急性早幼粒细胞白血病APL中国诊疗指南PPT课件.ppt

急性早幼粒细胞白血病 APL 诊疗指南 1 急性早幼粒细胞白血病 APL 诊疗指南 第一部分初诊患者入院检查 诊断 2 1 2 3 4 5 年龄 此前有无血液病史 主要指MDS MPN等 是否为治疗相关性 包括肿瘤放疗 化疗 有无重要脏器功能不全 主要指心 肝 肾功能 有无髓外浸润 主要指中枢神经系统白血病 CNSL 1 病史采集及重要体征 3 实验室检查 骨髓细胞形态学 包括细胞形态学 细胞化学 组织病理学 血常规 血生化 出凝血检查 免疫分型 细胞遗传学t 15 17 分子学检测 PML RAR 或少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Stat5b RAR 融合基因 FLT3 ITD基因突变 2 实验室检查 4 3 诊断 具有典型的APL细胞形态学表现 细胞遗传学检查t 15 17 阳性或分子生物学检查PML RAR 阳性者为典型APL 非典型APL为少见的PLZF RAR NuMA RAR NPM RAR Stat5b RAR 等分子改变 本治疗指南只适用于典型APL患者 5 急性早幼粒细胞白血病 APL 诊疗指南 第二部分急性早幼粒细胞白血病 APL 的治疗 6 APL 能耐受以蒽环类为基础化疗者 不能耐受以蒽环类为基础化疗者 低 中危组 诱导前外周血WBC 10 109 L 高危组 诱导前外周血WBC 10 109 L ATRA ATO治疗a 化疗起始时间 低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始 但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行 诊断 诱导治疗 骨髓评价 初始诱导失败患者的治疗 完全缓解 巩固治疗 ATRA ATO巩固治疗6个疗程 临床研究Allo HSCT 诱导治疗见APL 2 诱导治疗见APL 3 APL 1 巩固治疗 急性早幼粒细胞白血病 APL 的治疗 具有典型的APL细胞形态学表现 细胞遗传学检查t 15 17 阳性分子生物学检查PML RAR 阳性 a药物使用剂量 根据患者具体情况适当调整 ATRA20mg m2 dpo至血液学完全缓解ATO0 16mg kg divgtt至血液学完全缓解 7 骨髓评价一般在第4 6周 血细胞计数恢复后进行 此时 细胞遗传学一般正常 分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解 定性或定量PCR转阴 低 中危组 诱导前外周血WBC 10 109 L ATRA IDA DNR ATOa ATRA IDA DNRa 初始诱导失败 骨髓评价 完全缓解 巩固治疗 维持治疗见APL 4 临床研究Allo HSCT 初始诱导失败 骨髓评价 完全缓解 ATRAb IDA8 12mg m2 d或DNR45 90mg m2 d 3d共2疗程 维持治疗见APL 4 ATO再诱导Allo HSCT APL 2 a诱导治疗药物使用剂量 ATRA20mg m2 dpo至血液学完全缓解ATO0 16mg kg divgtt至血液学完全缓解IDA8 12mg m2 div第2 4 6 或第8天DNR45 90mg m2 div第2 4 6或第8天b巩固治疗每一疗程 ATRA20mg m2 d口服14天 急性早幼粒细胞白血病 APL 的治疗 诱导治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 ATRAb IDA8 12mg m2 d或DNR45 90mg m2 d 3d共2疗程 8 巩固治疗 高危组 诱导前外周血白细胞 10 109 L或FLT3 ITD阳性 ATRA ATO IDA或DNRaATRA IDAaATRA DNR Ara C a 完全缓解 骨髓评价 初始诱导失败患者的治疗 ATRAb IDA8 12mg m2 d或DNR45 90mg m2 d 3d Ara C150mg m2 d 7d共2疗程ATRAb HHT4mg m2 d 3d Ara C1g m2q12h 3d1疗程 无砷剂者含砷剂者 ATO再诱导Allo HSCT 临床研究Allo HSCT 巩固后治疗见APL 4 APL 3 能耐受以蒽环类为基础化疗者 急性早幼粒细胞白血病 APL 的治疗 诱导治疗 a诱导治疗药物使用剂量 ATRA20mg m2 dpo至血液学完全缓解ATO0 16mg kg divgtt至血液学完全缓解IDA8 12mg m2 div第2 4 6 或第8天DNR45 90mg m2 div第2 4 6或第8天Ara c150mg m2 div第1 7天b巩固治疗每一疗程 ATRA20mg m2 d口服14天 骨髓评价一般在第4 6周 血细胞计数恢复后进行 此时 细胞遗传学一般正常 分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解 定性或定量PCR转阴 9 为什么要按危险度分层治疗 LPA96PFS LPA96EFSaccordingtopresentingWBCcount 高WBC患者复发率高 LPA96 Blood 1999 10 巩固化疗方案LPA96与LPA99比较 LPA96和LPA99诱导治疗均采用AIDA方案 ATRA IDA LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层 中高危患者加用ATRA 并加大了化疗剂量MTZ 米托蒽醌 在巩固中仅有1个疗程 且在LPA99中未加量 其余2个疗程中IDA加量 说明设计方案时 研究者对IDA长期生存优势的信心 LPA99 Blood 2008 11 LPA96 LPA99的DFS与CIR的比较 LPA99中5年累计复发率 CIR 和无病生存率 DFS 分别为11 和84 这一结果优于LPA96研究的结果 P值分别为0 017及0 03 