二恶英与人类癌症.doc

二噁英与人类癌症1979年1月10日，在美国密苏里州境内，一列诺福克南方铁路公司（Norfolk and Western）的货运列车正在向西行驶，目的地是华盛顿州的塔科马。车上装载的是孟山都公司克鲁姆里奇（Krummrich）化工厂的货物2万加仑八氯酚，收货人是位于塔科马的一家生产木材防腐剂（如五氯酚）的企业，名为雷可德化学公司（Reichold Chemical Company）。不幸的是，当列车驶入布恩县（Boone County）斯特金市（Sturgeon City）的农村地区后，发生了严重的脱轨事故，致使车载化学品罐破损，数千加仑氯酚原料很快泄漏到了周围的环境中。敏感的媒体迅速捕捉到了这一新闻，并向公众透露，泄漏到环境中的污染物可能含有二恶英。但孟山都公司却不以为然，没有对事故进行特别的处理。1在受到来自媒体的警告后，住在事故现场周围的65位居民很快行动起来，于1月12日对孟山都公司和其他关联方提起了民事诉讼。接到诉状后，孟山都立即否认其生产的八氯酚含有二恶英成分。但是，就在事故发生1个月后，居民从美国环保署工作人员那里了解到，该署环境监测人员在被泄漏的化学品中检出了高浓度的2,3,7,8-TCDD，达到45 ppb的水平。之后，孟山都虽不得不承认斯特金列车事故产生了二恶英污染，但坚称该公司管理人员从不知晓其产品中可能含有该物质，因此没有采取特别措施是可理解的。2在诉讼控辩双方围绕二恶英污染事故的性质、程度、责任等问题开始艰苦的证据搜集和论辩之后，原告即污染受害者一方的律师雷克斯福特卡尔（Rexford Carr）罕见地成功说服法官下令调取并公开孟山都所有可能和二恶英有关的内部档案，使得原告一方有机会求证该公司是否事前已经知晓二恶英问题。结果，体量足以填满1个小型仓库的孟山都公司资料不仅揭示出该企业管理者从20世纪50年代就清楚氯酚产品二恶英杂质的存在及其检测技术，还“意外地”提供了可以质疑孟山都20世纪80年代初公布的所谓“经典”流行病学调查的证据。3卡尔在审阅孟山都公司资料时发现，在1949年尼特罗（Nitro）工厂二恶英污染事故发生后的4年间，孟山都聘请的科学顾问苏斯金德（Raymond Suskind）博士对37名有严重暴露经历的工人进行过健康检查。但在1980至1984年孟山都发表的该事故流行病学研究报告中，这37名工人却没有出现在暴露组中，代之以该工厂的其他数百名工人。而即便在已“缩水”的暴露组中，被苏斯金德记录的癌症病例数仅为14，实际则为28。如此一来，暴露组工人的患癌率被严重低估。4对于没有被纳入孟山都报告的那37名工人的情况，环保组织绿色和平后来又进行了跟进调查。1994年，该组织从位于俄亥俄州辛辛那提的凯特琳研究中心（Kettering Institute）5获取了这些工人的医疗档案，发现37名工人中，除了1名以外，都得了氯痤疮。同时，他们还有“疼痛、疲劳、焦虑、无性欲、激动易怒”等不良反应，以及自发性皮肤溃烂、固定型态心理异常等严重症状。这说明，苏斯金德在孟山都研究中作出的二恶英健康影响“主要限于皮肤”的结论过于草率，除氯痤疮外的其他健康问题并没有得到全面的报告。6然而，正是根据如此草率的结论，化工产业才有理由对外宣称：“二恶英暴露的长期健康影响只有氯痤疮而已。”其实，卡尔从孟山都资料中发现基础数据有问题的情况还不止发生在上述苏斯金德的研究中，另一类似研究也出现了群组前后不一致、疾病统计不完整的错误。在该项研究中，同一批工人出现过两次分组，前一次被归为二恶英暴露者的人在后一次中却被无理由地归为无暴露者。两次分组中工人的个人背景，包括聘僱日期、出生年、死亡年、死亡原因及吸烟史等还出现前后无法吻合的情况。经过调查，其原因就是孟山都公司科学家从暴露组中去除了5位死者，并将4位有暴露经历的工人归到了无暴露组中。如此改变，导致暴露组死亡率下降，无暴露组死亡率反而上升。就是根据这种错误的分组资料，研究者及孟山都公司才断言二恶英暴露与人类患癌与否没有关系。7经过卡尔的重新计算，上述孟山都研究中的二恶英暴露组的死亡率实际比预期高出65%，且由某些疾病造成的死亡率也有显著增加，例如，相比预期水平，肺癌死亡率高出143%，泌尿生殖系统癌症死亡率高出188%，膀胱癌死亡率高出809%，淋巴癌死亡率高出92%，心脏病死亡率高出37%。820世纪80年代末，另一被二恶英危害怀疑论者视为“经典”的流行病学研究，即巴斯夫公司（BASF）关于1953年路德维希港氯酚工厂爆炸事故的健康影响调查，也被揭露存在很大的科学瑕疵。这一次提出质疑的是事故受害工人，他们不相信巴斯夫科学家此前的声明“除了氯痤疮之外，并没有任何与二恶英暴露有关的健康问题。”工人们聘请了自己的科学家去审查相关资料，结果发现巴斯夫研究犯了和孟山都研究同样的错误：竟把一些得了氯痤疮的工人，即那些曾受过高浓度二恶英暴露的人归到了低暴露或无暴露组，并且在暴露组中纳入了20位显然不会有暴露经历的基层主管员工；当这20位人员从暴露组中移除后，暴露组工人的癌症罹患率随即大为提高。