慢性淋巴细胞白血病CLL的诊断和标准治疗PPT课件.ppt

1 CLL的诊断和标准治疗 2 慢性淋巴细胞白血病的诊断 3 B小细胞淋巴瘤 白血病 小淋巴细胞淋巴瘤 白血病滤泡淋巴瘤边缘区淋巴瘤粘膜相关淋巴组织淋巴瘤淋巴结边缘区淋巴瘤脾边缘区淋巴瘤套细胞淋巴瘤淋巴浆细胞淋巴瘤毛细胞白血病 4 B NHL亚型构成比 病例总数 6632 李小秋 中国淋巴瘤研究协作组 CLSG 5 B小细胞淋巴瘤 白血病共同临床特征 临床特点 中老年临床进展缓慢 低度恶性 MCL除外 可向高度恶性淋巴瘤转化治疗后可缓解 但难以治愈形态学 中 小淋巴细胞免疫表型 表达B细胞相关抗原 CD19 CD20 CD22 CD79a 和sIg单一轻链 或 IgH和IgL基因重排 6 克隆性检测的常用方法 流式细胞术 可以通过检测细胞表面免疫球蛋白 sIg 轻链限制性表达明确B细胞的克隆性 3 1 25 细胞遗传学异常 克隆性染色体异常常规细胞遗传学FISH技术检测到PCR检测 IgH IgL基因重排 7 正常 单克隆 8 sIg阴性 9 mAb pAb CLL SLL 10 BiclonalCLL SLL 11 慢性淋巴细胞白血病淋 小淋巴细胞淋巴瘤 CLL SLL 12 CLL SLL 老年人 中位年龄65岁 男 女 2 1淋巴结肿大 伴外周血和骨髓累及起自CD5 CD23 B细胞肿瘤由小圆形淋巴细胞混合数量不等幼淋巴细胞免疫表型 sIg M D 弱 CD5 CD20 弱 CD23 FMC7 BCL 6 CD10 cyclinD1 染色体异常 13q 12 11q 17p 6q 5 10 进展为大B细胞淋巴瘤 Richter综合征 5年生存率51 13 外周血液检查 CLLvsMBL CLL 外周血B淋巴细胞计数 5 109 L 且 3个月 B细胞 5 109 L 存在CLL细胞骨髓浸润所致血细胞减少 也可诊断CLL流式细胞术免疫分型证实为克隆性B细胞MBL monoclonalB lymphocytosis外周血B淋巴细胞计数 5 109 L免疫分型显示克隆性B细胞无肝脾淋巴结肿大 1 5cm 无贫血及血小板减少 无LPD的其他临床症状 14 5x109 L淋巴结脾 肝肿大 5x109 L B淋巴细胞 No Yes MBL SLL CLL SmIgweak CD5 CD19 CD23 CD20weak 骨髓浸润所致的血细胞减少 CLL诊断标准 Yes 15 慢性淋巴细胞白血病 CLL 涂抹细胞也是CLL的特征性表现 16 流式细胞术CLL免疫表型 CD19 CD5 CD19 CD23 CD20dim FMC7 kappadim 17 CLL SLL积分系统 B CLL 4 5分 非B CLL 0 2分 CLL典型免疫表型 sIgM IgD CD5 CD19 CD20 weak CD22 weak CD79a CD23 CD43 CD11c weak CD10 CCND1 FMC7 CD79b 18 19 CLL SLL遗传学异常 80 的患者伴有遗传学异常Del 13q14 50 Trisomy12 20 Del 11q22 23 20 IgH易位 10 20 Del 17p13 10 Del 6q23 5 20 D hnerH etal NEnglJMed 2000 343 1910 1916 Basedonregressionanalysis PrognosticFactorsinCLL 21 MBL亚型 根据细胞表面CD5分子存在与否分为三类 CD5 CLL样MBL CLL likeMBL 低水平表达CD20 不典型CLL样MBL atypical CLL likeMBL 高水平表达CD20 CD5 称为CD5 MBL BrJHaematol 2007 139 701 708 22 MBL的免疫表型具有异质性 23 CLL likeMBL最常见 24 AreallMBLequal clinicalMBL cMBL 伴有淋巴细胞增多的CLL LikeMBL MBL的发病率至少是CLL的10 