合理应用抗菌药2011.8.15.ppt

1 合理应用抗菌药 北京友谊医院王汝龙 2 概论 一 合理用药的基本概念 安全 有效 适宜 针对性和个体化 合理用药的基本概念是安全 有效 适宜 经济 3 二 合理应用抗菌药的基本原则一 有指征应用首先确证病人有病原菌感染 然后综合病人的病原 病种 病情以及抗菌药的临床药学来选择有针对性的 个体化治疗方案 二 按指南应用三 按说明书应用 4 5 6 三 合理用药的三项任务 1 抗菌药类别和品种的选择 合理选用 2 抗菌药给药方案的选择 合理使用 3 抗菌药联合方案的选择 合理联用 7 第一部分合理选用 类别和品种的选择 一 基本要求 1 类别特征是药物的共性纲领 是合理选用类别的基本概念 2 临床指南是合理选用的主要参考文献3 基本药物目录和医保目录是合理选用的主要根据4 说明书在合理应用中具有一定法律意义 一 概论 8 中国成人CAP指南 治疗部分 二 以CAP的经验治疗为例 综合病人的病原 病种 病情以及抗菌药的临床药学来选择有针对性的 个体化治疗方案 9 1 青壮年 无基础疾病患者 肺炎链球菌 肺炎支原体 流感嗜血杆菌 肺炎衣原体等 1 青霉素类 青霉素 阿莫西林等 2 多西环素 强力霉素 3 大环内酯类 4 第一代或第二代头孢菌素 5 呼吸喹诺酮类 如左氧氟沙星 莫西沙星等 10 内酰胺类抗生素的类别和品种的选择 一 内酰胺类抗生素的分类 11 二 青霉素类抗生素 国家基本药物的代表性品种 覆盖青霉素的抗菌谱 兼有氨苄和羧苄的特性 12 三 头孢菌素类抗生素一 头孢菌素的化学分类1 头孢烯和碳头孢烯主要抗需氧菌2 头霉烯和氧头霉烯抗需氧菌和厌氧菌二 按给药途径分类1 注射头孢菌素类 用于重症感染 发展为4代 2 口服头孢菌素用于用于轻 中度感染 或重症感染病情好转后的序贯治疗 口服头孢菌素类 发展为3代 13 三 临床应用的注射用头孢烯类的分代 为北京医保目录中的甲类品种 头孢他啶为窄谱头孢菌素 只抗G 菌 14 四 注射用第三代头孢菌素类的临床选择 15 1 第三代氨噻肟头孢的选择 在重症经验性治疗 脑膜炎 性传播盆腔炎重症感染 播散淋病 胆道或胃肠道感染源性败血症 泌尿道感染源性败血症等11种适应症的调整建议为 由首选头孢曲松或头孢噻肟改为首选头孢曲松 次选头孢噻肟 澳大利亚抗生素治疗指南 2007 16 第三代头孢烯对超广谱酶 ESBL 不稳定 如对大肠杆菌和克雷伯菌等产ESBL株不敏感 同时第三代头孢烯对染色体介导的I类酶 Ampc酶 不稳定 如对枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产Ampc酶菌等不敏感 2 第三代头孢对酶的稳定性 17 第四代头孢包括 头孢吡肟 马斯平Cefepime 头孢匹罗 Cefpiome 头孢唑兰 Cefozopran 头孢瑟利 Cefoselis 等 五 注射用第四代头孢菌素 第四代头孢菌素兼具头孢曲松和头孢他定的双重抗菌优势 且对AMPC酶稳定 抗革兰氏阳性菌较三代头孢略强 头孢吡肟半衰期 2 6h 较头孢匹罗 1 4h 长 18 六 临床应用的口服头孢菌素 为北京医保目录中的甲类品种 19 七 头霉烯和氧头霉烯类抗生素 抗菌谱与相应的二 三代头孢烯相仿 但它们的特点为对脆弱类杆菌等厌氧菌具有良好的抗菌活性 且对多数ESBL稳定 20 四 内酰胺含酶抑制剂的复方 