妊娠期肝病.doc

妊娠期肝病福州市传染病院 姚履枫妊娠期肝病分为两类，一类是与妊娠同时或先后发生，但病原与妊娠无直接关系，如病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病等；另一类则是特发于妊娠期，如妊娠肝内胆汁淤积症（简称ICP）、妊娠急属性脂肪肝（AFLP）及妊娠合并症，如妊娠剧吐肝损害、妊高征肝损害、溶血高肝酶血小板低下综合征（HELLP）等，了解妊娠期肝病的诊断、治疗，对减低妊娠期肝病患者的并发症和病死率，改善围产儿结局有着重要的意义。一、妊娠期的肝功能生理改变：正常妊娠对肝脏有一定影响。约半数血浆蛋白在60g/L以下，血浆白蛋白也有不同程度的下降，可降至31g/L这是由于肝内合成减少，循环血量增加，血浆稀释所致（妊娠时血容量明显增加，可达40%以上，而肝血流量无明显增加）。血清AKP随妊娠而渐升高，至末期可为正常值的2-3倍，是由于胎盘AKP释放所致。与肝源性、肠源性、骨源性AKP无关，同样，胎盘亮氨酸氨基肽酶释放入血也升高，5-核苷酸酶不一定升高；2-6%孕妇胆红素高于正常2-3倍，这是因为妊娠时溴磺酞钠（BSP）的肝储存量明显增加而BSP的最大输出量却明显降低，说明妊娠时肝对有机阴离子的排泄功能有障碍。血清转氨酶GPT、GOT正常或轻度升高。而r-GT却降低；胎儿血中AFP通过胎盘传给母体，故6周时阳性，8个月达高峰（200mg/ml）。孕妇纤维蛋白源增加，血沉增快，及、因子减少，但凝血酶原时间多正常；妊娠时血清胆碱酯酶活性较非妊娠期下降25%，且有随孕周增加而下降的趋势；血脂升高，由非孕期67g/L上升到610.5g/L，总胆固醇增加30%40%，可达7.810.4MmOl/L雌激素生理性升高，可见肝掌及蜘蛛痣。上述资料表明，妊娠对肝脏有潜在的损伤，这些改变增加了孕妇对肝炎病毒的易感性，因此，患病毒性肝炎的机会增加。有报导，妊娠期病毒性肝炎的发病率为非妊娠期妇女的9倍，同时，对胎儿及新生儿可造成威胁。携带状态也可导致 母亲及后代的慢性疾病。二、妊娠期肝脏特有的病变（一）妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）发生率为0.08%4%。多发生于妊娠晚期占妊娠黄疸的25%40%以上，妊娠终止后很快自愈。病因：遗传因素，显性，男性可是携带者。雌激素，升高导致胆树的渗透性增加，KNAATP酶活性下降。膜流动性降低，雌激素代谢产物增加及肝内雌激素代谢产物及肝内雌激素受体改变，使肝细胞对有机阴离子如胆红素、胆汁酸及BSP的转运和排泄障碍。孕期用药，氯丙嗪、硫脲嘧啶、地西泮等可影响胆汁的排泄。主要临床表现 妊娠早晚期的皮肤瘙痒和黄疸、少数有消化道症状及肝大、胆囊较正常孕妇增大60%。对胎儿的影响主要是胎儿宫内发育迟缓胎盘绒毛间隙减小致胎盘有效循环血量减少有关，死胎及死产。诊断1、在妊娠期出现以皮肤瘙痒为主要症状；2、肝功轻度异常，ALT、AST100单位大于200单位者少见。3、可有轻度黄疸，血清胆红素1.11.5 mg/dl；4、一般情况良好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其它疾病症状。5、一旦分娩，瘙痒迅速消退、肝功迅速恢复正常；6、胆酸水平升高。本病需与病毒性肝炎鉴别。其它体质性黄疸如DubinJohnson综合征及Rotor综合征各有特点，多无瘙痒，血清胆酸水平升高不明显。