抗真菌药物疗效总结.ppt

1 抗真菌药物疗效总结及指南推荐 2 主要内容 特殊人群药物应用 曲霉菌感染及指南 念珠菌感染及指南 治疗原则及药物简介 侵袭性真菌感染现状 3 定义 侵袭性真菌感染 invasivefungalinfection IFI 又称深部真菌感染 指真菌侵入人体组织 血液 并在其中生长繁殖引致组织损害 器官功能障碍 炎症反应的病理改变及病理生理过程 当前国内外学者把IFI称为侵袭性真菌病 IFD 浅部真菌感染主要侵犯皮肤表层 角质层 毛发 和指甲 4 已跃居院内血源性感染的第四位 发病率为20 40 约占医院获得性感染的8 15 发病率上升 发生真菌感染的可能性高达90 发病率 5 病死率达30 60 有报道称侵袭性念珠菌感染的归因致死率高达47 其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌 病死率高达58 90 明显高于念珠菌感染 病死率高 2007年中性粒细胞减少发热管理指南尚未发表 病死率 6 又称假丝酵母菌以念珠菌为主 约80 其中白色念珠菌是最常见的病原菌 占40 60 但近年来非白念珠菌 如光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌等 感染的比例在逐渐增加 居第二位约占 5 9 12 最常见的是烟曲霉 其次是黄曲霉和黑曲霉 焦曲霉和土曲霉较少见 主要致病菌 7 主要内容 特殊人群药物应用 曲霉菌感染及指南 念珠菌感染及指南 治疗原则及药物简介 侵袭性真菌感染现状 8 深部真菌病治疗原则 合理选择药品 积极治疗原发病增强机体免疫功能 疗程需较长一般6 12周或更长 根据病情有指征时进行外科手术治疗 9 合理选择抗真菌药物 药物选用 药物特点 药物的抗真菌谱 抗菌活性各种抗真菌药物体内过程的差异及毒性反应 病原真菌及感染类型 念珠菌 曲霉 隐球菌等是否为耐药菌感染的部位 类型等 病情 是否有粒细胞减少确诊 临床诊断 拟诊 高危患者以前是否应用过抗真菌药物 价格 疗程长 价格贵患者难以承受 10 抗真菌药物发展的过程 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 ofdrugs Year 两性霉素B脂质体 Terbinafine 11 抗真菌药物的分类 12 主要抗真菌药物的抗菌谱 真菌 13 主要内容 特殊人群药物应用 曲霉菌感染及指南 念珠菌感染及指南 治疗原则及药物简介 侵袭性真菌感染现状 14 317例随机接受氟康唑或两性霉素B治疗显示 氟康唑的疗效与两性霉素B相当 WinstonDJetal AmJMed 2000 108 4 282 289 P NS 发生率 念珠菌感染临床研究 15 念珠菌感染临床研究 包括了粒细胞减少和非粒细胞减少患者 疗效评估为接受IV研究治疗 5天 无合并抗真菌治疗 而且没有改变试验方案的MITT患者 非粒细胞减少患者 疗效评估为治疗结束后 周时的治疗成功率 1 Mora Duarteetal NEnglJMed2002 351 1391 4022 BJkullbergetal Lancet2005 366 1435 1442 16 念珠菌感染临床研究 粒细胞减少患者 卡泊芬净经验性治疗中性粒细胞减少的发热患者 疗效与脂质体两性霉素B相当由于与脂质体两性霉素B的比较超出了10 的非劣效界值 因此伏立康唑的经验性治疗适应症未得到FDA批准 1 Walshetal NEnglJMed2004 351 1391 402 2 Walshetal NEnglJMed2002 346 225 234 17 2009IDSA念珠菌病指南的推荐治疗念珠菌血症 18 2009IDSA念珠菌病指南的推荐治疗不同部位 尿路感染 19 2009IDSA念珠菌病指南的推荐治疗呼吸道分泌物中分离出念珠菌 20 指南总结氟康唑占重要地位 非粒缺念珠菌血症非粒缺念珠菌病经验性抗真菌治疗慢性播散性念珠菌病病情稳定者首选氟康唑泌尿系统 骨关节念珠菌感染皮肤粘膜念珠菌感染两性霉素B或棘白菌素治疗稳定后的序贯用药 21 指南总结棘白菌素类地位显著提升 1 棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2 棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75 3 卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4 棘白菌素类安全性良好 药物间相互作用少 ClinicalInfectiousDisease2004 38 161 89 棘白菌素类推荐力度加大的原因 2004 2009年间发表的研究显示 1 棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2 棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75 