超声造影在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用

山东大学硕士学位论文超声造影在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用姓名：牛司华申请学位级别：硕士专业：影像医学与核医学指导教师：李吉昌；徐卓东20060512原刨性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。论文作者签名： 绎虽华 Et 期： 里：!置关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。(保密论文在解密后应遵守此规定)论文作者签名：婵导师签 期：旦：!：!山东大学硕十学位论文超声造影在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用研究生：牛司华导师：李吉昌教授徐卓东教授专业：影像医学与核医学摘 要目的利用实时灰阶超声造影技术和新型造影剂声诺维(SonoVue)，观察肝癌介入治疗后病灶的强化情况，并与其他检查方法进行比较，以探讨超声造影(Contrast-enhanced greyscale ultrasonography，CEUS)在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用价值。材料与方法选择介入治疗的肝癌45例，其中男30例，女l 5例，年龄48-76岁，平均55岁。原发性肝癌33例，转移性肝癌12例。45例肝癌中接受过经皮瘤内无水酒精注射(Percutaneous ethanol injection，PEIT)者10例，肝动脉栓塞化疗(Transcatheter arterial embolization，TAE)者l 8例，经皮微波凝固治疗(Percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)者4例，经皮射频消融治疗(Radioffequency ablation，RFA)者7例，TAE+RFA者4例，TAE+PMCT者2例。首先采用常规二维及彩色多普勒超声扫查肝脏，观察并记录病灶的数目、位置、大小、形态、内部回声及血流，并作出造影前初步诊断。然后启动谐波造影监控模式，调节超声输出功率达低机械指数状态(mechanical index，MI009)。采用意大利Bracco公司生产的血池造影剂SonoVue，经肘前浅静脉团注，剂量为24ml次。注射造影剂后立即启动内置计时装置，实时观察病灶灌注及回声强度的变化，并用数码录像机记录全部扫查过程。观察各时相病灶的强化特点，并与治疗前CEUS、治疗后CT、MRI、DSA图像及随访结果进行比较。结果(1)疗效显著的病灶治疗后其内血供明显减少或者消失。2l例肝l山东大学硕士学位论文癌治疗前后CEUS表现比较，病灶强化方式有统计学差异 (X 2=1506P005)。另外，111(436)的病灶增强CT不能确定病灶内有无强化。以治疗后随访结果作为判断疗效的标准时，CEUS的敏感性和特异性均为100，而CT的敏感性和特异性分别为429(37)、931(2729)。(3)TAE治疗46周后所做的CEUS与DSA比较，二者有统计学差异(x k514，P005)。958(2324)的病灶DSA显示肿瘤内碘油沉积良好，42(124)的病灶内碘油沉积欠佳；CEUS显示333(824)的病灶有增强，667(1624)的病灶无增强。(4)治疗后CEUS与常规超声引导下活检结果一致，在评价疗效方面二者无差异。(5)治疗后7例肝癌CEUS与增强MRI比较，二者结果一致。结论作为一种新技术，CEUS在评价肝癌介入疗效时具有重要的临床价值。通过断面成像，CEUS可以实时显示病灶内血流灌注情况。介入治疗后，CEUS可以清晰地显示病灶内有无局部或整体强化，能准确评价肝癌介入治疗后疗效。超声造影与随访结果一致性较好，其作用不亚于增强CT，与增强MRI结果一致，较DSA有更高的敏感性和特异性。超声造影与超声引导下穿刺活检结果一致，能较好地评价介入治疗效果。在超声造影引导下进行治疗，将使治疗更准确。关键词超声；造影剂；肝癌；介入；疗效2山东大学硕士学位论文THE APPLICATION oF CoNTRASl-ENHANCEDULTRASONoGRAPHY IN THE EVALUATIoN oFINTERVENTION THERAPY RESPoNSE oFHEPAToCELLAR CARCINOMAPostgraduate：Niu Si-huaSupervisor：ProfLI Jichang，ProfXu Zhuo-dongMajor： RadiologyAbstractObjective To investigate the applicable value of realtime grayscalecontrastenhancement ultrasonography(CEus) in evaluatingintervention therapy response of hepatoeellar carcinomaMaterials and methods 45 patients with 33 primary hepatocellarcarcinoma and 1 2 hepatic metastases were enrolled in this study1 0patients with liver cancer received Pereutaneous ethanol injectiontherapy(PEI)，1 8 patients received Transcatheter arterial embolizationtherapy(TAE)，4 patients received Pereutaneous microwave coagulationtherapy(PMCT)，7 patients received Radiofrequency ablation(RFA)，4patients