体性臆症 来源于 公众媒体 27 抗病毒药物的研究现状 扎那米韦具有抑制NA的作用口服难以吸收 目前在国外上市的是吸入剂型 张杰 徐文方 唾液酸类神经氨酸酶抑制剂的研究进展 ChineseJournalofPharmaceuticals2005 36 10 643 655 28 抗病毒药物的研究现状 感咳双清复方制剂 7 葡糖醛酸 5 6 二羟基黄酮 黄芩苷 3 2 十氢 6 羟基 5 羟甲基 5 8a 二甲基 2 亚甲基 1 萘 亚甲基 二氢 4 羟基 2 3H 呋喃酮 穿心莲内酯 黄芩苷 是强的逆转录酶抑制剂 和神经氨酸酶抑制剂 从而抑制病毒复制和释放穿心莲内酯 可诱导白细胞分化成熟 增强其吞噬功能 并诱生IFN IFN 和IL 2 IL 6 提高抗病毒免疫 29 抗病毒药物的研究现状 黄芩苷抗病毒作用 抑制逆转录酶的活性 苷元部分 抑制神经氨酸酶的活性 糖基部分 30 抗病毒药物的研究现状 KatsuhikoONO HideoNAKANE InhibitionofReverseTranscriptaseActivityByAFlanvonoidCompound5 6 7 Trihydroxyflanvone Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications 1989 160 3 982 987 逆转录酶 引物 黄芩苷 病毒RNA 待合成DNA 黄芩苷的苷元部分与逆转录引物 竞争其在逆转录酶上的结合位点 抑制逆转录酶的活性 31 抗病毒药物的研究现状 黄芩苷元对R MLV Mo MLV HIV等病毒的RT活性均显示了 强的 剂量依赖性的抑制作用 KatsuhikoONO HideoNAKANE InhibitionofReverseTranscriptaseActivityByAFlanvonoidCompound5 6 7 Trihydroxyflanvone Biochemicalandbiophysicalresearchcommunications 1989 160 3 982 987 32 抗病毒药物的研究现状 TaKayuKi YuKinoriMiYaiChi InhibitionofInfluenzavirussialidaseandvirusactivitybyplantflavonoids chem pharm bull 1990 38 5 1329 1332 葡萄糖醛酸基团 甲型流感病毒 神经氨酸刺突 神经氨酸酶 唾液酸 血凝素刺突 黄芩苷中的葡萄糖醛酸基团与唾液酸竞争其在神经氨酸酶上的结合位点抑制NA的活性 使流感病毒的释放被抑制 33 抗病毒药物的研究现状 黄芩苷对神经氨酸酶显示了抑制作用这种作用呈量效关系 Dataonfile 康弘药业 34 抗病毒药物的研究现状 7 14 24 29 34 29 34 29 100 00 92 86 68 57 5 17 24 24 70 n 对照组 5 71 14 29 31 43 48 57 100 00 94 29 80 00 4 10 22 34 70 n 治疗组 无效 有效 显效 痊愈 有效率 愈显率 总疗效 例数 组别 二期临床AURI两组疗效比较 ITT 两组疗效经秩和检验 Hc 3 3761 df 1 P 0 0661 Dataonfile 康弘药业 35 抗病毒药物的研究现状 17 46 23 81 34 92 23 81 100 00 82 54 58 73 11 15 22 15 63 n 对照组 6 76 18 24 43 92 31 08 100 00 93 24 75 00 10 27 65 46 148 n 治疗组 无效 有效 显效 痊愈 有效率 愈显率 总疗效 例数 组别 三期临床两组AURI疗效比较 ITT 两组疗效经秩和检验 Hc 4 8961 df 1 P 0 0269 Dataonfile 康弘药业 36 抗病毒药物的研究现状 10 14 26 09 39 13 24 64 100 00 89 86 63 77 6 18 27 17 69 n 对照组 4 41 13 24 39 71 42 65 100 00 95 59 82 35 3 9 27 29 68 n 治疗组 无效 有效 显效 痊愈 有效率 愈显率 总疗效 例数 组别 二期临床两组AB疗效比较 ITT 两组疗效经秩和检验 Hc 7 5344 df 1 P 0 0061 Dataonfile 康弘药业 37 抗病毒药物的研究现状 12 90 33 87 22 58 30 65 100 00 87 10 53 23 8 21 14 19 62 n 对照组 4 82 14 46 40 36 40 36 100 00 95 18 80 72 8 24 67 67 166 n 治疗组 无效 有效 显效 痊愈 有效率 愈显率 总疗效 例数 组别 三期临床两组AB疗效比较 ITT 两组疗效经秩和检验 Hc 9 0398 df 1 P 0 0026 Dataonfile 康弘药业 38 抗病毒药物的研究现状 540例 小儿肺炎 临床研究随机分为两组 分别接受加与不加感咳双清治疗剂量 0 02 Kg 次 一日三次治疗第七天疗效评价 同时对住院时间进行了统计 注 为治疗组与对照组比较P 0 05 为治疗组与对照组比较P 0 01 感咳双清组 对照组 168 70 129 43 痊愈率 228 95 260 87 有效率 10 5d 7 14d 15 5d 10 21d 住院时间 n 240 300 李培国等 感咳双清胶囊治疗小儿肺炎的临床体会 中国实用医药 2007 25 9 74 75 39 抗病毒药物的研究现状 360例1 9周岁诊断为上感的患儿 随机分为两组 分别接受感咳双清或利巴韦林的标准方案治疗 感咳双清剂量 5 9周岁患儿一天三次