酶抑制剂可保护 内酰胺类抗生素免受酶的水解 从而恢复其产酶耐药的抗菌活性 是 带保镖 的 内酰胺 含 内酰胺含酶抑制剂的复方可以分为两种类型 21 一 阿莫西林 克拉维酸 氨苄西林 舒巴坦对产酶耐药的葡萄球菌 流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌 以及脆弱类杆菌等厌氧菌具有良好的抗菌作用 对部分肠杆菌科细菌具有抗菌活性 对铜绿假单胞菌 不动杆菌无抗菌活性 22 二 头孢哌酮 舒巴坦 哌拉西林 三唑巴坦主要用于产酶耐药的肠杆菌科细菌 铜绿假单胞菌 葡萄球菌 MSSA 脆弱类杆菌等厌氧菌引起的严重感染 前者尚可用于不动杆菌感染 23 一 碳青霉烯类药物的分类 五 碳青霉烯及青霉烯类抗生素 24 1 第二代碳青霉烯对肠杆菌科细菌具有强大抗菌作用 包括产ESBLs和AmpC酶菌株 对铜绿假单胞菌 不动杆菌属等非发酵革兰阴性杆菌亦具良好作用 对MSSA和凝固酶阴性葡萄球菌 溶血性链球菌 草绿色链球菌 肺炎链球菌 包括青霉素敏感 中介和耐药株 对脆弱类杆菌等厌氧菌具强大抗菌作用 25 2 第一代碳青霉烯厄他培南对非发酵菌不敏感 其他抗菌活性与第二代相仿 厄他培南的t1 2为4h 是碳青霉稀中最长的品种 3 两类碳青霉烯对肠球菌属仅具轻度抑菌作用 但甲氧西林耐药葡萄球菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 多数黄杆菌属对之耐药 第二代碳青霉稀的t1 2均为1h 26 二 临床应用的碳青霉烯类抗生素 为北京医保目录甲类品种 27 六 青霉烯类 法罗培南 青霉烯法罗培南酯 FaropenemMedoxomil 属口服碳青霉烯 对社区获得性呼吸道病原菌 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌 有很强的抗菌活性 对 内酰胺酶稳定 并且临床试验已证明具有良好的疗效和安全性 其抗菌谱与第一代碳青霉稀相似 国内正在研发注射剂型 28 六 肠杆菌科耐药的治疗药物 一 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 1 由克雷伯菌属 大肠埃希菌和奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌产生2 临床对 内酰胺类药物 包括青霉素类 头孢菌素类和氨曲南 耐药3 对碳青霉烯类和头霉烯类药物敏感 对酶抑制剂敏感 29 二 AmpC酶 肠杆菌属细菌常产生AmpC酶 尤以阴沟肠杆菌最为突出 近年来在大肠埃希菌和肺炎克雷白菌中已报道有质粒介导的AmpC酶出现 AmpC酶是导致对1 3代头孢菌素 单环 内酰胺类 头霉素类及加酶抑制剂复合药耐药的重要原因 对产AmpC酶细菌的治疗 应首选第4代头孢菌素 头孢吡肟 和碳青霉烯类抗生素 30 三 肠杆菌科细菌的敏感率 中国耐药监测2009年 一般选择耐药率小于30 的药物 31 氨基糖苷类抗生素的类别和品种的选择氨基糖苷类抗生素的分代 32 治疗典型 非典型细菌感染的药物 33 一 大环内酯类抗生素 34 二 喹诺酮类抗菌药的分类及分代 为北京医保目录甲类 为乙类 为呼吸喹诺酮环丙沙星是喹诺酮类中抗铜绿假单胞的最优品种 t1 2为4h 35 喹诺酮的抗菌活性 为北京医保目录甲类左氧氟沙星作为呼吸喹诺酮 