received TAE and RFA therapy，2 patients received TAE andPMCT therapyFirst of all，a baseline US of the liver，using the gray scale and colorDoppler flow imaging(CDFI)was performed to identify the focal liverlesions and diagnosis was made according to the location、size、shape、number、and echo features of the lesionWhen the suspected lesion wasidentified，the contrastspecific mode was initiated and a low mechanicalindex(MIO09)was selected to avoid disrupting microbubblesAfter avenous bolus injeetion of 24ml of SonoVue at a strength of5mgml，contrasted image was used to study lesion enhancement in the3山东大学硕士学位论文arterial，portal and delay phasesThe entire examination was recordedon digital video clipsThe comparisons with conventional color DopplerUS and dynamic CT were madeThen the CEUS imagings after therapywere compared with CT，MRI，DSA after therapy and CE-US imagingsbefore therapyResult In the patients whose therapy response were significant，CE-UScan clearly demonstrate intratumoral blood flow signals diminished ordisappearedComparisons of 2 1 patientsenhancement patterns betweenbefore and after therapy showed significant statistical difference(x 2=1506PO05)In the aspect ofdemonstrating intratumoral blood flowsignals，CEUS has no statistical difference from CT for those whoseresult of CT iS clearBut there are still 4 pations that CT cant establishtheirS therapy responseIf the results of followup were thought ofdiagnosis criteria，the sensitivity and specificity of CEUS were all100while the sensitivity and specificity ofCT were 429(37)、931(2729)，respectivelyComparisons between CEUS and DSA made 4-6weeks after TAE showed significant statistical difference(x 2=514，JpO05)The results of CE-US accorded with that of follow-upDSAshowed that iodized oiI deposited well in 958not well in 42of the24 lesionsCEUS showed that there were intratumoral enhancement in333of the 24 lesionswhile the other 667showed no intratumoralenhancementAfter therapy，Comparison between CEUS and biopsyguided with conventional ultrasonography showed no differenceAftertherapy，7 lesionS CEUS accorded well with MRIConclusion As a new technology，CEUS shows great value in theevaluation of intervention therapy response of hepatocellarcarcinomaUsing sectional imaging，CEUS can showed realtimecontinuous imaging of intratumoral vascularityAfter interventiontherapy，CEUS can shows whether there is total or partial intratumoralenhancement and can evaluate the intervention therapy responseaccuratelyCE-US is not worse than CTCEUS accorded well with the4山东大学硕士学位论文result of followup and has a higher sensitivity and specificity