100倍 大部分的MBL都不会进展成为CLLMBL是B LPD的前体 但可能自发消失 或保持稳定 或进展为CLL或其他B CLPD 25 套细胞淋巴瘤 MCL 26 MCL 中老年人 中位年龄60岁 男 女 2 4 180 患者诊断时即处于疾病晚期 常伴随结外播散病灶 90 GI 骨髓 80 外周血存在MCL细胞 FCM检测比例更高 92 CNS受累 复发 4 22 细胞起自套细胞层CD5 CD23 B细胞免疫表型特点 CD5 CD43 cyclinD1阳性 同时表达全B细胞相关抗原CDl9 CD20 CD22和CD79a等 瘤细胞表面lgM IgD和FMC 7阳性 而CD10 CD23 BCL 6常阴性 CD20和CD79b表达比CLL强 绝大多数CD23阴性 sIg CD20及cyclinD1强阳性 可以和CLL相鉴别 特征性的染色体异常t 11 14 q13 q32 5年生存率27 27 MCL组织 细胞形态 组织结构 套区生长 MantleZone 结节状生长 Nodular 弥漫性生长 Diffuse 细胞形态经典型变异型 小细胞 边缘区样 母细胞 多形性 28 MCL免疫表型特征 FCM IHC 阳性CCND1SOX11CD19CD148CD20CD22CD5BCL 2CD79 FMC 7表面IgM和 或IgG阴性CD10CD200CD23 29 流式细胞术MCL免疫表型 FMC7 CD23 L CD20 bright CD19 CD5 30 CD148 套细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞白血病 正常对照 CD148 31 CD200 慢性淋巴细胞淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 CD19 CD5 CD200 32 CCND1 ExcessCCND1 33 CyclinD1表达是MCL敏感而特异的标记吗 CyclinD1表达对MCL并非完全特异20 30 的MM阳性多数HCL阳性微阵列研究表明CyclinD1在7 MCL中阴性 34 这些病例极难诊断 35 CyclinD基因有3个亚型 包括D1 D2 D3 在部分CyclinD1阴性的MCL中 可表达CyclinD2或CyclinD3 推测CyclinD2和CyclinD3的高表达在某种程度上替代了CyclinD1的功能 CyclinD基因 36 CCND1 t 11 14 MCL SiebertR etal Blood 2006 108 1109 IGK CCND2 IGH CCND3 37 MCL细胞核表达SOX11蛋白 细胞核SOX11表达在MCL诊断中的价值 38 SOX11核蛋白表达 39 CD5 MCL LiuZ etal AmJClinPathol 2002 118 216 40 LietalFCM IHC210 23525 10 6 Total537 60164 10 6 LiuZ etal AmJClinPathol 2002 118 216 41 惰性MCL 白血病表现且脾大而较少淋巴结肿大Ki 67低于30 70 90 IGVH突变无p53突变和不或低表达SOX11 迅速的临床进程与17p缺失和p53突变相关qRT PCR检测SOX11 HDGFRP3 DBN1可分辨MCL的2种亚型如何鉴别这组患者 观察多久 何时开始治疗 42 脾边缘区淋巴瘤 SMZL 43 脾边缘区淋巴瘤 SMZL 占淋巴肿瘤2 大多CD5 unclassifiablechroniclymphoidleukemia中老年人 中位年龄68岁 男女比例接近脾肿大 脾门淋巴结 骨髓 nodularpatternvsHCL 外周血常受累 不同比例的绒毛样淋巴细胞 SLVL 浅表淋巴结和结外组织罕见受累 1 3血清小的单克隆Ig在南欧发现与HCV感染相关典型的免疫表型 sIgM D CD20 CD79a bcl 2 CD43 CD5 和CD23 与CLL SLL鉴别 CD10 