需增加剂量至750mg 天 超说明书 莫西沙星为更广谱的氟喹诺酮 t1 2为7h 36 三 四环素类抗生素 1 第一代四环素以 四环素和 土霉素为代表 半衰期短 抗菌作用弱 2 第二代四环素以 多西环素 多西环素 和 米诺环素 前者不良反应较少 抗菌作用强 半衰期t 18h 37 3 第三代四环素替加环素 Tigecycline 属于第三代四环素或称甘氨酰环素类 甘氨酰四环素 属于米诺环素的衍生物 叔丁基甘氨酰氨基米诺环素 对耐药菌MRSA PRSP VRE及多数革兰氏阴性杆菌等 都具有良好的抗菌活性 2005年7月FDA批准用于复杂性皮肤软组织感染和复杂性腹腔感染 目前正在进行CAP和HAP的 期临床试验 38 替加环素对革兰阴性菌具有良好的抗菌活性 特别是对不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌具有较强的抗菌作用 但对产ESBL的大肠杆菌 铜绿假单胞菌等耐药 对产新德里 内酰胺金属酶 1的大肠杆菌和克雷伯菌具有强大的抗菌活性 替加环素有较长的半衰期 约36h 属于长效四环素族抗生素 39 抗脆弱类杆菌药 阿莫西林 克拉维酸 一 40 二 硝基咪唑类抗厌氧菌药物 硝基咪唑类抗厌氧菌药包括甲硝唑 替硝唑 和奥硝唑 和左奥硝唑 等 它们的抗菌作用相同 t1 2分别为8h 12h和14h 41 克林霉素和 林可霉素具有广谱抗厌氧菌作用和抗革兰阳性需氧菌的双重广谱作用 克林霉素单独应用于肺炎球菌 金葡菌等革兰阳性菌感染以及革兰阳性需氧菌与厌氧菌的混合感染 三 克林霉素的临床应用 42 抗G 阳性靶位改变耐药的药物 一 糖肽类抗生素 万古霉素t1 2为4h 替考拉宁t1 2为60h 43 二 脂肽类抗生素 脂肽类主要是达托霉素 达托霉素Daplomycin是由9个氨基酸构成的环脂肽 在环酯的 位上有4个氨基酸的直链短肽 短肽末端带有一个10碳酰脂链 达托霉素是由13个氨基酸4个羧基构成的酸性半合成环肽 主要用于治疗革兰阳性菌耐药 2003年被FDA批准的适应症为MRSA和VRE等引起的皮肤感染 44 1 抗菌作用 对葡萄球菌属包括MRSA 肠球菌属包括耐万古霉素 屎肠球菌 肺炎链球菌包括青霉素耐药株及链球菌属均具有良好作用 2 适应症 万古霉素耐药的肠球菌感染 对本品敏感的耐药性革兰阳性球菌所致的院内获得性肺炎 社区获得性肺炎 皮肤软组织感染 三 噁唑烷酮类抗菌药 利奈唑胺 斯沃 45 四 美国感染性疾病MRSA治疗指南 1 MRSA肺炎推荐万古霉素 利奈唑胺 A 或克林霉素 不推荐达托霉素 氟喹诺酮 2 菌血症和心内膜炎推荐万古霉素或达托霉素3 中枢神经系统感染推荐万古霉素 利奈唑胺 前者为基本用药 后者为超说明书适应症用药 4 复杂性皮肤软组织感染推荐万古霉素 利奈唑胺 特拉万星 达托霉素等5 骨关节感染 万古霉素 美国感染性疾病协会 IDSA 2011年1月 46 第二部分合理使用 给药方案选择概论 浓度依赖性抗菌药的杀菌效果 与药物浓度大于MIC的倍数呈正相关 时间依赖性抗菌药与药物浓度超过MIC的时间呈正相关 MIC值越低 越敏感 治疗成功率越高 47 一 浓度依赖性 且有较长的PAE 48 一 氨基糖苷给药方案的选择 浓度依赖性抗菌药的杀菌效果 与药物浓度大于MIC的倍数呈正相关药效学取决于PD和PK相结合的浓度指标Cmax