9时间除证明化工业所谓的“经典”研究存在严重问题外，还不断沉淀着更多关于二恶英可导致多种严重人类疾病的科学证据。到了21世纪10年代，即自美国拜奥奈提克斯实验室（Bionetics Research Laboratories）首次发现二恶英可使实验鼠致畸近半个世纪之后，相关结论已经变得较为清晰。在癌症研究领域，长期遭受化工业及与化工业有紧密关联的科学家质疑、甚至诋毁的瑞典科学家雷纳尔特哈德尔（Lennart Hardell）及其同事，通过不断的自我辩护及客观的同行评价，重新获得了声誉。2012年哈德尔与迈克尔埃里克森（Mikael Eriksson）联名发表了一篇综述性论文，系统总结20世纪70年代以来关于二恶英与人类癌症关系的研究。两人在介绍他们自己关于瑞典林业工人软组织肉瘤高发与二恶英暴露之关系的研究时，对外界主要诟病的两方面问题进行了回应。首先，有人批评哈德尔等在工人问卷调查或访谈时存在被研究者的“回忆偏倚”或研究者的“观察偏倚”，可能夸大病例组工人的暴露经历，因为这些工人可能比对照组人群更在意二恶英暴露与其疾病之间的关系。对此，哈德尔和埃里克森表示，批评者应该注意，在同等情况下、用同等方法开展的关于结肠炎的流行病学调查中，未出现任何病例组癌症风险增高的结果。因此，相关指责并无根据。而对于可能出现的研究者“观察偏倚”，哈德尔和埃里克森承认最初的几次调查的确没有注意这方面的问题，因此没有刻意防止电话调查员获取病例组与对照组的信息，但即便如此，后来一项针对问卷调查的分析并没有发现存在观察者偏倚的情况。不过，在后面更严谨的调查中，哈德尔等人采取了符合社会调查规范的规避偏倚的措施，因此其结果仍是可信的。10其次，还有人称哈德尔等人的研究存在“混杂偏倚”。所谓“混杂偏倚”是流行病学中常用的一个概念，是指暴露因素与疾病发生的相关（关联）程度受到其他因素，如性别或年龄的歪曲或干扰。11对此，哈德尔和埃里克森表示，尽管此问题被争论多年，但反复的检查并未发现氯代苯氧基农药或氯酚类暴露与软组织肉瘤的联系中存在强混杂因素，因此观察到的相关关系极不可能是由混杂偏倚所导致的。12然而，不论哈德尔和埃里克森本人如何反复解释，批评和争论恐怕不会平息。对这样的争议，美国国家科学院曾作出过一段较为客观的评价，也可证明瑞典科学家的研究方法并无失当之处：“尽管这些（哈德尔等人的）研究曾受到批评，但科学院的相关委员会感到没有充分理据可以否定其所得出的前后始终一致的（二恶英致癌）高风险结果，以及研究中所应用的得到清晰表述且恰当的方法。”13哈德尔和埃里克森在论文中用很大的篇幅回顾总结了其他关于二恶英与人类癌症关系的研究成果，其中虽不乏“没有发现二者关联”的流行病学调查，但更多的则得出了肯定性的结果，尤其是一些样本量很大、很有影响力的定群研究（cohort study）。例如，美国国家职业安全与卫生研究所（National Institute of Occupational Safety and Health）于1991年发表的对12座涉及二恶英污染的化工厂工人的健康调查显示，在包含5172位工人的群组中，癌症死亡病例数为265，其标准化死亡率比14为1.15，表明该群癌症死亡率仅略高于美国普通人群。但是当群组缩小到1520名暴露时间超过一年且癌症潜伏期超过20年的工人时，癌症标准化死亡率比上升到了1.46，表明二恶英暴露可能使该群癌症死亡率上升。同时，在整个群组（所有5172名工人）中，之前就被学界重点关注的软组织肉瘤的标准化死亡率比为3.38，而在上述含1520名工人的群组和氯痤疮患者群组中，该指标数值分别达到9.22和11.32，说明软组织肉瘤高发与二恶英暴露程度有明显的相关性。调查还发现，在整个群组中，非霍奇金淋巴瘤的标准化死亡率比为1.37，说明与二恶英暴露也有一定的关联，符合之前一些研究的推测。15上述研究还采集了整个群组中253名工人的血液样本，检测了其中的二恶英负荷水平。经统计发现，这一群组的癌症标准化死亡率比为1.13，说明该群组癌症死亡率仅略微比一般人群高，但对于那些二恶英负荷水平偏高的工人来说，癌症标准化死亡率比却达到了1.6，同样提示二恶英暴露与癌症高发具有相关性。16哈德尔和埃里克森继续介绍，国际癌症研究所（International Agency for Research on Cancer）同在1991年发表了1项样本规模更大的定群研究结果。该研究建立的群组包含丹麦、美国、德国、荷兰等10个国家、共18910位有氯代苯氧基农药或氯酚产品潜在暴露可能的化工工人或农药喷洒工人。工人被分为“暴露”（13482人）、“可能暴露”（416人）、“无暴露”（3951）和“未知暴露”（541）4个组。经统计，暴露组所有恶性肿瘤的发病率与一般人群几乎无异，但观察到4例因患软组织肉瘤致死的病例，使相应的标准化死亡率比为1.96。而在整个群组中，所有暴露史长达10至19年的工人和所有农药喷洒工的软组织肉瘤标准化死亡率比分别为6.06和8.82。