3 卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4 棘白菌素类安全性良好 药物间相互作用少 22 主要内容 特殊人群药物应用 曲霉菌感染及指南 念珠菌感染及指南 治疗原则及药物简介 侵袭性真菌感染现状 23 患者百分比 95 CI 10 4 32 9 P 0 02 伏立康唑治疗侵袭性曲霉病的疗效显著优于两性霉素B 17 HerbrechtRetal NEngJMed 2002 347 6 408 415 曲霉菌感染临床研究 24 有效率 17 HerbrechtRetal NEngJMed 2002 347 6 408 415 曲霉菌感染临床研究 25 卡泊芬净治疗曲霉 在关于侵袭性曲霉菌感染的临床研究中 没有研究对单独使用棘球白素类药物作为初始治疗的治疗效果进行评估 在使用棘球白素作为补充治疗的多中心研究中 卡泊芬净治疗两性霉素B 伊曲康唑等药物治疗无效的侵袭性曲霉菌病患者 总有效率达45 有效45 无效55 补充治疗 曲霉菌感染临床研究 26 a大部分类型曲霉病的最佳疗程尚未确定 治疗肺部曲霉感染时 治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定 b备选 补救 治疗用于首选治疗无效或不能耐受的患者c已评价了米卡芬净作为侵袭性曲霉病补救治疗的疗效 但这一适应症尚需进一步研究 而且剂量尚未确定 d泊沙康唑已得到欧盟批准可用于侵袭性曲霉病的补救治疗 但对其是否可作为曲霉病的首选治疗尚未进行评价 e伊曲康唑治疗侵袭性肺曲霉病的剂量决定于其剂型 片剂剂量为600mg dX3天 随后400mg d 虽然有一些病例报道中应用了伊曲康唑口服液 但其实口服液尚未被批准用于侵袭性曲霉病 IDSA曲霉病诊疗指南推荐肺曲霉 27 在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中 应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗 A I 推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗 A I 补救治疗的药物包括LFABs A II 帕沙康唑 B II 伊曲康唑 B II 卡泊芬净 B II 或米卡芬净 B II 需在明确诊断的情况下进行补救治疗 然而在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗 由于缺乏严格的前瞻性对照试验 不推荐常规进行初始联合治疗 B II 对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态 如减少皮质激素的剂量 或从粒缺中恢复 IDSA曲霉病诊疗指南推荐 28 不同部位曲霉感染 IDSA曲霉病诊疗指南推荐 f在病例报告中大部分病例以两性霉素B脱氧胆酸盐为初始治疗 虽然在随机试验中以伏立康唑治疗的大部分病例由肺部侵袭性曲霉病构成 但伏立康唑在肺外或播散性曲霉感染中的成功治疗经验使我们推断伏立康唑在这些感染中同样有效 因此对这些感染的大部分患者推荐伏立康唑作为首选治疗 29 治疗侵袭性曲霉病的首选用药 伏立康唑伏立康唑初始治疗失败或不能耐受的患者可选用卡泊芬净 两性霉素B等 或联合用药 侵袭性曲霉菌感染 经验性及抢先治疗可选两性霉素B 伏立康唑 伊曲康唑 卡泊芬净 30 主要内容 特殊人群药物应用 曲霉菌感染及指南 念珠菌感染及指南 治疗原则及药物简介 侵袭性真菌感染现状 31 肝功能损害时抗真菌药物的选择 肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能若无明显肝功能不全的临床表现 但转氨酶轻度升高 可在密切监测肝功能的基础上继续用药 若出现肝功能不全的临床表现且转氨酶升高至正常5倍 应考虑停药 停药后仍应密切监测肝功能 伏立康唑在轻度或中度的肝功能不全患者中 第一天负荷量不变 之后维持剂量减半 卡泊芬净中度肝功能障碍时需减量至35mg d 若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药 32 肾功能损害时抗真菌药物的选择 主要在肝脏代谢 肾功能障碍患者无需调整剂量 卡泊芬净 赋形剂磺丁 环糊精钠从肾脏代谢 肌酐清除率 50ml min时 不推荐静脉给药 口服制剂生物利用度达95 以上 可考虑改为口服用药 伏立康唑 赋形剂羟丙基 环糊精从肾脏代谢 肌酐清除率 30ml min时 不推荐静脉给药 可考虑改为口服用药 空腹服用可提高生物利用度 伊曲康唑 80 由原型经肾脏排出 肌酐清除率 50ml min 不需调整 50ml min 剂量减半 氟康唑 33 血液透析用药 34 抗真菌药物的价格 35 国外近年陆续出台相关指南 EORTC MSG侵袭性真菌病定义