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抗菌药物选择的 艺术 浙江大学医学院附属一院周建英 病例 杨某某 00539152 男 警察 47岁因 发热半月余 于2019 3 26入院 简要病史 患者半月前受凉后出现发热 自服感冒药 具体不详 后未见缓解 每日午后热起 逐渐升高 具体未测 至第二日晨缓解 热时乏力 腰背酸痛明显 无头痛 头晕 无鼻塞 咽痛 无咳嗽 咳痰 无恶心 呕吐 无腹痛 腹胀 腹泻 无尿频 尿急 尿痛 无皮疹及全身大关节酸痛 于2019 3 21赴当地医院治疗 入院前五天入当地某医院就诊 血常规示 WBC0 75 10E9 L L16 Hb103g L PLT11 10E9 L ESR55mm h 肝功能 TB DB41 8 21 5umol L Alb33 8g L ALT AST172 146IU L CRP19 34mg L骨髓常规 口头报告未见明显白血病征象治疗 泰能 来可信 万古霉素 及氟康唑抗炎 甲强龙针40mgQD 并给予吉粒芬 吉巨芬升白细胞 血小板 输血小板10u 症状未见明显缓解 每日体温最高在39 40 转入我科 入院查体 T 37 4 R 20次 minP 108次 minBP 114 65mmHg 神志清 精神尚可 球结膜无充血 皮肤巩膜无黄染 双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结肿大 表面光滑 无压痛 移动度可 两肺呼吸音稍粗 心律齐 各瓣膜区未闻及明显病理性杂音 腹软 全腹无压痛 反跳痛 肝肋下未触及 脾肋下6cm 质中 肝区叩击痛 胆囊区压痛 移动性浊音 双肾区无叩击痛 双下肢无浮肿 NS 抗菌药物选择有 技巧 吗 回答是肯定的 表现在那 1 感染能恢复 体温恢复正常 炎症指标恢复正常2 抗菌药物种类及价值 窄谱 低档 价廉3 对耐药的影响 少到位但不越位 一 经验性用药如何选 是否感染 Yes感染部位 那种病原体可能性大 病毒 细菌 非典型病原体 结核 真菌 那类细菌 革兰阳性菌可能性大 阴性菌 阴性菌可能性大 肠杆菌科 非发酵菌 耐药性 产ESBLs 产AmpC酶 两种酶均产 革兰阳性菌 金葡菌 MRSA 肠球菌 肺炎链球菌 青霉素是否高耐 病情的评估 确定给药方案 病人伴发热 感染性疾病 非感染性疾病 病毒 细菌 结核 真菌 寄生虫 G G 疗效好 疗效不好 停药或降阶梯 调整 根据耐药状况经验性治疗 取相应标本进行病原学检测 根据检测结果调整抗生素 临床病情的判定 发热 38 C 或低温 36 C 寒战白细胞增多 计数大于10 000 109 L 特别有 核左移 未成熟的或杆状核的白细胞 粒细胞减少 成熟的多核白细胞 1000 109 L 血小板减少皮肤粘膜出血昏迷 休克多器官衰竭CRP升高 PCT值 社区获得性肺炎 呼吸道病毒 肺炎链球菌 非典型病原体 金葡菌 革兰阴性菌还是复合病原体感染 相应病原体的耐药性 病情严重程度 重症肺炎的界定ATS界定 呼吸增速 30次 min动脉低氧血症 PaO2 FIO2 250mmHg多肺叶受累 或入院48h内病变扩大 50 休克 BP 90 60mmHg 需要血管加压素 4h少尿 困惑 二十年来大量新药问世 感染率和病死率居高不下 这种反常现象引起反思 诊断细菌耐药 痰培养半定量 定量只表明细菌的生长状况 不能等同体内原菌及微生物致病力 病原学检查 标本不合格 20 30 细菌培养不规范 介入技术 非致病菌 致病菌 多耐药菌 新致病菌胸片检查 共性 不得已用药要有限度 原则 抗菌药物治疗性应用的基本原则 1 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物2 尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物3 按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药 4 抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 1 