than DSA，CE-US accorded well with the result of MRI tooCompaired with biopsyguided with conventional ultrasonograph yCE-US can reflect the therapyresponse whollyGuided with CEUS，the therapy response will be morethoroughlyKey words U1trasonography；COntrast agent；Liver neoplasm；intervention therapy；Therapy response5山东大学硕士学位论文符号说明英文缩写 英文全称 中文全称CDFI color Doppler flow imaging 彩色多普勒血流成像PDI power Doppler Imaging 能量多普勒成像CEUS contrast-enhanced grey-scale ultrasonography 灰阶超声造影SonoVue 声诺维AFP alpha-fetoprotein 甲胎蛋白CT computed tomography 计算机体层成像MRI magnetic resonance imaging 磁共振成像PEIT percutaneous ethanol injection therapy 经皮无水酒精注射治疗TAE transeatheter arterial embolization 肝动脉栓塞化疗PMCT percutaneous microwave coagulation therapy经皮微波凝固治疗RFA radiofrequency ablation 射频消融治疗MI mechanical index 机械指数DSA digital substraction angiography 数字减影血管造影pure harmonic detection 纯谐波成像技术HCC hepatic cellular carcinoma 肝细胞肝癌ADI agent detection imaging 造影剂监测图像6山东大学硕士学位论文超声造影在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用研究生：牛司华导师：李吉昌教授徐卓东教授专业：影像医学与核医学刖 舌肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其又分为原发性和继发性两种。原发性肝癌(Hepatic cellular carcinoma，HCC)主要与病毒性肝炎、肝硬化、黄曲霉毒素及一些化学致癌物质有关，在我国主要是由慢性乙型肝炎引起。据1995年卫生部统计，其死亡率占恶性肿瘤死亡率的第二位。继发性肝癌见于人体其他部位恶性肿瘤的晚期，尤其是消化系统恶性肿瘤如胃癌、结肠癌及胰腺癌等。目前原发性肝癌的治疗仍以手术切除为主，但临床上很多肝癌病人，包括那些被诊断为早期的患者，由于年龄过大、肿瘤位置不宜切除、患有其它能增加手术风险的疾病、伴有肝硬化、严重的肝功能障碍及多中心发生等原因而失去手术治疗的机会。另外，术后高复发率也成为困扰医生和病人的重要问题。当肝内出现转移时，原发疾病已处于晚期，一般难以手术切除。因此，寻找肝癌的非手术治疗方法，并探讨其价值具有重要的临床意义。目前常用的非手术治疗方法有化学溶液治疗(无水酒精治疗、醋酸或高温生理盐水等)，热疗(射频治疗、间质激光治疗、微波凝固治疗和高强度聚焦超声等)，冷疗(冷冻破坏疗法)，放射介入治疗(经肝动脉插管栓塞化疗术、放射性粒子植入治疗)等。对各种非手术方法疗效的判断关系到治疗方案的制定和患者的预后。临床上用于判断疗效的检查方法有强化CT、MRI、血管造影、灰阶超声、彩色多普勒超声(ColorDopplerflowimaging，CDFI)、能量多普勒超声(PowerDopplerImaging，PDI)及活检等。用于评价疗效的指标有治疗后AFP的下降、肿块的缩小、彩色和能量多普勒超声上血流7山东大学硕士学位论文信号的有无、增强CT和MRI上有无强化等。然而，这些指标不够敏感或需要在治疗后数周才能反映出效果，无法在治疗中和治疗后即刻对疗效进行评价，更不能实时引导对残存肿瘤区域的追加治疗。近年来，超声造影(Contrast-enhanced greyscale ultrasonography，CEUS)，以其无辐射、经济、简便、易行等优点成为肝癌介入治疗后疗效评价的重要手段。经周围静脉注射造影剂后，以其在血液中形成的微气泡作为反射体，可以提高血流信号强度，从而提高彩色及能量多普勒超声对低速血流检出的敏感性，进而准确评价肝癌治疗效果。在治疗中，CEUS还可以及时确定肿瘤残存区域，准确引导进一步治疗。本研究采用二次谐波超声造影成像技术，经肘部浅静脉注射超声造影剂声诺维(SonoVue)，动态观察肝癌介入治疗后的血供情况，并与CT、MRI、DSA及活检等比较，以探讨CE-US在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用价值。8山东大学硕士学位论文材料与方法一研究对象对2005年1月至2006年1月在山东省医学影像学研究所及外院做过介入治疗的45例病人进行CEUS检查，其中男30例，女15例，年龄4876岁，平均55岁。所有病人均因肝功能、肿瘤位置、年龄或肿瘤复发等因素而行非手术治疗。本组所观察的病灶共45个，肿瘤直径为12-60cm，平均35cm。其中原发性肝癌33例，转移性肝癌12例。原发性肝癌的确诊由乙肝或丙肝病毒标志物阳性、进行性AFP升高、影像学检查(根据CDFI、CEUS、强化CT、MRI、肝动脉造影等的表现综合判断)或者超声引导下穿刺活检证实。转移性肝癌均有明确的原发病灶，且经CT及活检穿刺证实。