另外，此研究还发现群组中其他癌症，如睾丸癌、甲状腺癌、其他内分泌腺体癌、鼻咽癌等有高发的迹象，但相关的死亡病例则较少。17国际癌症研究所的研究还包含关于软组织肉瘤和非霍奇金淋巴瘤与氯代苯氧基农药、氯酚类及二恶英暴露关系的病例-对照研究（case-control study）。经统计发现软组织肉瘤与暴露于任何一种氯代苯氧基农药、任何一种二噁英或呋喃、及TCDD暴露都有关联，优势比18分别达到10.13、5.6和5.2，但与氯酚类暴露的关联程度则较低，优势比仅为1.3。19对于一度被化工业界及二恶英危害怀疑论者视为可证明其观点的1976年意大利塞维索二恶英污染事件，其长达25年的癌症问题研究同样在哈德尔和埃里克森的论文中得到了介绍。1989年，研究者首先发表了事件满10年的死亡病例调查结果，发现在事故发生后的第二个5年间，受害人群所有恶性肿瘤发病率并未异常升高，但并不十分精确的统计显示，非霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤死亡率可能有所增加。几年后，事件满15年的死亡病例调查显示受害人群的多种癌症发病率都较普通人群有所增加，包括软组织肉瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓性白血病。20事件满20年的死亡病例调查报告发表于2001年，进一步揭示出在受污染程度较高的A区和B区21生活的居民所有癌症发病率都较一般人群高，比较突出的类型是淋巴造血系统恶性肿瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤和骨髓性白血病。同一年发布的另一项疾病调查报告也显示，受害人群存在淋巴肿瘤、造血组织肿瘤及乳腺癌高发的情况。这些发现随后在事件满25年的死亡病例调查中得到了进一步的确认。22哈德尔和埃里克森在论文中最后总结，过去几十年间，可以证明二恶英是一种人类致癌物的科学研究与日俱增，流行病学证据显示二恶英会导致受害人群所有类型癌症增加的风险。如今，国际癌症研究所已将TCDD列为一种确定的人类致癌物，其依据就是人类流行病学研究和动物致癌实验研究。在多种恶性肿瘤中，软组织肉瘤和非霍奇金淋巴瘤与氯代苯氧基农药及氯酚类的关联得到了最有力的证实。对于软组织肉瘤，多个国家的不同研究都显示该癌症与二恶英暴露有关。对于非霍奇金淋巴瘤，除流行病学研究证据充分外，毒理、病理学研究也给予了相当的支持。相关领域学者推测，二恶英对人体免疫系统的损害以及与一些病毒，如爱泼斯坦-巴尔病毒的相互作用是导致淋巴瘤形成的原因。所以，国际癌症研究所1991年发表的定群研究报告显示二恶英暴露人群非霍奇金淋巴瘤和软组织肉瘤癌症高发的情况，应该不是“偶然”所致。23正因为近些年科学界对二恶英人类致癌性有了较为肯定的结论，一些国家的政府才敢于据此制定相关政策。如前文所述，美国国会自20世纪70年代末开始介入越战退伍军人的橙剂伤害索赔问题，并要求联邦政府相关部门对退伍军人的橙剂暴露程度和健康状况进行调查，以此才能够作出是否对他们进行赔偿或应该怎样赔偿的决定。此后，跟随科学界对二恶英健康效应研究的进展，美国联邦政府退伍军人事务主管部门在国会的授权下不定期地更新发布越战退伍军人可申请赔偿及医疗保健福利的疾病清单。下表是2010年美国退伍军人事务部（U.S. Department of Veterans Affairs）更新公布的上述疾病清单的部分内容。它区分了与橙剂或二恶英暴露有“充分关联证据”和“有限或带有建议性关联证据”的两类疾病，前者包含了上文提到的非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、软组织肉瘤及慢性淋巴细胞白血病，这也从另一角度确定了这些癌症与二恶英暴露的相关性已是十分确定的。242010年美国联邦政府退伍军人事务部（U.S. Department of Veterans Affairs）更新公布的越战退伍军人可申请赔偿及医疗保健福利的疾病清单关联证据充分的疾病确定时间关联证据有限或带有建议性的疾病确定时间氯痤疮（暴露后1年内）1984年迟发性皮肤卟啉病（暴露后1年内）1984年非霍奇金淋巴瘤1991年多发性骨髓瘤1993年软组织肉瘤1991年呼吸道癌症：肺癌、支气管癌、喉癌、气管癌1993年霍奇金氏病1994年前列腺癌1996年慢性淋巴细胞白血病2003年亚急性外周神经病变1996年慢性B细胞白血病2010年2型糖尿病2001年缺血性心脏病2010年帕金森氏症2010年AL型淀粉样变性2009年子代脊柱裂（出生缺陷）1997年来源：Susan Hammond, and Arnold Schecter, “Agent Orange: Health and Environmental Issues in Vietnam, Cambodia, and Laos,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), p. 506.1Eric