抗真菌药物治疗新进展

一多烯类多烯类抗真菌药仍是目前治疗真菌感染最常用的药物。本节中应注意二性霉素B与其脂质剂型在疗效等方面的比较。多烯类抗真菌药物通过直接结合于真菌细胞膜上的麦角固醇，造成细胞膜对单价和二价阳离子的通透性增加，而最终导致细胞死亡。常用药物有脱氧胆酸二性霉素B、脂质型二性霉素B等。1脱氧胆酸二性霉素B 传统的脱氧胆酸二性霉素B，商品名Fungizone，是来源于结节链球菌的多烯类抗真菌药物，体外药物敏感性试验表明，该药抗菌谱广。对多种致病性酵母如念珠菌属、新生隐球菌、糠秕马拉色菌等，多种霉菌如曲霉属、外瓶霉、多种接合菌等，以及双 真菌如 胞 菌、马 霉、 子 菌等， 有 的体外 用。40多 来，二性霉素B广 应用于念珠菌病、隐球菌病、 胞 菌病、曲霉病、球 子菌病、 球 子菌病以及其 一 透明 霉病和 色 霉病的治疗。 前， 仍 是治疗 统性真菌感染最 的抗真菌药物。 而，于传统的脱氧胆酸二性霉素B有的 用如性和性currency1性，而“应用fifl 。 其 用，对传统的二性霉素B”结上的造，其 是脂质型二性霉素B的 。2脂质型二性霉素B脂质型二性霉素B是于一种念， 脂质结“ 合于其中的该药 统，而 fl 、 、 结，与 和 中的药物 明 ， ，在其 效抗真菌 用的 对 体的 用。目前在 和的上应用的脂质型二性霉素B，有种类型 脂质体二性霉素B L-AMB ，二性霉素B脂质 合体 ABLC 、二性霉素B 体 ABCD 和脱氧胆酸二性霉素B在 子结、 子 以及一 药物 ”上的比较 表1。在疗效方面， 有 对脂质型二性霉素B和传统二性霉素B比较。对比L-AMB和AMB的 表明，前 对于 性真菌感染的疗效较 ，而且L-AMB明 性的生，血肌酐升 的 较，很少有 放弃治疗。在另一项多中心中，702名接fi疗的白血病、 瘤、其 癌症或 是 及外周血干细胞移植的 ，给予验性抗细菌治疗至少5天但仍 有热和白细胞数下 ，L-AMB治疗 剂3.0mg/kg/d 生真菌感染 11名 ，3.2% 较AMB治疗 剂0.6mg/kg/d 生真菌感染 27名，7.8% 明。而且，与AMB治疗 比，L-AMB治疗 生currency1 关性热、寒战、血压、 血压、缺氧等反应 很少。White等还报告的一项比较ABCD 4.0mg/kg/d 和AMB 0.8mg/kg/d 验性治疗中性白细胞数下的热 的 双盲结果表明，196名fi试 ，ABCD治疗 50%有效，AMB治疗 43%有效， 而ABCD 中功能不 的生著。 说明，脂质型二性霉素B与传统二性霉素B的疗效 似，但是 用明少不过应 注意的是，于费用太昂贵，建议脂质型二性霉素B只用于对传统二性霉素B效果不佳或 耐fi性不 的 。Walsh等的药物济” 析表明，从开始抗真菌治疗fl结帐 止，接fiL-AMB治疗的 费用明增 ， L-AMB的选择应 从 的治疗费用和能否功能不全的风险两方面考虑。3脂质体 霉菌素物模型表明，对于不能耐fi传统二性霉素B或 传统二性霉素B疗效不佳的中性白细胞数下的 鼠曲霉病，和一 非中性白细胞下的 性曲霉病和念珠菌病 ，脂质体 霉菌素 有疗效。但是，用脂质体 霉菌素治疗中性白细胞数下热的癌症 的试验，尚未 fl表可能脂质体 霉菌素，可以二线药物治疗其 抗真菌药物不能耐fi或无效的难治性曲霉病或 念珠菌病。 二唑类唑类抗真菌药是另一广 应用于的药物。