其中经皮瘤内无水酒精注射(Percutaneous ethanol injection，PEIT)者10例，肝动脉插管化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)者l 8例，微波凝固治疗(Percutaneous microwave coagulation therapy,PMCT)者4例，射频消融治疗(Radiofrequency ablation，RFA)者7例，TACE+RFA者4例，TACE+PMCT者2例。除做肝动脉栓塞化疗的病灶外，其余病灶均在治疗前后进行常规超声引导下细针穿刺活检。二造影剂、仪器和方法造影剂：采用意大利Bracco公司生产的SonoVue(注射用六氟化硫微泡)使用方法：SonoVue冻干粉25rag中加入5ml注射用生理盐水(09NaCI溶液)，然后用力振摇，直至冻干粉完全分散，形成微泡混悬液，其浓度为每毫升微泡悬浮液含六氟化硫(SF6)8叫(相当于45斗g)。将24ml微泡混悬液抽吸至20G的注射器后立即团注入肘前浅静脉，随之以5ml生理盐水冲注。仪器：采用日本ALOKA公司生产的SSD5500彩色多普勒超声仪，探头型号为UST9126，频率为2050MHz，采用纯谐波造影成像技术，机械指数(mechanical index，MI)009。造影方法：首先常规进行二维及彩色多普勒超声扫查肝脏，观察并记录病灶的位置、形态、大小、数目、内部回声及血流，并作出造影9山东大学硕士学位论文前初步诊断。然后选择观察目标，尽量将其置于显示屏的中央，然后启动谐波造影监控模式，屏幕的左边为基波图像，右边为谐波图像。调节超声输出功率达低机械指数状态(MIO09)。此时，探头只能接收来自造影剂微弱的二次谐波信号。信号增益调至不出现噪声为标准，显示屏上几乎不能显示肝脏实质的灰阶图像，只有大血管结构和某些解剖标志如横膈维持勉强可见的水平。采用单一聚焦，将聚焦点调至病灶深部水平以下，以减少超声波对微气泡的破坏。注射造影剂后立即启动内置计时装置，实时动态观察病灶的灌注及回声强度变化。与此同时，小幅度侧动探头作扇形扫查，以便观察临近病变，但须确保重点观察的病灶各个时相记录完整。在时间允许的情况下，最后快速扫查全肝以便发现新病灶。用数码录像机记录造影全过程。三随访本组病例随访时间为210个月，平均6个月，结合肝功能、AFP，常规超声检查、CT，MRI扫描、CEUS及穿刺活检结果，对疗效进行综合评价，探讨CEUS在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用价值。本研究21个肝癌病灶治疗前后均行CEUS检查，治疗后CEUS时间在2210天不等，治疗后患者所做CE-US检查的次数在13次，共计67次，平均149次人。治疗后患者进行CT检查的次数在O5次，CT检查的时间在42lO天。7例患者治疗后行MRI检查。介入治疗后肿瘤有无复发依据治疗后常规超声、CT及MRI等检查病灶体积有无增大，彩色及能量多普勒显示病灶内有无新生血管，CEUS、CT及MRI显示病灶整体或局部有无异常强化及肝内有无新生病灶，AFP是否进行性升高及穿刺活检等进行综合判断。四图像分析参照CTill增强时相划分标准，将肝脏造影增强过程分为三个阶段，即注射造影剂开始O40秒为动脉期，4l120秒为门静脉期，121秒以后为延迟期。CEUS显示肿瘤内血流信号的最佳时间是动脉相。该时相肝肿瘤的CEUS表现可分为：I型，造影后肿瘤内呈高强化；II型，造影后肿瘤内呈等强化，分布均匀；III型，造影后肿瘤内部分区域呈高强化或等强化，部分区域无强化；型，造影后肿瘤呈无强化。I型、II型和型均称为造影增强，表示肿瘤内有残余血供或治疗不10山东大学硕七学位论文彻底；型亦称为负性增强，表示肿瘤无血供，肿瘤组织灭活完全，治疗彻底。CT判断肿瘤治疗后疗效的依据：完全灭活：TACE治疗后碘油沉积完全；TACE和RFAPMCT联合治疗后碘油沉积不完全，但增强CT上无强化区；RFAPMCT治疗后，动态增强CT的动脉期和门脉期显示肿瘤均为低密度。未完全灭活：TACE后碘油沉积不完全；TACE和经皮穿刺联合治疗后动态增强CT动脉期显示肿瘤内部分区域有强化；经皮穿刺局部治疗后增强CT显示动脉期肿瘤部分强化。不能确定：任何不符合上述标准的CT表现，特别是由于碘油沉积的影响导致判断困难。五统计方法本研究中资料的统计结果用SPSSl20软件进行统计学处理，采用x 2检验进行比较，尸O05认为差异具有统计学意义。山东大学硕士学位论文结 果一治疗前后CEUS表现治疗前，21个肝癌病灶均为富血供病灶，动脉期均表现为明显强化，门静脉期及延迟期回声均明显低于周围肝实质(图lC)。21个肝癌病灶中10个行PElT治疗，7个行RFA治疗，另外4个行PMCT治疗。治疗后17个病灶在动脉期、门静脉期及延迟期均未见强化(图1F、1G、3F、4C、5C、6B、6C)，4个病灶在动脉期见局部强化(图7C)，见表l。表121例肝癌治疗前后CEUS表现经x 2检验，治疗前后病灶的强化方式有统计学差异(x 2=1506，005)。以上表明，所有CT显示有增强的病灶CEUS也显示有增强，CEUS显示有增强的病灶CT并非全部显示有增强，其中2个TACE治疗后的肝癌病灶CT未见明显强化；而且CEUS显示无增强的病灶中CT仅有一部分能清晰显示瘤内无增强。共有4个病灶因碘油存在不能确定有无强化。治疗后，经过平均53个月的随访， CEUS上显示无增强的29个病灶在随访过程中无复发，7个显示有增强的病灶在随访中增强区域有增大的趋势或出现不同程度的肝内或肺转移。因此，以治疗后随访结果作为判断疗效的标准时，CEUS的敏感性和特异性均为100，而CT的敏感性和特异性分别为429(37)、931(2729)。结果显示，在对单发肝癌病灶介入治疗尤其是TACE治疗后病灶的疗效评价方面CEUS较动态增强CT更有优势。三治疗后CEUS与数字减影血管造影(DSA)比较TACE治疗46周后所做的CEUS显示24个肝癌病灶中有16个在动脉期、门静脉期及延迟期均无强化；8个病灶动脉期出现轻度强化，高于周围肝实质回声，门静脉期及延迟期均低于周围肝实质回声。23个病灶治疗当时的DSA显示碘油大部分沿肿瘤血管选择性进入肿瘤内部，肿瘤部位碘油浓度均高于非肿瘤部位，再次造影检查显示栓塞后23个病灶新生肿瘤血管和肿瘤染色消失，肿瘤内碘油沉积良好；CE-US显示其中7个病灶有增强，16个病灶内无增强。