四环素类及氯霉素类抗生素课件PPT课件.ppt

2020 1 18 1 四环素类及氯霉素类抗生素 TetracyclinesandChloramphenicols 2020 1 18 2 抗菌谱广 旧称广谱抗生素 大多数G G 菌四体 立克次体 衣原体 支原体 螺旋体 某些原虫 阿米巴 2020 1 18 3 四环素类 基本结构 1 氢化骈四苯 四个环 2 不同品种为环上5 6 7位上取代基团不同 2020 1 18 4 2020 1 18 5 2020 1 18 6 分类 天然 四环素 tetracycline 4次 d土霉素 terramycin 4次 d金霉素 aureomycin 外用地美环素 demeclocycline 去甲金霉素 4次 d 半合成 多西环素 doxycycline 强力霉素 1 2次 d米诺环素 minocycline 二甲胺四环素 2次 d美他环素 metacycline 甲烯土霉素 2次 d 2020 1 18 7 抗菌作用 抗菌谱 广谱 G 菌 链球菌 肺炎球菌 部分葡萄球 炭疽 破伤风 产气杆菌G 菌 脑膜炎球 大肠杆 痢疾杆 肺炎杆 流感杆 布氏杆四体 支 衣 立克次体 螺旋体某些原虫 阿米巴无效 绿脓 伤寒 结核 真菌 病毒 抗菌活性 米诺环素 多西环素 地美 美他 四 土 2020 1 18 8 2 抗菌机制 快效抑菌药 抑制蛋白质合成 30s亚基抑制药 抑制始动复合物形成 阻止aa tRNA进入A位 细胞膜通透性增加 2020 1 18 9 耐药性耐药株较多 特别是G 球菌 肠道菌 天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉 如四环素耐药株对米诺 美他仍敏感 2020 1 18 10 药动学 吸收 天然四环素类吸收好 但不完全 每次 0 5g 并不成比例增加吸收 餐后服血浓度降低50 金属离子Ca2 Mg2 Fe2 Al3 等在肠道与其络合 减少其吸收 分布 均匀四环素Vd 1 5L kg脑脊液浓度低 仅为血浓度10 25 脑膜炎时必须静滴以提高血浓度 25 50 血浓 代谢 排泄 部分肝代谢 部分原型肾排 55 四环素 尿路排泄 胆汁浓度高 2020 1 18 11 临床应用 四体感染 多为首选 立克次体 斑疹伤寒 恙虫病衣原体 鹦鹉热 衣原体肺炎 沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎 子宫颈炎 性病淋巴肉芽肿 沙眼支原体 支原体肺炎 盆腔炎螺旋体 回归热 2020 1 18 12 2 细菌性感染G 菌 布鲁 霍乱 痢疾 百日咳 急性前列腺炎 大肠杆 衣原体 胆道感染 混合 G 菌 不及青霉素 痤疮 3 阿米巴 肠内 土霉素 抑共生菌 2020 1 18 13 不良反应 胃肠道反应刺激所致 恶心 呕吐 腹部不适等 饭后服减轻 但减少吸收 二重感染敏感菌株受抑 不敏感菌株大量繁殖 真菌病 念珠菌所致鹅口疮 呼吸道炎 肠炎 阴道炎 尿路感染等假膜性肠炎 难辨梭菌 脱水 肠壁坏死 休克 可致死 2020 1 18 14 a 停广谱b 抗菌 真菌 制霉菌素 二性霉素难辨梭菌性肠炎 万古 替考拉宁 甲硝唑 治疗 2020 1 18 15 对骨 牙生长的影响 沉积于骨 牙 与Ca2 结合 变黄发育不全 畸形 龋齿发育障碍 禁用于 妊娠 月以上的妇女8岁以内的儿童 2020 1 18 16 肝 肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致 可致肝脂肪性坏死 加重肾功能不全 易发生于孕妇 过敏反应药热 皮疹 光敏性皮炎等 偶可致剥脱性皮炎6 维生素缺乏制造维生素B K细菌受抑 致口角炎 舌炎 出血 2020 1 18 17 半合成四环素 多西环素 米诺环素 美他环素 特点 与天然者比较 抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感应用敏感菌及四体所致尿路 胃肠道 胆道 呼吸道感染 五官科感染 米诺穿透性好 特别适于痤疮 酒渣鼻 预防流脑良好口服基本不受食物及金属离子影响t 长 多西20h 米诺14h不良反应基本同四环素 但米诺环素可引起可逆性前庭反应 恶心 头晕 平衡失调 与剂量大小有关 300 400mg d时易发生 2020 1 18 18 氯霉素 chloramphenicol chloromycetin 1949 为左旋光学活性 左旋有效 合霉素为消旋 已停用 2020 1 18 19 抗菌谱 广谱 偏重于G 菌 G 菌 不及青霉素 头孢菌素G 