β-内酰胺类抗生素及非典型类.doc

第一节-内酰胺类基本结构特征：（1）含四元-内酰胺环，与另一个含硫杂环环拼合（青霉素类、头孢菌素类）（2）2位含有羧基，可成盐，提高稳定性两类均有可与酰基取代形成酰胺的伯氨基。青霉素类的基本结构是6氨基青霉烷酸（6-APA），头孢菌素是7-氨基头孢霉烷酸（7-ACA）。酰胺基侧链的引入，可调节抗菌谱、作用强度和理化性质。（5）都具有旋光性，青霉素：2S、5R、6R头孢霉素：6R、7R（6）头孢菌素的3位取代基的改变，可增加抗菌活性，改变药代动力学性质一、青霉素及半合成青霉素类（一）青霉素钠母核上3个手性碳2S,5R,6R1、化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠盐2、性质不稳定：内酰胺环不稳定酸、碱、内酰胺酶导致破坏（1）不耐酸 不能口服（2）碱性分解及酶解（3）半衰期短解决办法有三种：排泄快，与丙磺舒合用羧基酯化，缓慢释放与胺成盐延长时间（4）过敏反应生产过程中引入杂质青霉噻唑等高聚物是过敏原过敏原的抗原决定簇：青霉噻唑基交叉过敏，皮试后使用！青霉素的缺点：不耐酸，不能口服不耐酶，引起耐药性抗菌谱窄3、发展半合成青霉素（词干西林）：（1）耐酸青霉素6位侧链具有吸电子基团（2）耐酶青霉素侧链引入体积大的基团，阻止酶的进攻（3）广谱青霉素侧链引入极性大的基团，如氨基半合成青霉素（二）氨苄西林化学名：6-D-（）-2-氨基-苯乙酰氨基青霉烷酸三水化合物4个手性碳，临床用右旋体（1）性质同青霉素，可发生各种分解（2）含游离氨基，极易生成聚合物（共性）（3）具-氨基酸性质，与茚三酮作用显紫色，具肽键，可发生双缩脲反应第一个广谱青霉素（三）阿莫西林化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（R）-（-）-2-氨基-2-（ 4-羟基苯基）乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物。1、结构类似氨苄西林，苯环4羟基2、同氨苄西林，四个手性碳，R右旋体3、性质同氨苄西林，可发生分解和聚合，聚合速度快4、同氨苄西林，会发生分子内成环反应，生成2，5-吡嗪二酮（四）哌拉西林1、是氨苄西林的4乙基哌嗪甲酰胺衍生物2、在氨基上引入极性大基团，改变抗菌谱，可抗假单孢菌（五）替莫西林6位有甲氧基，对内酰胺酶空间位阻，具耐酶活性二、头孢菌素及半合成头孢菌素类比青霉素类稳定、酸稳定、可口服、毒性小1、头孢氨苄1. 结构：3为甲基，7位侧链氨基（同氨苄西林）；3个手性碳2. 性质：酸性，除共性，对酸稳定3、特点：对头孢菌素3为原来的乙酰氧基进行结构改造，明显改善抗菌效力和药代动力学性质2、头孢羟氨苄化学名：（ 6R,7R）-3-甲基-7-（R）-2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸水合物碱性下迅速被破坏3甲基稳定性好、可口服3、头孢噻吩钠第一个半合成头孢类头孢菌素的代谢：3位去乙酰基，脱水，内酯环3位甲基、卤素、杂环可改善药代动力学3、头孢美唑3位是 硫代四唑环7位有 甲氧基，耐酶性强7位侧链端头含 氰基3、4、头孢克洛化学名：（6R，7R）-7-（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基-3-氯-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸水合物3位取代基为氯、（甲基、乙烯），提高稳定性提高，改善药代动力学性质等5、头孢哌酮钠化学名：（6R,7R）- 3-（1-甲基-1H-四唑-5-基）硫甲基-7-（R）-2-（4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基）-2-对羟基苯基-乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠盐。3位甲基上引入硫杂环，提高活性、显示良好药代动力学性质6、头孢噻肟钠化学名：（6R,7R）-3-（乙酰氧）甲基-7-（2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂 双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸钠（1）7位侧链-位顺式甲氧基肟，对酶稳定顺式体反式体40倍，但光照可转化（2）7位侧链位是2-氨基噻唑，可增加对青霉素结合蛋白的亲和力（ 第三代头孢侧链共同）7、头孢克肟1.3 位 乙烯基；2.7 位 顺式的乙酸氧肟基，耐酶；3.侧链 氨基噻唑是第三代头孢菌素结构特点；4.不良反应为肠道功能紊乱，需停药。8、头孢曲松1.7 位顺式的甲氧肟基，耐酶；7 位 氨基噻唑是第三代；3位1,2,4-三嗪-5,6-二酮，酸性强的杂环，产生独特的非线性剂量依赖性药代动力学性质。2.可以通过脑膜，在脑脊液中达到治疗浓度。单剂可治疗单纯性淋病。9、头孢匹罗1.7 位同头孢曲松；2.3 位甲基上引入含有 正电荷季铵基团，能迅速穿透细菌的细胞壁，增强与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，作用快，抗菌谱广；3.季铵，故口服不吸收，注射。10、头孢呋辛1.3 位 氨基甲酸酯；2.7 位 顺式的甲氧肟基，甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用，因此耐酶，对耐药菌作用强。3.本身口服吸收不好，注射给药。做成头孢呋辛酯可口服。三、-内酰胺酶抑制剂经典的-内酰胺类抗生素非经典的-内酰胺类：碳青霉烯类、青霉烯、氧青霉烷类、单环-内酰胺类针对-内酰胺类抗生素的耐药机制，解决耐药性按结构分两类：1、氧青霉烷类克拉维酸钾结构：氢化异噁唑、乙烯基醚、6位无酰胺侧链（1）第一个-内酰胺酶抑制剂（2）作用机制特点：自杀性机制的酶抑制剂，不可逆（3）单独使用无效，与-内酰胺类抗生素联合使用，如与阿莫西林的复方制剂2、青霉烷砜类（1）舒巴坦钠（1）青霉烷酸，S氧化成砜（2）作用特点：不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂（3）口服吸收少，与氨苄西林1：2混合（2）、他唑巴坦三氮唑取代，抑酶谱的广度和活性都强于克拉维酸和舒巴坦四、非经典的-内酰胺类抗生素1、碳青霉烯类（1）亚胺培南特点：单独使用时，受肾肽酶代谢分解失活，需和酶抑制剂西司他丁合用（2）美