1个病灶内碘油沉积山东大学硕七学位论文欠佳(图2F)，此病灶其CEUS显示病灶内有明显强化(图2D、2E)见表3。表3治疗后24例肝癌CE-US与DSA结果经x 2检验，治疗后CEUS和DSA对病灶内血流情况的评价有统计学差异(x 2=514，005)以上表明，治疗后958(2324)的病灶DSA显示肿瘤内碘油沉积良好，42(124)的肿瘤内碘油沉积欠佳。而CEUS 333(824)的病灶可见增强，667(1624)的病灶无增强。经过38月随访，发现CEUS对肿瘤内有无增强的显示情况与随访中AFP下降、肿块缩小及穿刺活检结果相一致。TACE治疗后CEUS可方便快捷地对瘤体治疗效果做出客观评价，优于当时DSA所预估的肿瘤栓塞程度。四治疗后CEUS与活检病理结果比较本组24个病灶中10个行经皮无水酒精注射治疗，7个行射频消融治疗，4个行微波凝固治疗，TACE+RFA者3个。治疗后对病灶进行超声引导下多点穿刺活检，病理显示，20个病灶完全坏死，其余4个病灶见存活的癌细胞。CEus显示，活检达完全坏死的病灶动脉期、门静脉期及延迟期病灶内均未见强化(图4C、4D、4E、4F、5C、5D、5E、5F)；活检查见存活癌细胞的4个病灶，动脉期局部有强化(图7C、7D、7E、7F)，f-j静脉期及延迟期均低于周围肝实质回声，见表4。表424例肝癌介入治疗后CEUS与活检病理结果14山东大学硕士学位论文治疗后CEUS与超声引导下活检结果一致。CEUS可以显示肿瘤未灭活区域，能较准确地评价介入治疗后疗效。五治疗后CEUS与增强MRI比较本组中，7个病灶治疗后进行了增强MRI和CEUS检查，其中6个病灶在增强MRI和CEUS上均无强化(图1F、lG、1H、lI、1J、1K)，1个病灶在增强MRI和CEUS上均见部分强化。本组CE-US和增强MRI对肝癌介入疗效评价一致。山东大学硕+学位论文讨 论一CEUS成像原理近年来，随着新型超声造影剂的不断研发、应用和相关造影成像技术的迅速发展，CEUS取得了突破性进展。目前常用的造影剂为第三代造影剂，主要是意大利Bracco公司生产的Sonovue，它为磷脂及聚乙烯二醇外壳包裹的六氟化硫(SF6)微气泡，平均直径为25“m，SF6含量为2-10pLML，气泡浓度为2108ML，具有稳定性好，溶解度低、反射性强等特点。采用外周静脉注射，微气泡能安全通过肺毛细血管床并进入体循环，随血流分布到身体各器官。微泡外壳为磷脂，外膜薄而柔软，具有良好的弹性，稳定性好，在较低超声强度的作用下，微泡能产生很好的非线性振动而不破裂，故在血液循环中存在时间较长【2l。CEUS基本成像原理是利用谐波成像3-51。超声波在人体中传播、反射及散射时都具有非线性效应，在声场交变声压的作用下，造影剂微气泡产生压缩、膨胀的振动。当声压较低时，微气泡的压缩与膨胀相等，入射频率和激发频率一样；当声压达到50200kpa时，微气泡的压缩和膨胀程度并不相等，这时微气泡振动运动为非线性，并产生发射频率的次谐波(12f)和多倍(2f，3f，4f)的谐波信号。谐波信号的强度和频率取决于声压与气泡之间的相互反应。以二次谐波信号最强，三次以后谐波依次递减。虽然人体组织也可以产生谐波，但其强度比造影剂产生的二次谐波要小得多【6】。造影剂微气泡是有效的声波散射体，能增强血液的回声强度，但由于造影剂浓度偏低、半衰期短(在血液循环中的持续时间短)、散射回声强度低等原因，需要采取一些增强造影剂散射回声的技术。目前用于增强造影剂回声的技术主要有；二次谐波成像、间歇式谐波成像、反向脉冲谐波成像、实时谐波成像、相干对比造影成像等【6】。其中，二次谐波成像又分为灰阶谐波成像和能量多普勒谐波成像两种形式。本研究采用的是纯谐波成像(pure harmonic detection)的灰阶谐波成像技术。即探头的发射频率(即基波频率)与普通成像相同，但接收16山东大学硕士学位论文频率设定为发射频率的2倍，即二次谐波频率，得到的图像将是只有造影剂存在的、可发出谐波信号的区域，而实性组织的信号将在谐波图像中受到抑制，大大提高了造影部位与周围结构的对比度。由于造影剂为血池造影剂，因此CEUS可以清楚地显示病灶的强化特点。二非手术方法治疗肝癌的意义肝癌目前尚无特效治疗方法，早期仍以手术治疗为首选。然而，即便是一些较早期发现的病例，在临床确诊时也已因很多原因而不宜手术，如年龄过大、肝功能衰竭、多发病灶等17】。此外，还有很多转移性肝癌的患者，即使肝内病灶很小，但原发病灶未得到有效控制，仍无法手术切除。因此，研究有效的微创介入治疗方法，延长患者的生存时间，提高其生活质量，成为肝癌治疗过程中的重要问题。近年来，随着物理医学工程技术在临床医学中的应用，超声和CT引导下的各种介入疗法已成为肝癌治疗的重要组成部分。其中酒精注射治疗、冷冻治疗、激光治疗、微波凝固、射频消融、高强度聚焦超声及肝动脉插管栓塞术等局部微创治疗方法已取得较好疗效。本文将着重研究CEUS在酒精注射、微波凝固、射频消融、肝动脉插管化疗栓塞术治疗肝癌疗效评价中的应用。RFA是在超声或CT等影像设备引导下，将电极针直接插入肿瘤或靶组织内，通过裸露的电极针使其周围组织内正负离子在射频场中产生高速振动和摩擦，继而转化为热能，该热能随时间逐渐蓄积并向外周传导，从而使局部组织细胞发生热变性和凝固坏死。PMCT是直接将电极插入肿瘤内或将高能量聚焦于肿瘤内，使局部温度迅速升高达有效治疗温度如54(1mi r1)或60(1min)，要求该有效温度场能覆盖整个肿瘤区，并大于肿瘤外缘05-lam，力求一次消融灭活整个瘤体。TACE是采用Seldinger插管技术经动脉将栓塞物及化疗药物选择性地注入肝癌病灶的供血动脉内，以中断其血供，达到治疗肿瘤的目的。PEIT是将无水乙醇注入肝癌(直径3em)内，使酒精在瘤体内完全渗透，利用无水酒精的脱水、凝固作用，直接引起瘤组织缺血、坏死，达到最大程度灭活肿瘤细胞的目的。17山东大学硕士学位论文通过上述微创治疗方法可以实现肿瘤的完全坏死，然而，许多病例一次治疗后仍然有存活的肿瘤组织，需要多次治疗。因此用诊断性图像去评价治疗的效果对肿瘤的进一步治疗及预后具有重要的临床意义181。CEUS作为一种能显著改善灰阶、彩色及能量多普勒信号的图像方式，在肝癌介入治疗后疗效评价中发挥着重要作用。