菌 大多肠杆菌科高度敏感伤寒 副伤寒 首选其他G 菌 百日咳 肺炎 变形 布氏 痢疾杆菌等 脑膜炎球菌 淋球菌均敏感 不首选四体 立克次体 衣原体作用强 支原体 螺旋体有效 2020 1 18 20 抗菌机制 抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合 抑肽酰基转移酶 使P位肽链不能移向A位 阻止肽链延伸 作用位点与红霉素 克林霉素的作用位点相近 可能产生竞争拮抗作用 2020 1 18 21 药动学 吸收 口服吸收迅速 完全 维持6 8h 4次 d分布 均匀 易通过血脑屏障 脑脊液浓度可达血浓度的35 65 可用于细菌性脑膜炎 代谢 90 在肝脏与葡萄糖醛酸结合 当肝功能降低时 可蓄积中毒 排泄 约10 原型肾排 尿路感染有效 2020 1 18 22 临床应用 伤寒 副伤寒 首选 次选氨苄 阿莫西林 SMZ TMP 氧氟沙星 环丙沙星 氟罗沙星 G 耐药菌为主的重症感染 细菌性脑膜炎 脑脓肿 泌尿道感染 沙门菌肠炎合并败血症 脆弱类杆菌所致腹 盆腔感染立克次体感染 Q热 恙虫病 及衣原体沙眼眼内炎及全眼球炎 穿透力强 2020 1 18 23 不良反应 本品毒性大 严格控制使用 1 抑制骨髓造血机能 1 可逆性血细胞减少 粒细胞 血小板 网织红C 与剂量和疗程有关2 再障 与剂量和疗程无关 少见 但死亡率高 前者可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关后者可能患者有遗传性代谢缺陷 对氯霉素结构中 硝基苯 基团特别敏感 可能为变态反应 死亡率可达50 2020 1 18 24 2 灰婴综合征新生儿 早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸 循环衰竭 BP 苍白 出现症状后约40 患者在2 3天内死亡 新生儿 早产儿禁用 2020 1 18 25 3 其他 二重感染 比四环素少见 亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应 皮疹 血管性水肿 结膜水肿神经系统 视神经炎 周围神经炎 失眠 幻视 中毒性精神病 大剂量 2020 1 18 26 甲砜霉素 thiamphenicol 抗菌谱抗菌机制不良反应 同氯霉素 但未见致死的再障 灰婴综合征的报道 临床应用 呼吸 尿路 胆道 肠道感染伤寒 副伤寒及其他沙门菌感染 2020 1 18 27 第四十一章抗结核病药及抗麻风病Anti tuberculosisandanti leprosydrugs 2020 1 18 28 结核病全国现有结核病人600万左右年死亡人数25万左右WHO估计全球每年发病人数约800万人 特别是HIV高发地区TB发病率高 2020 1 18 29 Anti tuberculosis 第一线药 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺第二线药 卡那霉素 阿米卡星 PAS 环丙沙星 氧氟沙星 氨硫脲 环丝氨酸 卷曲霉素 乙硫异烟胺 抗结核病药 2020 1 18 30 异烟肼 isoniazid rimifon 雷米封 1952年是抗TB作用最强的首选药 2020 1 18 31 优点 1 给药途径广 po im v 腔内2 穿透力强 体内分布均匀 Vd 0 6L kg 1 可透入细胞内 杀死巨噬细胞内TB菌 2 透入肺部空洞病灶 厚壁空洞 及骨组织 3 脑脊液 胸水中药浓度与血浓度相仿 2020 1 18 32 3 耐药性可产生 但无交叉耐药 1 耐药菌对人体毒力 治疗仍有效 2 耐药不持久 3 与其他药无交叉耐药 4 合并用药 显著 其耐药性4 疗效好 毒性低 2020 1 18 33 作用 作用强 MIC0 025 g ml低浓度抑菌 高浓度杀菌 10 g ml 对繁殖期作用更强 浸润性 急粟 机理 可能为 1 抑制膜磷脂合成 致膜通透性 2 抑制胞壁分支菌酸合成 使细胞丧失耐酸性 疏水性和增殖力而死亡 2020 1 18 34 耐药机制 1 过氧化氢酶减少 丢失 异烟肼难以活化2 菌膜通透性降低 药物摄取减少 2020 1 18 35 药动学 吸收 快而完全 F为90 1 2小时达峰值浓度t1 22 3小时 慢代谢型 分布 均匀 通透性好 可广泛分布于脑 胸 腹膜腔 淋巴结 纤维病灶等代谢 肝乙酰化 快 慢型 排泄 原型和代谢产物 乙酰异烟肼 异烟酸 由尿排泄 肾功能不全及老年患者无需调整剂量 2020 1 18 36 快代谢型 黄种人占50 