与BCL6 与FL鉴别 CD5 和cyclinD1 与MCL鉴别 CD103 和annexinA1 与HCL鉴别 5年生存率80 44 外周血常可见绒毛状淋巴细胞 45 流式细胞术SMZL免疫表型 FMC7 CD23 CD20 k CD5 46 SMZL遗传学异常 7q21 32缺失占40 以上 3异常占17 涉及7q和17p异常 提示预后不良 47 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 华氏巨球蛋白血症 WM 48 淋巴浆细胞淋巴瘤 LPL 华氏巨球蛋白血症 WM 中位年龄63岁53 为男性患者在WHO分类中作为一个独立的疾病由小B细胞 淋巴浆样淋巴细胞和浆细胞组成的肿瘤 通常累及骨髓 淋巴结和脾脏WM者血清中可检测到单克隆IgM典型的免疫表型 sIg和cIg usuallyIgM IgD CD19 CD20 CD22 CD79a CD5 CD10 CD23 CD43 CD38 cyclinD1 49 LPL WM遗传学异常 无特异性的染色体异常侵犯骨髓者 50 具有6q 无骨髓侵犯者 6q 少见 50 慢性淋巴细胞白血病的标准治疗 51 52 治疗指征 符合下述任何一项即开始治疗 不符合治疗指征的患者 每2 6个月随访 随访内容包括血常规 临床症状 肝脾淋巴结肿大等 1 进行性骨髓衰竭的证据 表现为血红蛋白和 或血小板进行性减少 2 巨脾 如左肋缘下 6cm 或进行性或有症状的脾肿大 3 巨块型淋巴结肿大 如最长直径 10cm 或进行性或有症状的淋巴结肿大 4 进行性淋巴细胞增多 如2个月内增多 50 或淋巴细胞倍增时间 LDT 6个月 当初始淋巴细胞 30 109 L 不能单凭LDT作为治疗指征 53 治疗指征 5 淋巴细胞数 200 109 L 或存在白细胞淤滞症状 6 自身免疫性溶血性贫血 AIHA 和 或血小板减少 ITP 对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳 7 至少存在下列一种疾病相关症状 在以前6月内无明显原因的体重下降 10 严重疲乏 如ECOG体能状态 2 不能进行常规活动 无感染证据 发热 38 0 2周 无感染证据 夜间盗汗 1个月 8 患者意愿 9 临床试验 54 治疗前检查评估 必需 治疗前必需进行全面评估的参数 初诊CLL患者必须进行以下检查项目 病史 体格检查 特别是淋巴结包括咽淋巴环和肝脾的大小 体能状态 ECOG及疾病累积评分表 CIRS 评分 B症状 盗汗 发热 体重减轻 血常规检测 包括白细胞计数及分类 血小板计数 血红蛋白等 血清生化检测 包括肝肾功能 电解质 乳酸脱氢酶 2 微球蛋白等 骨髓活检 涂片 治疗前 疗效评估及鉴别血细胞减少原因 HBV检测 如拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗 超声心动图检查 育龄女性妊娠试验 55 免疫球蛋白定量检测 反复感染时 指导IVIG 网织红计数和直接抗人球蛋白试验 贫血时 AIHA 治疗前胸部 腹部 骨盆CT 特别是外周存在淋巴结肿大和症状并且提示可能存在巨块型淋巴结 2 微球蛋白 治疗前单侧的骨髓活检 涂片 生育和精子库相关问题的讨论等 对于怀疑存在Richter转化的患者可以行PET CT以指导淋巴结活检的部位 治疗前检查评估 特殊情况需要 56 体能状态评分及疾病累积评分 改良疾病累积评分表 M CIRS量表 累及系统评分 0 4 心脏 高血压 血管及血液系统 呼吸系统 眼耳鼻喉咽 上消化道 下消化道 肝脏 肾脏 泌尿系统 肌肉骨骼系统 神经系统 内分泌代谢 精神心理 总分 体能状态 ECOG 美国东部肿瘤协作组 评分 0正常生活1有症状 但不需卧床 生活可以自理250 以上时间不需卧床 偶需照顾350 以上时间需卧床 需特殊照顾4卧床不起 注 合并症的评价MCIRS量表包括14个方面 每个系统疾病的严重程度均分为5级 0 I级 没有损害1 II级 轻微损害 