三CEUS在肝癌介入治疗后疗效评价中的应用作为一种血池示踪剂，CEUS能够清晰地显示实质组织的微血管灌注情况【乳11】。依靠造影剂和各种超声成像技术，间歇或连续扫查，以显示病变的动态增强方式，并在随之产生的血管相中对各种增强类型进行描述。肝癌多是富血供肿瘤，且主要是肝动脉供血，而正常肝脏75由门静脉供血，故肝癌组织的CEUs增强特点为动脉期呈高回声，门静脉期呈等回声或低回声。延迟期呈低回声。治疗后，治疗彻底的肝癌病灶表现为三期均无强化，即均为低回声；治疗不彻底的肝癌组织其增强特点可以表现为动脉期部分或整体明显强化，亦可以表现为动脉期等回声(阻断了肝动脉供血，而门静脉供血仍然存在)，门静脉期及延迟期为相对低回声。依据这一特点，我们可以通过CEUS来判断肝癌治疗后病灶是否达到完全灭活。本研究通过对2l例肝癌治疗前后CEUS的对比观察， 发现81(1721)的病灶血流信号消失，4例治疗后仍有残余血流的病灶活检证实有残存的癌细胞，这4例病灶又进行了超声引导下酒精注射治疗。随访中，CEUS显示血流信号消失的病灶无复发，介入治疗效果显著。CEUS简便易行，无创伤，无辐射，可以在随访过程中反复多次进行动态观察。CEUS在肝癌局部治疗时还起到一个重要的辅助作用，它可以精确地引导穿刺针定位于有存活肿瘤的区域，以保证肿瘤的完全灭活，尤其是在治疗后残存区域比较小的情况下。另外，在治疗结束之前，CEUS对血流的监测还可以防止对病灶过度治疗。彩色及能量多普勒超声亦常用于评价肝癌介入后疗效，但二者易受呼吸及心脏血管搏动的影响而产生伪像，而且对于一些位置较深及治疗后少血供的病灶或低速血流信号不敏感，因此其临床应用受到限制【12l。应用CEUS可以明显提高检出血流信号的信噪比，敏感地显示18山东大学硕士学位论文肿瘤内的低速血流而不出现与运动有关的溢出伪像【13 141，提高超声诊断的敏感性和特异性。Solbiati等【l 5】对24例射频治疗后的肝转移癌进行Levovist超声造影，并以CT为对照，其显示肿瘤内血流的敏感性为50，特异性为100。Choi等【l 6J对45例射频治疗后能量多普勒显示病灶内无血流的肝癌进行Levovist超声造影，结果6例显示了病灶内的血流，与增强CT表现一致。齐青等11 71对24例介入治疗后肝癌病灶进行Levovist超声造影，结果显示造影后血流显示率明显增加，血流分级亦明显增加。因此，CEUS可以用于治疗后病灶的疗效观察，及早检出复发病灶，以便及时治疗。目前，临床中常将增强CT作为肝癌介入治疗后疗效的评价标准，但是其应用因碘油存在及敏感性而有一定的局限性。CEUS作为一种评价肝癌介入疗效的新方法，与动态增强CT相互对照、相互印证，将具有更重要的临床价值。本组治疗后36个肝癌病灶的CEUS结果与同期的增强CT比较，CEUS显示80的病灶为负性增强，20的病灶有增强；而增强CT显示806的病灶动脉期无强化，83的病灶动脉期出现不同程度的强化，另外111的病灶由于碘油沉积无法确定动脉期有无强化。如果以增强CT作为评价疗效的金标准，则CEUS的敏感性和特异性均为100；如果以治疗后随访结果作为诊断标准，CEUS的敏感性和特异性仍为100，CT的敏感性和特异性则分别为429、931。在本研究中，对于那些采取射频、微波或酒精治疗及TACE治疗后CT结果明确病例，CEUS和增强CT无统计学差异，但是其中2个TACE治疗的肝癌病灶CEuS显示有强化，而增强CT显示无强化，二者对本组数据尚不造成统计学差异g另外增强CT无法确定疗效的病灶，均为至少采取过一次TACE治疗者。观察本组数据，对于TACE治疗的病灶，CEUs较强化CT更清楚地显示了治疗后肿瘤内有无残余血流。但是由于本组例数较少，仍需对TACE治疗的病灶作进一步研究。TACE治疗时，常规加入碘油以提高治疗效果，但由于碘油的浓聚，治疗后坏死和存活区域在CT上均表现为高密度，从而掩盖了残存肿瘤在CT上的表现，导致一些假阴性和假阳性的结果，甚至无法判断有无残存肿瘤Ji g。然而，TACE治疗后，碘油沉积区在CEUS上为低回声，当病灶内有残余血流时，强化区域能清晰地显示出来。19山东大学硕七学位论文本组中CT无法确定疗效的4个病灶，CEUS显示2个有增强，2个未见增强。因此，从总体来看，肝癌TACE治疗后，在评价疗效时CEUS比增强CT更有优势。丁红等【l 9】对82例行TACE及其它非手术治疗的原发性肝癌患者进行CEUS和CT的对照研究，结果显示5个因碘油沉积CT不能明确判断疗效的病灶，CEUS可清晰显示内部残存的血流信号，并经随访证实。Yasunori Minami等【20】用CEUS和CT对44个肝癌结节进行TAE治疗后疗效评价，结果显示，CEUS和CT对治疗后瘤内血流的检出率分别为86(3844)和43(1944)，CE-US在显示残存血流方面其敏感性明显高于增强CT(P001)，在44个结节中的25个，CE-US瘤内血流的表现与CT一致，而44个结节中的19个， CEUS仅显示出瘤内血流，并在2个月的CT上显示有明显的复发征象。本组病例均经过筛选，位置超过7cm及多发的病灶均被排除在研究范围之外。Hong Ding等21,12对TACE治疗的50例50个肝癌病灶进行81次CEUS并和强化CT进行对照研究，结果发现，对于那些CT显示有残余病灶的结节CEUS检测肿瘤血管的敏感性与动态CT并没有统计学差异，用CEUS监测肿瘤实质血流时，8个假阴性的病灶(治疗前4个，治疗后4个)分别是1个CT等密度的结节、3个膈下的病灶、4个距探头深度超过8cm的位置深在的病灶。5个结节由于碘油沉积造成用螺旋CT不能对其清晰地评价而被划为分类不确定，但这5个结节的CEUS显示肿瘤血管部分或完全没有强化者分别为4个和1个结节。结节治疗前后，与动态增强CT相比，CEUS均未发现假阳性的病灶，特异性为100(3939)，敏感性为92。该作者等用CEUS减影技术来评价肝癌介入治疗后疗效，当CT被作为金标准时，CEUS的敏感性、特异性和精确性分别为933、100和967。其中2例假阴性的病灶位于近下腔静脉的段或段，无论肋间或肋下显示结节的深度均超过8cm，这也是超声造影的局限性之一122,23。