治疗1、思美泰除减轻瘙痒、改善肝功能外，并可降低早产率。2、熊去氧胆酸，机制是改变胆酸池的成份，替代肝细胞膜上对细胞毒性大的经济效益和社会效益疏水性的内源性胆酸，并抑制肠道对疏水性胆酸的重吸收，降低血胆酸水平，改善胎儿环境。每日1G，20天为一疗程，瘙痒及肝功能均能好转，对母儿均无副作用。3、消胆胺，口服可减少肠道胆酸的吸收，对瘙痒有效，但会减少脂肪及脂溶性维生素的吸收。4、苯巴比妥钠可增加肝对胆红素的摄取并有利于运转，但可能有致畸作用。5、维生素K补充，产后加快子宫收缩，避免大出血。地塞米松：可促进胎儿肺成熟，降低雌激素水平，口服，68 mg/D，共7天（二）、妊娠急性脂肪肝：为一种少见、原因未明、出现于妊娠晚期的急性肝脂肪变性，起病急、病死率高，母婴死亡率都在50%以上，但近10年来下降至孕妇1522%、胎儿3642%。多见于初次妊娠35周前后（26-40周），男胎、双胎多见，亦可见于经产妇。80%临床表现常以突然剧烈、持续性呕吐起病，有时伴上腹或右上腹痛、厌油等消化道症状；继之几天后出现黄疸且进行性加深，报道轻度黄疸血总胆红素342UMOL/L者占17.4%。出现全身出血倾向肝损严重，PT延长，血小板减少，凝血因子、等合成不足，继发DIC、皮肤粘膜出血，特别是产后大出血，上消化道出血。常合并妊高征:患者发病前或发病过程中，可出现高血压、蛋白尿及水肿等妊高征表现，两者互相影响，使病情加重。常伴不同程度的意识障碍：主要为急性肝功能衰竭的表现，致昏迷。并出现低血糖。肝肾综合征、肾功能衰竭：可能与严重黄疸及DIC等有关，表现为少尿、无尿及急性氮质血症。AFLP时死产、早产、死胎及产后出血多见。体检肝浊音界缩小，肝区轻叩痛，腹水等。实验室检查1、白细胞数明显增高，常在20109/L，中性粒细胞增高为主。2、胆红素升高，30615umol/L不等。3、ALT轻中度升高，多300单位，大于1000单位者少见。AKP轻度升高。4、凝血酶原时间延长、血小板减少。5、血中抗凝血酶常下降。6、血氨升高。7、血尿酸早期即升高，提示肾小管功能失常；晚期尿素氮、肌酐明显升高，提示肾衰。8、合并胰腺炎时血淀粉酶升高。9、虽高胆红素血症，但尿胆红素可阴性，提示肾排泌功能障碍，可能与血中胆红素增加有关（胆红素与白蛋白共价结合牢固、不易分离），也可能与肾小球基底膜增厚不能滤过胆红素有关。有低血糖、3P试验阳性、低蛋白血症、病原学阴性， B超可见脂肪肝波型、肝组织活检可确诊，脂肪染色、以油红O染色最好见微囊泡脂肪。诊断典型病例依据上述特点诊断并不困难。主要与妊娠合并病毒性肝炎鉴别治疗早期诊断和及时终止妊娠可改善孕产妇和胎儿的预后。1、终止妊娠一旦确诊，不论病情轻重，病期早晚，都应尽快终止妊娠。2、一般治疗卧床休息，低脂、低蛋白、高碳水化合物饮食。纠正低血糖，注意水电解质及酸碱平衡。3、换血或血浆置换3倍于血溶量的血换血。配以血液透析。血浆置换可清除血液内的激惹因子增加凝血因子等。4、成份输血冰冻新鲜血浆、红细胞、血小板、白蛋白等产。5、保肝治疗维生素C、六合氨基酸、ATP、辅酶A等。6、肾上腺皮质激素短期使用保护肾小管上皮，氢化考的松200300mg IV。7、其它依病情予抗凝剂和H2受体阻滞剂，维持胃液PH5，不发生应激性溃疡，肾衰可透析，人工肾、抗生素防治感染。