但不干扰正常活动 无需治疗 预后良好2 III级 中度损害 干扰正常活动 需要治疗 预后良好3 IV级 重度损害 可能致残 立即需要治疗 预后较差4 V级 致命性损害 需要紧急治疗 预后严重 若同一系统同时出现一个以上疾病时 只需记录最严重的疾病 SalviF etal JAmGeriatrSoc 2008 56 1926 57 初治患者一线治疗选择 需要根据FISH结果 年龄及身体适应性分层治疗 无del 17p 或del 11q 伴del 17p 伴del 11q 细胞遗传学不明 未做FISH 治疗同无del 17p 或del 11q 58 无del 17p 或del 11q 患者治疗 存在严重伴随疾病的虚弱患者 不能耐受氟达拉滨类似物 苯丁酸氮芥 泼尼松 环磷酰胺 泼尼松 单用利妥昔单抗 皮质类固醇冲击疗法 59 无del 17p 或del 11q 患者治疗荐 70岁或存在严重伴随疾病 70岁的患者苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗利妥昔单抗FR 氟达拉滨 利妥昔单抗 氟达拉滨 70岁 70岁但无严重伴随疾病的患者 化学免疫治疗FCR 氟达拉滨 环磷酰胺 利妥昔单抗 FRFC 氟达拉滨 环磷酰胺 氟达拉滨苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗 60 伴del 17p 患者的治疗 FCR FR HDMP 大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗 FC氟达拉滨苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗 无有效方案 推荐首选临床试验 61 伴del 11q 患者的治疗 70岁或存在严重伴随疾病 70岁患者苯丁酸氮芥 泼尼松 利妥昔单抗环磷酰胺 泼尼松 利妥昔单抗减低剂量的FCR利妥昔单抗FR氟达拉滨 62 伴del 11q 患者的治疗 70岁或 70岁但无严重伴随疾病 化学免疫治疗 FCRFC氟达拉滨苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松 63 复发难治患者的治疗 复发 难治患者 根据重复FISH检查结果 持续缓解时间 年龄及身体适应性分层治疗无del 17p 或del 11q 伴del 17p 伴del 11q 细胞遗传学不明 未做FISH 治疗同无del 17p 或del 11q 64 无del 17p 或del 11q 患者治疗 持续缓解 2年 重复一线治疗方案 持续缓解 2年且年龄 70岁化学免疫治疗 减低剂量的FCRHDMP 利妥昔单抗苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松剂量密集利妥昔单抗新鲜冰冻血浆 利妥昔单抗 65 无del 17p 或del 11q 患者治疗 持续缓解 2年且年龄 70岁或年龄 70岁无严重伴随疾病 化学免疫治疗 FCR CHOP 利妥昔单抗HyperCVAD 利妥昔单抗剂量调整的EPOCH 利妥昔单抗奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗 苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松 66 伴del 17p 患者治疗 CHOP 利妥昔单抗HyperCVAD 利妥昔单抗奥沙利铂 氟达拉滨 阿糖胞苷 利妥昔单抗大剂量甲泼尼龙 利妥昔单抗新鲜冰冻血浆 利妥昔单抗苯丁酸氮芥 泼尼松环磷酰胺 泼尼松 67 伴del 11q 患者治疗 同无del 17p 或del 11q CLL患者的治疗方案 68 维持治疗 维持治疗 意义不明确 69 造血干细胞移植 由于自体造血干细胞移植疗效并不优于化学免疫治疗 不推荐采用 异基因造血干细胞移植是CLL的唯一治愈手段 由于CLL主要为老年患者 少数适