CEUS在评价肝癌介入治疗后疗效时，各家报道均未出现假阳性的病例，因此CEUS的特异性均为lOO；然而由于超声穿透力和声衰减等因素的存在，CEUS对病灶的位置、深度要求较高，因此，CEUS的敏感性各家报道不一本研究对病灶的位置和深度进行了筛选，所山东大学硕士学位论文有病灶的深度均不超过7em，因此CEUS的敏感性较高。由于CT不受肺底气体的影响，一次扫描可以观察整个肝脏，因此对于那些位置深在或者靠近膈顶及多发的病灶，CT较CEUS更有优势。本组中，24个肝癌病灶在TACE治疗后CEUS显示有16个结节在动脉期、门静脉期及延迟期均无强化，8个结节显示局部有残余血流，并经随访证实；而23个病灶的DSA显示栓塞后新生肿瘤血管和肿瘤染色消失，肿瘤内碘油沉积良好，l例肿瘤内碘油沉积欠佳。CEuS对TACE治疗后残余血流的显示明显优于DSA。DSA是一种前后重叠位片，能较好的反映碘油在正常肝组织和肿瘤内的分布，但难以准确显示肿瘤内是否仍有小的供血动脉；而CEUS为断面图像，且不受碘油沉积的影响，可以清晰地显示细小的肿瘤血管及残存肿瘤区域，对细小病变的检出率较DSA高。蒋天安等【241对8例9个肝癌病灶进行C02肝动脉CEUS，即时评估肝动脉栓塞治疗效果，结果显示C02肝动脉CEUS预估TACE的治疗效果和TACE3周后所显示的客观治疗效果有较好的吻合性，且优于治疗当时x线和CDFI所预估的肿瘤栓塞程度。TACE治疗后切除的HCC病灶，病理切片显示仅有2250的肿瘤组织完全坏死【2 51。肿瘤细胞的残存可能与动脉栓塞不完全、栓塞后侧枝循环形成、肝动脉门静脉分流或肿瘤门静脉供血有关，因此在治疗时为了使病灶完全灭活，必须准确地评价是否需要其它的治疗(如RFA或PEI等)。Yasunori Minami等1201发现TACE治疗后CEUS显示有瘤内血流的病人将会有100的可能性复发，因此应该接受另外的TACE或局部消融治疗如RFA等。而且，由于强化的存活区域可以在超声扫查平面上显示出来，因此CE-US有助于检出TACE治疗后肿瘤的残存区域并引导RFA及其它治疗。本组中，进行活检的24例介入后肝癌病灶进行CEUS检查，结果显示20个病灶在动脉期、门静脉期及延迟期病灶内均未见强化，病理结果显示肿瘤组织完全坏死；另外4个病灶在动脉期有轻度强化，门静脉期及延迟期均低于周围肝实质回声，超声引导下穿刺活检病灶均检见存活的癌细胞。若以穿刺病理学为标准，则CEUS的敏感性和特异性均为100。21山东大学硕士学位论文Morimoto等1261用CEUS PIH显像技术评判TACE疗效，以栓塞后肿块的穿刺病理学检查为金标准，发现灰阶超声造影探测TACE治疗后HCC残存肿瘤的敏感性为100。于晓玲等1271用CEUS对17例肝癌微波治疗后进行疗效评价，结果显示CEUS能显著提高超声对细小血流检测的敏感性，并与同期再活检结果有良好对应性，随访半年以上结果亦表明CEuS具有较高的可靠性。Masafumi Shimizu等采用CEUS的一种新的强化模式一造影剂监测图像(agent detectionimaging，ADI)来评价RFA治疗HCC的疗效，结果显示4个结节得出了不明确的诊断，即动脉期肿瘤内见细小的残余血管，周围无强化区域，而延迟期肿瘤被完全包括在消融范围内，经穿刺活检后发现这4个结节内没有找到存活的癌细胞，经长达6个月的随访亦没有发现复发，考虑为结节内残存的血流可能是由于血管本身的冷却效应而没有受到损伤。因此Masafumi Shimizu等认为延迟期精确地识别肿瘤消融的范围比动脉期评估残余的肿瘤血管更重要。即使RFA治疗后显示了肿瘤的细小血管，只要延迟期病灶包括在消融范围内，肝癌细胞就有可能变性坏死。介入治疗后，残存的肿瘤区域往往较小，血流信号微弱，CEUS可以清晰地显示残存区域，对穿刺活检进行精确定位，并引导进一步治疗，以使肿瘤组织达到完全坏死，这也是其他影像检查方法无法比拟的。本组7例肝癌介入后病灶进行MRI和CEUS的对照研究，二者结果一致，86(67)的病灶动脉期均无强化，14(17)的病灶动脉期见局部或整体强化。由于碘油对MRI的信号强度几乎没有影响，已有报道指出MRI在评价TACE治疗的有效性时比CT更有优势2引。然而，TACE治疗后一些肝癌病灶的信号强度有时在低强度至高强度之间变动，这一现象使得用MRI来评价肿瘤治疗后疗效也比较困难【20一91。刘嵘等【30】通过对原发性肝癌碘油栓塞后MRI表现与病理进行对照发现，HCC在TlWI上信号的改变无特异性，高、等、低信号区都可代表凝固性坏死、出血和肿瘤残存，因此它不能用于判断肿瘤坏死和存活。T2WI上绝大多数肿瘤残存为高信号，但是凝固性坏死伴出血时，也可以表现为高信号，小范围肿瘤残存也可以为等信号， 除了T2wI山东大学硕士学位论文低信号代表凝固性坏死外，其他信号改变对判断肿瘤坏死和存活均有一定的局限性。Yasunori Minami等120l用CEUS和MRI对20个肝癌结节进行TACE治疗后评价，结果显示20个结节中的1 3个，CEUS和MRI均显示了瘤内血流，而其余的7个结节仅在CEUS上显示了瘤内血流，这一结果经随访证实。Yasunori与本文结果不一致可能是由于本组病例太少的缘故。本研究表明，CE-US在肝癌介入治疗后疗效评价方面，其作用并不亚于MRI。但是由于本组病例较少，对二者的比较尚需增加病例。另外，发现有残余肿瘤后，CEUS还可以实时引导进一步治疗，较MRI更方便易行。然而，对于那些有多发病灶的肝癌病人，对所有病灶进行疗效评价是困难的，此类病人用MRI来评价疗效比CEUS更具优势。四CEUS在肝癌介入治疗后疗效评价中的优势本研究表明CEUS具有诸多优势，现归纳如下：1 cEUS通过断面成像可以动态观察病灶在动脉期、门静脉期及延迟期血流或肿瘤实质灌注情况，准确地判断治疗后病灶内有无残存肿瘤组织。2 术中即时评价肝癌治疗效果，实时引导穿刺活检，并指导治疗方案的进行。3 CEUS无辐射、简便易行，可以反复多次进行。 4 与彩色及能量多普勒相比，CEUS可以提供有关血流方面的更详细的信息，显著提高血流信号的信噪比，敏感地显示肿瘤内低速血流而不出现与运动相关的溢出伪像。