LPA99 Blood 2008 12 LPA99中高危患者5年复发率仍高 LPA99 Blood 2008 不同危险度患者的复发率 5年低 中 高危患者 累计复发率 CIR 分别为3 8 26 三者间P 0001 如何进一步降低高危组复发率 如何优化中低危治疗方案 13 分层巩固的持续优化 从LPA96 LPA99到LPA2005 LPA2005在LPA99危险分层的基础上 1 高危加用阿糖胞苷2 中 低危患者降低米托蒽醌用量40 LPA2005 Blood 2010 14 LPA2005研究结果 高危组LPA2005的CIR显著降低 P 0 03中低危组LPA99和LPA2005在OS DFS和CIR的P值无差异 LPA2005 Blood 2010 15 LPA99 LPA2005高危组中CIR的比较 高危患者4年的复发率 CIR LPA9927 LPA200514 P 0 03 LPA2005 Blood 2010 16 LPA99 LPA2005中DFS的比较 虽然两方案在OS上的数据没有达到统计学差异 但是经过经多元分析发现LPA2005是DFS的有利因素 P 04 此外有利因素还有低危患者 P 001 女性 P 04 LPA2005 Blood 2010 17 分层巩固其他最新临床证据 AIDA 2000GIMEMA Blood 2010 18 分层巩固显著降低复发率 CIR 所有患者 高危患者 AIDA 2000GIMEMA Blood 2010 19 小结 自上世纪80年代应用ATRA治疗APL取得突破性进展以来 APL已经成为第一个可以临床治愈的白血病中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战 近年来分层治疗的重大进展 对降低APL的远期复发有重要意义一系列国际临床研究证实 AIDA ATRA IDA 方案在APL诱导和巩固治疗中的优选地位 善唯达是和ATRA联用的循证医学证据最充分的蒽环类药物 20 ARTA ATO用于诱导治疗 2004年沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分别作为单药或结合诱导初发APL病人 结果CR在三组均超过90 且PML RAR 在ATRA ATO组显著降低 ProcNatlAcadSciUSA2004 101 15 5328 35 对诱导治疗中不能耐受蒽环类药物患者 2011NCCN指南引用此文献作为重要支持文献 21 APL 4 急性早幼粒细胞白血病 APL 的维持治疗 高危组 中 低危组 ATRA20mg m2 d 14d 间歇14天 第1月 ATO0 16mg kg d 14d 间歇14天后同等剂量 14d 第2 3月 共完成5个循环周期 ATRA20mg m2 d 14d 间歇14天 第1月 ATOb0 16mg kg d 14d 间歇14天后同等剂量 14d 第2 3月 MTX15mg m2 w 4w或者6 MPc50mg m2 d 2 4W 第3月 共完成5个循环周期 a采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因 主要是PML RAR 证实是否达到分子水平缓解bATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL 但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷c6 MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整 d2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因 检测骨髓细胞融合基因a 融合基因阴性 4周内复查核实 维持治疗 融合基因阳性 阴性阳性 维持治疗期间骨髓监测d CR后维持治疗 按复发处理 首次复发APL患者的治疗见APL 6 融合基因持续阴性者 融合基因阳性者 4周内复查核实 维持治疗后患者随访见APL 5 维持治疗 阴性阳性 22 EuropeanAPL93十年随访结果 EuroAPL9310年随访研究显示 间断ATRA 持续6mp MTX的方案疗效佳 降低早期复发 而不增加远期复发 Blood 2010 115 1690 1696 23 维持治疗后患者随访 骨髓细胞融合基因监测a 药物毒性反应随访b 融合基因持续阴性 融合基因阳性 4周内复查核实 阴性阳性 按复发处理 首次复发APL患者的治疗见APL 6 继续观察 继续观察 a完成维持治疗后患者第一年建议每3 6个月进行融合基因监测 第二年及以后可渐变为每6 12个月 b对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访 包括心脏毒性和第二肿瘤等 维持治疗后患者的随访 APL 5 维持治疗后患者随访 24 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射 从而预防中枢神经的侵犯 APL 6 首次复发APL患者的治疗 首次复发APL患者的治疗 确认APL首次复发 25 APL 7 支持治疗 临床凝血功能障碍和明显出血对高白细胞的APL患者APL分化综合征a亚砷酸的监测b诱导治疗期间 一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子 除非粒缺感染 中枢神经系统白血病 CNSL 的预防 输注血小板维持 30 50 109 L 输注冷沉淀 PPSB和冰冻血浆维持FG 150mg dL PT和APTT值接近正常每日监测DIC直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术 应考虑停用ATRA 并密切关注容量负荷和肺功能状态 尽早使用地塞米松 10mgbid大于2周 直至低氧血症解除 中 低危组患者高危组患者或复发患者 3次预防性鞘内