妊娠期肝损诊断标准(1)肝功能在妊娠前正常，妊娠后出现肝酶异常，伴或不伴有胆红素升高，并排除各型病毒性肝炎、药物性肝损及妊娠期高血压疾病；(2)分娩后肝功能及异常生化指标迅速恢复正常。张纪平张建平（苏州大学附属第一医院，妇产科）（三）、妊娠期的病毒性肝炎：甲、乙、丙、丁、戊及庚型肝炎病毒都可引起妊娠期病毒性肝炎，由于病毒性肝炎的种类和严重程度不同，且妊娠期患病毒性肝炎后，妊娠本身可使肝炎病情和预后发生改变，从而影响妊娠过程，同时对胎儿或新生儿可造成危胁。因此，应重视妊娠期的病毒性肝炎的诊治。1、甲型肝炎：目前尚无HAV致畸的证据也无宫内传播的证据，故不必行人工流产或引产。但甲肝致早产的危险性增加，分娩时可引起新生儿感染。对新近感染甲肝的孕妇可给丙球预防，新生儿可于出生时及出生后一周各接受一次丙球，甲肝已愈者可以哺乳，急性期禁止哺乳。2、乙型肝炎：孕妇中HbsAg携带率为5-10%，妊娠合并乙肝的发病率为0.025-1.6%。妊娠并乙型肝炎的表现为在急性期出现不能用妊娠反应或其他原因解释的消化系统症状，起病较慢。黄疸前期可能有皮疹、关节痛等；黄疸出现后症状缓解。孕妊早期患乙肝可加重妊娠反应，中晚期可能触及肿大触痛的肝。晚期则可使妊高征发生率增高，且易发展为重症肝炎。分娩时因肝功损害，产后出血率高。但也有许多病例临床表现不明显。90%患者可康复。妊娠合并病毒性肝炎重症占10.6%，孕产妇病死率为8.118.7% ，死亡原因为产后出血、肝肾综合征及肝昏迷等并发症。围产儿流产、早产（61.6%）、死胎（32.4%）。陈悦分析3O例伴有严重肝功能损害的妊娠期肝病的妊娠结局，孕产妇病死率4667% ，并发症发生率依次为产后出血5333%、肾衰3667% 、DIC 3333 %、肝性脑病1333 %。新生儿窒息率33%，死胎、死产及新生儿死亡分别为2O %、667% 、667% 。HBV经母婴传播感染约占我国婴幼儿感染率的三分之一，人群中40-50%的慢性HbsAg携带者是由母婴传播造成的，大三阳的产妇几乎100%传给婴儿，仅HBSAG阳性者传播率为4560%，且HBVDNA并可整合到肝细胞内DNA链中。这种整合可能为青、中年原发性肝细胞癌重要致癌因素之一。母婴传播有三种方式。（1）宫内感染：HbsAg阳性孕妇引产胎儿宫内感染血清检测率20%，胎肝组织HBV-DNA检测达44.4%，活产新生儿宫内感染率为9.1-36.7%，故宫内感染为母婴传播的重要途径4-6。其机制可能是HBV使胎盘屏障受损或通透性改变，母血混入感染胎儿；可能HBV先感染并复制于胎盘组织再感染胎儿；还可能存在从阴道到宫腔的上行感染，结合有IgG的大分子HbeAg也可能与存在与胎盘的IgG受体结合而透过胎盘。有人用分子生物学证实，HBV可以经过精子传给胎儿，指出父系传播不容忽视。（2）产时传播：包括胎儿通过产道时接触或吞咽含HBV的母血、羊水、阴道分泌物或胎盘绒毛血管破裂少许母血渗漏胎儿血中等。（3）生产传播：与接触母亲唾液和乳汁有关。当母亲唾液HBsAg为阴性时其婴儿HBsAg阳性率为5.5%;而阳性时为22%。慢乙肝或慢性携带者孕妇，均可将HBV传给胎儿，造成畸形、流产、早产、死胎、死产也可使新生儿窒息率及死亡率明显增高，或使新生儿成为HBV携带者，部分导致慢性肝炎，肝硬化及肝癌等远期后果。(4)HBV在围产期预防：患肝炎妇女至少应于肝炎痊愈后半年，最好二年后怀孕。三大阳者不宜哺乳，HBsAg阳性孕妇乳液有一定传染病，且可能影响新生儿抗-HBs阳转，一般不宜哺乳或最好不哺乳。