MIC 8 12 49 氨基糖苷的给药方案 一天一次给药耳 肾毒性 多次给药 PK PD ADR Cmax MIC 一次给药消除加快dC dt kC 饱和性积累 多次给药体内积累多 1 PD是浓度依赖性 2 ADR是时间依赖性 50 二 喹诺酮的给药方案 51 喹诺酮的给药方案 一天一次给药中枢或消化道不良反应 多次给药 PK PD ADR Cmax MIC 1 PD是浓度依赖性 2 ADR 中枢 是浓度依赖性 Cmax MIC 52 二 时间依赖性抗菌药 时间依赖性抗菌药的杀菌效果 与药物浓度大于MIC的时间呈正相关 药效学取决于PD和PK相结合的时间指标 无较长的PAE 半衰期长的药物具有时间优势 53 时间依赖性 54 抗菌药浓度 大于MIC的时间 MIC90 时间 T MIC是血药浓度超过MIC以上的时间 时间依赖性抗菌药与药物浓度超过MIC的时间呈正相关 55 一 内酰胺的给药方案碳青霉烯的给药方案 一天一次给药中枢毒性 多次给药 PK PD ADR T MIC 1 PD是时间依赖性 2 ADR 中枢 是浓度依赖性 Cmax MIC 56 二 长半衰期药物的给药方案 长半衰期指t 24h 1天 的药物 它们一般以固定的剂量一天一次给药 达到稳态 6个t1 2 之后 根据药物在体内药量的变化规律可以下表来表达 当 24h 57 长半衰期药物消除和积累的规律 每天给药一次 T1 n为每天消除的比例 Dmax Dmin分别代表稳态时体内积累的最高和最低药量 58 1 500mg连服3天方案 阿奇霉素组织中的t1 2 72h 3天 计算 t1 5 24h 1天 第一天体内药量最高为500mg第二天体内药量最高为397 500mg 900mg第三天体内药量最高为750 500mg 1250mg第十天体内药量最高为328 65mg 263mg 三 阿奇霉素给药方案 停药 59 第三部分合理联用 联合方案的选择概论 合理联用抗菌药对于院内获得性多重耐药菌引起的严重感染 混合感染的经验或病原治疗 具有重要的临床意义 一 应对耐药菌并增加疗效的联合为了更好地应对耐药菌并增加疗效 最好方案是同时联合具有不同作用机制的抗菌药 60 一 抗结核药的联用方案 抗结核药按药效学分为杀菌性和抑菌性抗结核药两类 杀菌性抗结核药按药动学又可分为 全效杀菌性抗结核药药物 指能杀灭细胞内 外的结核菌 和半效杀菌性抗结核药 指只能杀灭细胞内或外的结核菌 61 抗结核药的分类 62 在选择抗结核药物时应首选杀菌性抗结核药 即结核药化疗方案中必须有杀菌性抗结核药作主要成分 同时联用抑菌性抗结核药以延缓或防止产生耐药性 一般最少三联 如异烟肼 利福平 吡嗪酰胺在选择抗结核药时还应注意抗结核药的不良反应 以便减低毒性 63 二 抗铜绿假单胞菌的联合方案一 铜绿假单胞菌耐药机制复杂多样 外排泵碳青霉烯 喹诺酮耐药 孔蛋白缺失如OprD缺失导致碳青霉烯类耐药 产生水解酶 1 氨基糖苷酶2 ESBL 超广谱beta 内酰胺酶 3 碳青霉烯酶 铜绿假单胞菌的治疗原则是足量 足疗程联合用药 64 二 重症 多重耐药铜绿假单胞菌感染的经验治疗 2005年ATS 美国胸科协会 指南推荐 静滴环丙沙星联合氨基糖苷中国CAP指南推荐 65 细胞壁 氨基糖苷类 内酰胺类抑制细胞壁合成 喹诺酮类阻碍DNA复制及转录 DNA Ribosomes核糖体 细胞膜 Neu Scien