本节中应注意常用的种药物氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole的抗菌谱及 应的 用。唑类药物通过 真菌细胞色素P450去甲酶而引起羊毛固醇的积聚以及麦角固醇的缺乏，从而导致细胞膜功能障碍而抗真菌 用。类药物在目前的应用十 广 ，常 有氟康唑、伊曲康唑、Voriconazole等， 表2。1氟康唑 氟康唑商品名Diflucan，是 子、 溶性唑类抗真菌剂既可以口服也可以静脉注射。对多数念珠菌和隐球菌有 的 用，对 柔念珠菌和光滑念珠菌天 耐药，对曲霉和其 霉菌无 活性口服吸收 ，生物利用度超过90%而且其吸收不fi食物和胃pH值的影响，1-2 达fl血 峰值。血清蛋白结合少，绝多数以游离药物的形式 于 中， 且以 型从 中 ， 功能不全的 应 剂。对于中性白细胞下和不明 热的 fi ，氟康唑和二性霉素B验性治疗的疗效 似，但是二性霉素B治疗 多 功能fi 对于无 的 性念珠病血症，氟康唑较二性霉素B性 ，疗效 似，但是对于非白念珠菌性念珠菌病血症，氟康唑较二性霉素B效果 。来， 种致病性 真菌引起的感染 增多， 性曲霉病 成 fi 中 于念珠菌病的 二 的致死性感染。 ，造传统唑类药物， 加广谱的对 种致病性 真菌有 用的新型唑类药物，成另外一种 伊曲康唑，Voriconazole等药物的 ， 体 一 。2伊曲康唑 伊曲康唑，商品名Sporanox，是不溶于 的唑类抗真菌药物剂型有口服 ， 口服 伊曲康唑在种体中的溶性增加 以及 来用于 currency1“溶 的伊曲康唑静脉注射。口服伊曲康唑 和口服溶 1.5-4.0 ，可达fl血 峰值伊曲康唑 度结合血 蛋白，过广 ， 和胆 体外功能不全和血透析不影响伊曲康唑的， 不fi 剂fl 性应用 ，应 血 药物 ，血 度250-500ng/ml。该药与fi利、敏、 非”合用 ，可以导致的心不与甲的 、 菌素合用 ，有 在的性 药物 用与 CYP3A4酶fi 有关。应用伊曲康唑还可能有心肌病。最 一项开放多中心的结果表明，对于 性曲霉病的治疗，静脉currency1伊曲康唑 接口服是全、可 而且有效的， ，伊曲康唑可以 治疗曲霉病的二线药物。对于血和 的fi ，伊曲康唑 氟康唑，fl 治疗 性真菌感染。对于抗生素治疗无效的中性白细胞下的热的癌症 ，静脉给予伊曲康唑与二性霉素B ，口服伊曲康唑溶，有效 47%和38%，而且伊曲康唑治疗 于性反应， 用也少。3Voriconazole Voriconazole UK109496 是从氟康唑生而来的新型抗真菌药物，目前 用于。其抗菌谱广，体外试验表明 对于念珠菌 氟康唑耐药的 柔念珠菌和光滑念珠菌 、新生隐球菌、和白 利毛子菌 有 的 活性对一 霉菌如曲霉、 多 子菌、 菌、 生菌和 膜 胞 菌 有 用但对于接合菌无 活性。 口服Voriconazole 2 达fl血 峰值， 广 ， 至可以 至中 统CNS 清 6 ，其生物利用度可以达fl90%Voriconazole可以 CYP2C19和CYP2C9、CYP3A4等细胞色素P-450-脱甲酶 合体酶。Voriconazole在 广 的，80%-90%药物 以无活性的 物从 中 。I试验中，有可 性 、光敏性 ， 与剂有关有10%的 有 酶升 。