品种选择 2 给药剂量 3 给药途径 4 给药次数 5 疗程 6 抗菌药物的联合应用要有明确指征 08 3 14 08 3 14 08 3 14 复查肺CT 3 193 286 18 3 19 3 28 6 18 病例常常带来无尽的思考 当我们为治疗的显著成效欣喜时 也莫忘其并发症可能招致灾难性结局 兵临城下 任重道远 初治失败尚无统一的完整定义 从临床角度认为患者接受第一治疗方案无效 1 治疗72h以上症状和 或体征无改善 其中体温是重要指标 退热药影响 2 48h以上菌血症 菌血症持续存在 3 48 72h胸片示炎症进展超过50 4 48 72h血液动力学不稳定 少尿 肾功能不全5 患者死亡 但住院24 48h死亡的患者未必属于治疗失败 注意区分死因 一 诊断 合理排除非感染性疾病并非易事 仔细加以推敲 当临床疗效没有达到 期望 效果时详实的病史细致体检针对性辅检 二 宿主状况 对上述多因素评价 及时加以矫正 三 抗感染方案是否正确 抗生素不能覆盖责任病原体常见 不常见 特殊病原体 肺孢子菌 厌氧菌 结核菌 病原体对抗生素耐药耐药菌炎症感染宿主状况考虑 抗生素药代和药效动力学 PK PD 特征不能满足治疗需要体外药敏 组织穿透性感染部位达到足够的药物浓度体外敏感也可致治疗失败 其他因素评估抗生素可能出现的不良反应及其对治疗的影响 是否达到足够的给药剂量 四 非抗生素治疗策略 感染性疾病治疗手段绝非仅限抗生素 对重症脓毒症 抗生素早期目标治疗 对症治疗 可改善患者生存率 抗生素 抗微生物药物 抗菌药 抗病毒药 抗菌药物 抗生素 半合成抗菌药 化疗药物 抗微生物药 肿瘤化疗药 抗感染药物 抗微生物药 抗寄生虫药 几个概念 抗菌药物治疗性应用的基本原则 诊断为细菌性感染者 方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原 根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情 病原菌种类及抗菌药物特点制订 严格掌握抗菌药物使用指征 在门急诊中病毒性上呼吸道感染不应使用抗菌药严格掌握抗菌药的应用指征是做到合理应用抗菌药物 控制细菌耐药性上升及减少不良反应最为重要的措施抗菌药物的耐药性多由细菌接触药物后 在抗生素压力 selectivepressure 下产生 青霉素 头孢菌素皮试 卫生部规定 青霉素需要皮试青霉素过敏发生率与药物纯度有关使用青霉素前须详细询问病史既往用药史及过敏史 包括青霉素类及其他药物家族史食物过敏史过敏性疾病史如过敏性哮喘头孢菌素与青霉素类交叉过敏发生率3 8 青霉素过敏者 慎用头孢菌素 如有青霉素严重过敏史者 禁用头孢菌素头孢菌素皮试卫生部无规定 也无国内外标准 头孢菌素类Cephalosporins 头孢烯 第一代头孢菌素适应证 第二代头孢菌素 第三代头孢菌素 头孢噻肟Cefotaxime头孢曲松Ceftrixone 对大肠杆菌等肠杆菌科细菌有强大抗菌作用 对G 菌亦有良好作用约40 的药物自肝胆系统排泄头孢曲松半衰期8h 每日用药1 2次国内近年G 菌对头孢噻肟耐药性上升较快 ESBLCTX M型为主适应证 敏感菌所致呼吸 尿路 肝胆系统及中枢神经系统感染PISP所致的呼吸道及中枢神经系统感染 头孢哌酮Cefoperazone头孢他啶Ceftazidime 对G 菌的抗菌作用差对铜绿假单胞菌具抗菌活性头孢哌酮对 内酰胺酶稳定性较差约75 自胆汁排出 胆汁中浓度高可致出血等不良反应适应证 肠杆菌科 绿脓杆菌引起呼吸 泌尿 腹腔及肝胆系统感染 第四代头孢菌素 3 四价氮原子 各代头孢菌素特点 头霉素类Cephamycins 品种头孢西丁Cefoxitin头孢美唑Cefmetazole头孢替坦Cefotetan抗菌活性较第二代头孢菌素略差也有将头霉素类归入第二代头孢菌素 7 头霉素类Cephamycins 抗菌特点对ESBL稳定对厌氧菌有效适应证敏感菌所致呼吸道 尿路等感染需氧菌与厌氧菌的混合感染如腹腔感染腹腔或盆腔手术的预防用药 碳青霉烯类Carbapenems 品种亚胺培南Imipenem 美罗培南Meropenem帕尼培南Panipenem 