乙酰异烟肼 易致肝损害 异烟肼 乙酰异烟肼 肝损害 乙酰化 肝 慢代谢型 黄种人占26 原型异烟肼 易致神经系统毒性 2020 1 18 37 临床应用 治疗各型结核的首选药 联合用药 2020 1 18 38 不良反应 1 神经系统 1 C N S一般剂量偶有失眠 头昏 轻度精神兴奋 可逐渐消失大剂量 500mg d 或慢乙酰化型 可致精神失常 如兴奋 神经错乱 惊厥等 故癫痫 精神病史 嗜酒者慎用 2020 1 18 39 2 周围神经炎四肢麻木 肌震颤 痛觉过敏 肌萎缩等原因 VitB6缺乏所致 宜补充VitB6 异烟肼结构与B6相似 与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶 B6排泄 异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物 B6利用 2020 1 18 40 2020 1 18 41 2 肝毒性 快代谢型易见 为乙酰异烟肼所致 可致暂时性转氨酶 黄疸 肝小叶坏死 定期查肝功能 与利福平 吡嗪酰胺合用时尤应注意 2020 1 18 42 药物相互作用 1 肝药酶抑制作用 苯妥英钠 双香豆素 交感胺的血浓度2 VitB6 皮质激素本药疗效3 乙醇增加其肝毒性 2020 1 18 43 利福平 rifampicin 1965 为利福霉素的人工半合成品橙红色广谱抗菌 2020 1 18 44 抗菌作用 1 G G 球菌 金葡 链 肺炎 脑膜炎2 TB3 麻风杆 G 杆菌 变形 大肠 流感衣原体 支原体某些病毒 抗菌谱 广 强 敏感 2020 1 18 45 机理 抑制DNA依赖的RNA多聚酶 阻mRNA合成 抑菌 杀菌 耐药性 易产生 不宜单用 可能是RNA多聚酶 亚单位突变 结合 2020 1 18 46 药动学 2020 1 18 47 临床应用 1 结核适合于各型结核 联合用药 加其他第一线药 2 麻风为联合用药的必要组分 作用快 强3 其他细菌感染耐药金葡及其他细菌感染 如 肺炎 肺脓肿 心内膜炎 败血症 胆道感染 细菌性脑膜炎 沙眼 病毒性角膜炎等 2020 1 18 48 不良反应 1 消化道刺激症状2 肝毒性 转氨酶 肝肿大 黄疸等定期复查肝功能3 过敏反应 皮疹 药热 血小板及白细胞 或 流感综合征 多见于大剂量间歇疗法 1 2次 w 2020 1 18 49 4 神经系统 偶可有嗜睡 共济失调 精神紊乱等5 致畸 早孕禁用6 诱导肝药酶 自身诱导 加速某些药物代谢 皮质激素 雌激素 口服避孕药 双香豆素 普萘洛尔 地高辛 巴比妥类等 2020 1 18 50 利福喷汀 rifapentine 利福定 rifandin 特点1 抗菌机制 临床应用 不良反应等均同利福平 有交叉耐药2 利福喷汀为长效 2次 w与利福平每日给药疗效相当 2020 1 18 51 乙胺丁醇 Ethambutol 1 抗菌作用为一线抗结核药 细胞内 外抗菌 对耐药株有效 但对其他细菌无效机制 与Mg2 结合抑制RNA合成 2020 1 18 52 2 临床应用 1 单用可产生耐药性 需联合用药 2 以15mg kg d为宜若 25mg kg d 需定期做眼科检查3 不良反应 少见 1 球后视神经炎 视力 红绿色盲 可逆性与剂量疗程有关 剂量在15mg kg d时 视觉障碍 1 若 25mg kg d时达5 2 其他 偶有过敏反应 肝损 高尿酸血症 2020 1 18 53 链霉素 streptomycin 1944为治疗TB的第一个药物 特点 1 对浸润性 粟粒性结核疗效好 接近异烟肼 2 穿透力差 Vd 0 25l kg 难进入细胞对纤维化 干酪化厚壁空洞骨结核疗效差结脑3 易产生耐药性 必联合用药4 毒性大 1g d为宜 或2 3次 w 疗程2 3月 2020 1 18 54 链霉素与PAS合用 降低耐药发生率 2020 1 18 55 吡嗪酰胺 pyrazinamide 特点 1 抗结核作用中等 酸性环境杀菌 在pH 7时无活性 2 口服易吸收 通透性好 细胞内 脑脊液可达高浓度 3 无交叉耐药4 毒性较大 1 肝损害 转氨酶 黄疸 2 诱发痛风 关节痛等 减少尿酸排泄 现改为低剂量 短疗程作短疗程强化治疗 2020 1 18 56 对氨水杨酸 para aminosalicylicacid PAS 作用弱 为二线抗TB药 特点毒性小单用耐药慢 4月才产生 作为联合化疗的辅助用药 2020 1 18 57 抗结核药的用药原则 1 早期用药如早期浸润性结核 1 病灶区血液供应未受损害 药物易达病灶区 2 病变可复