最 癌症和治疗 的一项 表明，对于 性曲霉病，Voriconazole较二性霉素B的疗效 ， 活 对于不能耐fi二性霉素B或 L-AMB治疗无效的 性曲霉病，Voriconazole治疗效果 而且Voriconazole的currency1 关性反应和 性很少， 性与L-AMB治疗 似。Echinocandins Echinocandins类抗真菌药其 不 于前面 两类是 的 用 “其 用 用， 抗菌谱， 抗真菌能，而对传统的多烯类和唑类药物造，一 有效的药物如脂质型二性霉素B和新型唑类药物，但是于 药物 用于真菌细胞膜， 而难 引起 体的 用。 周 ，真菌与 物之的一个很的区就是有细胞壁， ，以真菌细胞壁 用靶 的药物，毫无疑可以 对 体的 用于类药物的 用 独 ，用明 ， ，建立在一指导思想之上的抗真菌药物的，具有十 的地 ，也是目前以至于 来一 在努的方向。1970 新型抗生素的筛选 ，从数种真菌中fl的一族新型抗真菌药物， 棘白菌素(echinocandins)于最初 Echinocandins对卡 肺 子虫 Pneumocystis carinii 有 用而称 Pneumocandins。类药物 用于真菌细胞壁，通过非竞争性 1，3-D-葡聚合成酶，导致真菌细胞生过程中细胞壁葡聚缺乏，渗透压失常而最终 生真菌细胞溶。在酵母细胞中还 fl细胞膜麦角固醇含减少，稀醇酶向生中的细胞壁 合fi 。类药物对多数念珠菌具有快速的杀真菌用， 一 对唑类耐药的菌株，对于多数曲霉有 真菌 用，对于 菌、接合菌以及新生隐球菌无 用。2001 ， 一个Echinocandin， 卡泊芬净(caspofungin)的应用。目前 有Echinocandins 是静脉给药， 10-12 ，每天可以一 物模型表明，对于曲霉病，Echinocandins与二性霉素B和唑类药物有协 治疗 用。体外试验还示，Caspofungin与二性霉素B联合应用 对于 菌也有 用。1CaspofunginCaspofungin，商品名Cancidas，是 一个用于治疗于不能耐fi其 抗真菌药物，或 其 抗真菌药物疗效不佳的 性曲霉病的Echinocandins类抗真菌药物。Caspofungin对于念珠菌、曲霉等有 的 活性，对于一 双 真菌如 胞 菌、粗球 子菌、 生菌等也有 用，但是对于新生隐球菌、 菌、接合菌和白 利毛 子菌等无 活性与其 Echinocandins类抗真菌药物 似，该药有 的药 ” 性，如静脉给药等。一项对比Caspofungin和二性霉素B治疗镜确诊的念珠菌性食 的 双盲表明，50mg/天和70mg/天Caspofungin的治疗成功 74%和89%，而0.5mg/kg/天二性霉素B的治疗成功 63%。 来一 还示，在治疗念珠菌病 ，Caspofungin的疗效与二性霉素B 似，而性 ， 目前用于难治性曲霉病的治疗。2MicafunginMicafungin是通过对Coleophoma empedri的天 物造，”合成fl的新型Echinocandins类抗真菌药物。 对念珠菌如白念珠菌、光滑念珠菌、热念珠菌、 柔念珠菌和 滑念珠菌有较 的 活性，对于曲霉也有 的体外 活性与其 Echinocandins类抗真菌药物 似，对于新生隐球菌、 菌、接合菌和白 利毛 子菌等无 活性。目前该药 在 中III试验50-100mg/天的剂明有效，但是最佳的剂仍 在探索中。四结语脂质型二性霉素B，新型唑类药物如Voriconazole，以及 用于真菌细胞壁的药物如Echinocandins类的 ，反映抗真菌药物中朝 效、广