厄他培南Ertapenem比阿培南Biapenem抗菌谱极广需氧G 菌 链球菌属 MSSA等肠杆菌科 对ESBL稳定性高铜绿假单胞菌 厌氧菌 1 碳青霉烯类Carbapenems 适应证多重耐药的革兰阴性杆菌所致严重感染脆弱拟杆菌等厌氧菌与需氧菌混合感染的重症患者病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重度感染的经验治疗 大环内酯类Macrolides 品种14元环红霉素Erythromycin克拉霉素Clarithromycin罗红霉素Roxithromycin地红霉素Dirithromycin15元环 阿奇霉素Azithromycin16元环 麦迪霉素Midecamycin乙酰麦迪霉素Acetylmidecamycin Miocamycin乙酰螺旋霉素Acetylspiramycin交沙霉素Josamycin 红霉素 大环内酯类Macrolides 特点抗菌谱 需氧G 菌 支原体 衣原体 军团菌 厌氧菌国内肺炎链球菌等G 菌对其耐药性高不同品种间有一定的交叉耐药性血浓度低 不易透过血脑屏障主要不良反应为胃肠道反应 静脉炎 新大环内酯类特点 品种 阿奇霉素 克拉霉素 罗红霉素PD 对流感嗜血杆菌 卡他莫拉菌及淋球菌的抗菌活性增强 对支原体 衣原体的作用增强PK 生物利用度提高 半衰期长 每日1次给药适应证 有扩大不良反应发生率低 尤其是胃肠道反应明显低 喹诺酮类Quinolones 常用品种第一代 萘啶酸第二代 吡哌酸第三代 氟喹诺酮类诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 培氟沙星 依诺沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司氟沙星第四代 新喹诺酮类 newerquinolones 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 Ciprofloxacin 非典型病原体感染抗菌治疗 常见病原 肺炎支原体 肺炎衣原体 肺炎 支气管炎等溶脲脲原体 人型支原体 尿道炎 前列腺炎等沙眼衣原体 鹦鹉热衣原体等治疗 大环内酯类 红霉素 阿奇霉素 克拉霉素四环素类 多西环素 米诺环素氟喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星等 糖肽类Glycopeptides 品种万古霉素Vancomycin去甲万古霉素Norvancomycin Demethylvancomycin 替考拉宁Teicoplanin特点主要作用于各种G 菌包括耐药金葡菌 肠球菌体内分布广 脑膜有炎症时可透过血脑屏障有明显耳毒性和一定肾毒性 C66H75Cl2N9O24 HCl MW1485 Vancomycin 糖肽类Glycopeptides 适应证万古霉素及去甲万古霉素金葡菌 包括MRSA 及肠球菌所致败血症 心内膜炎 异物相关感染PRSP所致脑膜炎粒细胞缺乏者感染口服治疗艰难梭菌所致伪膜性肠炎替考拉宁MRSA及MRSE所致败血症 骨髓炎 肺炎 异物感染链球菌属及肠球菌属所致严重感染粒细胞缺乏者的革兰阳性菌感染 噁唑烷酮类 oxazolidinones 利奈唑胺 Linezolid 作用于核糖体50S亚单位 抑制蛋白合成对革兰阳性菌包括MRSA VRE PRSP具良好抗菌作用BA100 主要由肾脏排出 t1 2 4 5 5 5h适用于 成人及儿童的医院及社区获得性肺炎单纯性及复杂性皮肤软组织感染万古霉素耐药肠球菌感染糖尿病足感染不良反应为胃肠道反应 头痛 失眠 皮疹 血胆红素升高 肌酐升高等 磷霉素Fosfomycin 特点抗菌谱广 对MRS等耐药菌有效与其他抗菌药无交叉耐药及交叉过敏不良反应少见1g磷霉素含钠0 32g 控制钠盐摄入者需注意适应证常与其他抗菌药合用治疗多重耐药菌感染如与万古霉素联合治疗甲氧西林耐药葡萄球菌感染磷霉素氨丁三醇口服用于治疗单纯下尿路感染 肠道感染 多粘菌素类Polymyxins 主要品种 多粘菌素B polymyxinB 多粘菌素E 粘菌素 colistin 