Francis, “The Kemner Brief,” 1999, online /kemner.html (cited on 28 January 2014).2Eric Francis, “The Kemner Brief,” 1999, online /kemner.html (cited on 28 January 2014).3Eric Francis, “The Kemner Brief,” 1999, online /kemner.html (cited on 28 January 2014).4Lois Marie Gibbs,Dying from Dioxin: A Citizens Guide to Reclaiming Our Health and Rebuilding Democracy and the Citizens Clearinghouse for Hazardous Waste, p. 5.5这也是苏斯金德工作的地方。6Greenpeace, “Fraudulent and/or Invalid Human Studies on Effects of TCDD,” Petition before the Administrator, USEPA 28 U.S.C. 2620.7Kemner et al. V. Monsanto, Appeal, Fifth Appellable Court, Illinois, No. 5, pp. 88-420.8Kemner et al. V. Monsanto, Appeal, Fifth Appellable Court, Illinois, No. 5, pp. 88-420.9S. Yanchinski, “New Analysis Links Dioxin to Cancer,”New Scientist, No. 24, October 28, 1989; R. Rohleder, “Dioxins and Cancer Mortality-Reanalysis of the BASF Cohort,” Paper presented at Dioxin 89 Ninth International Symposium on Chlorinated Dioxins and Related Compounds, Toronto, Ontario, Canada, September 12-22, 1989.10Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), Hoboken: John Wiley & Sons Inc., 2012, p. 308.11互联网 /view/1078069.htm（2014年3月1日引用）。12Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), p. 308.13Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), p. 308.14标准化死亡率比是在研究人群中观察死亡数与以标准人口死亡率计算的预期死亡率之比。标准化死亡率比是一有用指标。它可以在不受被调查人的年龄，性别分布的影响条件下表示某地区疾病死亡频率的强度。参见：中国百科网：标准化死亡率比，互联网 /article/baike/1000/2008/200805111455543.html（2014年3月1日引用）。15Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), pp. 320-321.16Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), p. 321.17Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition), p. 325.18优势比又称比值比或交叉乘积比，是分析疾病与暴露因素联系程度的指标。在病例-对照研究中优势比指病例组暴露人数与非暴露族人数的比值（a/b）除以对照组暴露人数与非暴露人数的比值（c/d）,即ad/bc。参见：百度百科：优势比，互联网 /view/1667132.htm（2014年3月1日引用）。19Lennart Hardell, and Mikael Eriksson, “Epidemiological Studies on Cancer and Exposure to Dioxins and Related Compounds,” in Arnold Schecter ed.,Dioxins and Health: Including Other Persistent Organic Pollutants and Endocrine Disruptors (Third Edition)