但经济条件差，为防止小儿营养不良，在严密随访下，HBsAg母乳可考虑哺乳。采用主动、被动免疫相结合方法，可切断HBV的母婴传播。被动免疫：免疫球蛋白（HBIG）为高效价的抗HBV免疫球蛋白可使母亲或新生儿获得被动免疫。产前3月每月给HBsAg阳性孕妇肌肉注HBIG，可使新生儿宫内感染有效减少，无不良反应。主动免疫：乙肝疫苗：新生儿24小时内，大腿前部外侧肌肉接种，0.1.6个月行全程免疫，保护率为87.8%。对HBSAG阳性母亲的新生儿，24小时内注射HBIG100IU，同时在不同部位接种10UG重组酵母或20UG中国仓鼠卵母细胞乙肝疫苗；或生后12小时内注射HBIG100IU，1月后再第2针HBIG，并在不同部位接种10UG重组酵母或20UG中国仓鼠卵母细胞乙肝疫苗，间隔1、6个月分别第2、3针乙肝疫苗，可提高保护率达95%以上。新生儿出生后12小时内注射HBIG和乙肝疫苗后，可接受HBSAG阳性母亲的哺乳。无应答者可接种3针，免疫期12年。3、丙型肝炎：丙肝合并妊娠不导致肝脏疾病加重HCV感染，也不增加产科并发症的危险。已证实HCV可经母婴传播，但报导的传播率差别很大（0-100%）。有人想测HCV感染母亲乳汁，发现HCV-RNA均阴性，故认为HCV感染母乳可哺乳17。18。4、丁型肝炎：发现丁肝存在母婴传播，其机理可能是宫内感染，也可能有似某些RNAV经生殖道传播。5、戊型肝炎：戊型肝炎暴发流行时，孕妇易感染戊肝，且病情严重。常可导致流产、死胎、产后出血。妊娠后期易发展为重型肝炎、发生肝衰竭，病死率可达1030%。国内有人报导散发戊肝合并妊娠，患者无明显传染史，多为急性发病。发病初期有消化道症状，乏力及尿黄。部分病例隐匿起病，有黄疸。ALT中度升高，血清胆红素升高。孕妇感染、胎膜早破，宫缩乏力及胎儿宫内窘迫的发生率高。临床预后好，不须因此而中止妊娠。产时应加强监护，积极处理产程、防治并发症。产后如肝功正常，可以哺乳。6、庚型肝炎：1995年有人报导了一类与会类肝炎相关的病毒，分别命名为HGV及GBV-C。多数学者认为是同一病毒的两个分离株。主要通过输血等肠外途径传播，也有报导可通过母婴传播及性传播。母婴传播可能的途径是分娩过程、产后哺乳23。庚肝临床症状一般较轻。急性黄疸型较丙肝少见，ALT值较丙肝低。多无肝损害或肝损害较轻。存在慢性携带者，发展为慢肝较丙肝少见。三、妊娠期病毒性肝炎的诊断：妊娠期肝炎的诊断无特殊，但妇产科医师应提高警惕。对妊娠期出现消化道症状或特殊乏力的孕妇应全面进行体检，做必要的肝功检查，以明确是正常妊娠还是感染了肝炎病毒。诊断妊娠期病毒性肝炎时要注意以下几点：孕妇已有恶心、呕吐等消化道症状，患病毒性肝炎后上述症状常加重。肝功能检查示肝损害较重，有并发病毒性肝炎的可能。一种或一种以上病毒性肝炎血清指标呈阳性。妊娠前是携带乙、丙、丁肝炎病毒，妊娠后极易出现肝功能损害，肝炎发生。妊娠期患病毒性肝炎后病情重，特别是妊娠后期，发生重肝比例较高，死亡率也高，其严重程度与妊娠的时间密切相关（晚孕中孕早孕）。根据同济医学院报告60例妊娠合并肝炎的资料，重肝患病率23.33%，明显高于非妊娠组（8%），病死率18.3%，非妊娠组为5.5%,两组有明显差异，后期妊娠肝炎31例，8例重肝、7例死亡。说明妊娠后期患肝炎预后严重。四、妊娠期病毒性肝炎监别诊断：妊娠期病毒性肝炎应与以下疾病监别：1、妊娠中毒症引起的肝病：发生在妊娠20周后，以全身小动脉痉