药效学对GNB包括非发酵菌具良好抗菌活性 GPC对其耐药多粘菌素B优于多粘菌素E药动学 主要由肾脏排出 t1 26h不良反应 肾毒性22 多粘菌素B较E明显 神经毒性用法 每日多粘菌素B1 5 2 5mg kg 多粘菌素E2 5 5mg kg 每日100 150mg U 静脉滴注 病例 实验室检查血常规 WBC13300 l N79 6 CRP 101mg dlESR 52mm h血气分析 pH7 35 PaO244mmHg PaCO231mmHgCMV IgG IgM均阴性 病例 病例 肾移植术后 使用免疫抑制剂突发高热 气促明显感染指标增高 存在 型呼吸衰竭胸部影像学提示两肺广泛渗出阴影 靠近肺门区重于肺周边区域 肾移植后球孢子菌肺炎首先考虑 宿主因素 Y 临床特征 Y 微生物证据 N 病例 给予经验性抗真菌治疗病情转归 治疗5天后 体温恢复正常 氧合改善 病例 治疗1周后 治疗3周后 广的抗菌谱高抗菌活性确切的临床疗效安全性低附加损害 新标准 传统标准 抗菌治疗经验用药的选择标准 真菌感染 过去10年抗生素应用变化所带来的严重的耐药问题 当前院内感染的难题 ICU危重病人的感染呼吸机相关肺炎 VAP COPD合并肺部感染免疫抑制患者相关感染高龄 慢性病 糖尿病 慢性心肺疾患等 合并的感染最常见的细菌多重耐药的铜绿假单胞菌 不动杆菌治疗 临床经验治疗感染药物推荐 考虑可能的病原体 考虑当地流行病学 考虑患者之前接受的治疗 定植vs 感染 抗生素方案 非典型病原体热点聚焦 肺炎链球菌的耐药性和耐药机制一直备受关注随着非典型病原体检出率的升高及临床治疗失败病例的增多 非典型病原体逐渐成为热点话题之一 非典型病原体热点聚焦聚焦一 初始经验性使用抗菌药物治疗CAP时应覆盖非典型病原体聚焦二 成人患者耐药肺炎支原体检出率高以及对临床治疗的挑战 非典型病原体已成为CAP的常见病原体之一因此 初始经验性使用抗菌药物治疗CAP时必须覆盖肺炎支原体 CAP中非典型病原体检出率明显升高 非典型病原体培养困难孵育时间长 4周 血清学检查和分子检测方法的发展应用 早期临床诊断困难 非典型病原体检出率明显升高 2019年荟萃分析报道CAP中非典型致病体占12 2019年研究显示全球CAP中非典型致病体均 20 我国肺炎支原体肺炎发病率高 一项针对亚洲地区CAP患者非典型病原体的调研结果显示 我国上海和北京两地CAP中肺炎支原体肺炎的比例远高于亚洲其它地区 发病率 亚洲地区 上海 北京 NgeowYFetal IntJInfectDis 2019 9 3 144 53 刘又宁等 中华结核和呼吸杂志 2019 27 1 27 30 黄海辉等 中国抗感染化疗杂志 2019 3 6 321 324 SongJHetal InternationalJournalofAntimicrobialAgents31 2019 107 114 主要为细菌合并非典型病原体混合感染 非典型病原体合并细菌的混合感染亦较常见 各国指南经验治疗倾向于覆盖非典型病原体 未覆盖非典型病原体 将显著增加患者住院时间及死亡率 时间 天 住院时间 获得临床稳定用时间 P 0 001 P 0 01 不覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间 百分比 CAP相关死亡率 总体死亡率 P 0 01 P 0 05 不覆盖非典型病原体将显著增加患者死亡率 ArnoldFW etal AJRCCM2019 175 1086 93 覆盖 未覆盖 混合感染时未覆盖非典型病原体 将显著延长患者住院天数 KauppinenMT etal Thorax 2019 51 185 9 非典型病原体热点聚焦聚焦一 初始经验性使用抗菌药物治疗CAP时应覆盖非典型病原体聚焦二 成人患者耐药肺炎支原体检出率高以及对临床治疗的挑战 既往认为红霉素等大环内酯类药物对非典型病原体敏感性高 无耐药菌株产生 因此 临床考虑非典型病原体感染时 多选择大环内酯类治疗但随着大环内酯用量的增加及检测手段的改进 国内外纷纷报道临床分离到对红霉素等大环内酯高度耐药的肺炎支原体 我国儿童肺炎支原体耐药研究情况 92 的肺炎支原体对大环内酯类耐药北京友谊医院自