5 对于TACE治疗的病灶，与动态增强CT相比，CEUS不易受碘油沉积的影响，可以清晰地显示肿瘤内细小的肿瘤血管及残存肿瘤区域。五CEUS在肝癌介入治疗后疗效评价中的局限性1 注射一次超声造影剂后只能重点观察一个病灶内造影剂进入直至消退的整个过程，对于有多发病灶的病例只能多次注射造影剂或采用CT及MRI检查以评价治疗效果；2 由于探头接收谐波信号频率较高，穿透力较差，位置深在或者临近肺底的小肿瘤造影效果不理想，合并脂肪肝的病人增强效果亦山东大学硕+学位论文欠佳。位于左叶脏面的病灶易受肠气及心脏搏动的影响，在造影前需训练病人的呼吸，以使病灶始终位于显示屏的中央，防止呼吸运动幅度过大，病灶移出探头扫查平面。3 所观察的病灶不宜过大。由于探头扫查平面有限，只能获得病灶周围相对局部或邻近病灶的相关信息，病灶过大时，周围无足够的肝实质与之对照。六本研究的不足之处本研究受样本例数所限，所获得的结果尚属初步。随访过程并没有足够长的时间来发现肿瘤新的复发，因此可能存在一些假阴性的病例。本组所选病例均为单发病灶，因此CEUS对多发病灶的肝癌介入治疗后疗效评价仍需进一步研究。山东大学硕士学位论文结 论1通过断面成像，CEUS可以实时显示病灶的血流灌注情况。介入治疗后，CEUS可以清晰地显示病灶内有无局部或整体强化，能准确地评价肝癌介入治疗后疗效；2对于增强CT结果明确的病灶，在显示治疗后病灶内血供方面，CEUS与增强CT无统计学差异，但是对于TACE治疗的病灶，CEUS效果较好。3CEUS与随访结果吻合性较好，较DSA有更高的敏感性和特异性，与增强MRI结果一致。4CEUS与常规超声引导下穿刺活检结果对应良好，能全面反映肿瘤的治疗效果。在CEUS引导下进行治疗，将使治疗更彻底。坐奎丕堂堡主堂垡鲨奎一附图附图一：男，54岁，慢性乙型肝炎20余年，B超发现肝右叶占位，穿刺活检证实为肝细胞肝癌。射频消融治疗前后均行CE-US和增强MRI检查图lA治疗前CDFl可见癌内血管图IB穿刺活检i病理示肝细胞肝癌图lC治疗前CE-US：动脉期明显强化图IE治疗后PDI：病灶内未见明显血流信号图ID治疗后CDFh病灶内未见明显血漉信号图lF治疗后CEUS：动脉期未见强化坐奎查堂堕主兰垒堡奎一一_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-一一图IG治疗后CEUS：图IH治疗后CEUS：门静脉期呈低回声延迟期呈低回声图II治疗后三个月复查MRI图IJ治疗后三个月复查MRITlWI示病灶呈高信号T2WI示病灶呈等信号图IK治疗后三个月复查圈lL治疗后三个月复查强化MRITIWI示病灶内无强化二维超声示病灶内回声不均质坐奎盔堂堡主竺垡丝奎一病例二。男，76岁，查体发现肝左叶占位，活检证实为肝细胞性肝癌。第四次肝动脉栓塞化疗术后。图2A治疗后CT平扫：病灶内碘油分布不均匀图2C治疗后增强CT门静脉期：无法判断病灶内有无残余肿瘤组织图2E治疗后CE-US门静脉期t病灶回声低于周围肝实质回声图2B治疗后增强CT动脉期：无法判断病灶内有无强化图2D治疗后CE-US动脉期，病灶内见明显强化图2FTACE后x线示病灶内碘油沉积欠佳坐变盔兰堡主竺垡丝塞-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-一一一图三，男，57岁，乙肝病史20余年，CT发现肝右叶占位，穿刺活检证实为肝细胞性肝癌，行微波介入治疗图3A治疗前灰阶超声图3B治疗前穿刺活检为肝细胞肝癌图3C治疗后灰阶超声表现图3D治疗后PDI示病灶内无明显血流信号圈3E治疗后CDFI示病灶内无明显图3F治疗后CE-US动脉期病灶内血流信号无强化坐垄盔堂堡主兰垡丝苎-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-一。图3(3治疗后CEUS门静脉期病灶图3H治疗后CEUS延迟期病内无强化灶内无强化图31治疗后CT平扫图3J治疗后增强CT动脉期：病灶内无明显强化图3K治疗后增强CT门静脉期l图3L治疗后增强CT延迟期：病灶内无异常强化病灶内无异常强化一坐壅盔兰堡主竺垡堕塞_-_-_-_-_-_-_-_-_-_一。附图四；男，62岁慢性乙型肝炎10余年超声发现肝占位，活检证实为肝癌，徽波治疗术后。图4A治疗后CDFI病灶内未见明显血流信号图4C治疗后CE-US动脉期病灶内未晃强化图4E治疗后CEUS延迟期病灶内未见强化图4B治疗后PDI病灶内未见明显血流信号图4D治疗后CE-US门静脉期病灶内未见强化图4F治疗后活检病理显示肝癌组织完全坏死3l一坐奎奎兰堡主兰堡丝壅，-_-_-_l_-_-I_-_-_一附图五。尹参，男，58岁。发现乙肝病史10余年，超声检查发现肝右叶结节，穿刺活检证实为肝细胞性肝癌微波消融术后图5A治疗后灰阶超声图5C治疗后CEUS动脉期病灶内无明显强化图5E治疗后CEUS延迟期病灶呈低回声图5B治疗后CDFI病灶内无明显血流信号图5D治疗后CEUS门静脉期病灶里低回声图5F治疗后活检病理结果显示未查见存活的癌细胞坐壅丕竺堡主兰竺堡塞-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-一一一附图六。女。58岁，直肠癌肝转移，经皮无水酒精注射治疗术后图6A治疗后CDFI-病灶内无明显血流信号图6c治疗后CE-US门静脉期病灶呈低回声图6E治疗后CEUS延迟期扫查全肝。发现较小的转移灶图6B治疗后CEUS动脉期病灶内无强化图6D治疗后CEUS延迟期病灶呈低回声图6F治疗后发现小的转移灶其灰阶超声表现些奎盔兰堡主竺垒堡茎一附图七。女，57岁，直肠癌肝转移5个月，超声引导下射频消融治疗术后。图7A治疗后PDI图7B治疗后CDFI病灶内未见明显血流信号病灶内未见明显血流信号图7C治疗后CEUS动脉期示阔7D治疗后CE-US门静脉期示病病灶边缘见轻度强化灶内回声均低于周围肝实质图7E治疗后CE-US延迟期示病图7F泊疗后活检病理显示查灶内回声均低于周围肝实质见少量癌细胞山东大学硕士学位论文参考文献1Kim 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