兽药药物动力学试验技术规范.doc

兽药药物动力学试验技术规范（试行）药物动力学试验是指对药物在动物体内随时间变化而发生的量变规律进行测定，药动学参数是评价兽药质量的重要指标之一，也是制定用药的合理方案包括剂量、疗程、给药途径、给药间隔、休药期等的重要理论和实践依据。一、药动学试验的基本要求1、供试药品应与临床验证的药品一致，在试验前应对药品的质量进行检查测定。给药剂量、途径与临床应用一致。2、试验动物为健康成年靶动物，数量要求：大家畜不少于3头，中家畜不少于4头，小家畜不少于6头，家禽不少于10只。做生物利用度试验，最好采用随机交叉自身对照设计。3、所用仪器、设备和血药浓度检测方法应符合药动学试验的基本要求。二、药动学试验的主要内容1、静脉注射给药的药动学特征；2、内服给药的药动学特征；供内服给药的药物，需做静注和内服给药的药动学试验。不能静注的药物，可测定相对生物利用度。三、药动学试验方法1、给药按试验设计要求进行单次给药试验，每头动物给药剂量（一般按每kg体重计算）、途径、方法、部位、速度均一致。2、采样（1）采样时间：在预试基础上确定采样时间，一般在给药前采空白样一个，给药后吸收相、分布相、消除相均应至少采用3个点；在峰时前后应有23个点，整个采样时间至少应为35个半衰期。例如：某待测药物的峰时预试结果约为1小时，半衰期约为34小时，则采血点可设计为：5、15、30、45、60、80分钟和2、4、6、8、16、24小时。一般最后一个点的血药浓度应等于或在最低检测限以下。（2）采血途径：一般采用静脉血液，牛、马、羊可由颈静脉采血，猪由前腔静脉或耳静脉采血，禽由翼下静脉采血。（3）血样保存：血样采集后应放置在冰箱内，尽快分离血浆或血清，分离的血浆或血清应置-20以下冰箱保存待检，特殊药物应在特殊条件下保存。样品一般应在采样后一周内测定。3、血药浓度检测方法：检测方法的注意事项如下：（1）在用HPLC、GC或GC-MS检测时，尽可能采用内标法。（2）标准曲线：要求至少有5个浓度，最低浓度应为最低检测限或最低检测限的2倍，设定标准曲线最高浓度时应考虑待测血药浓度在标准曲线的线性范围内。标准曲线的相关系数化学方法至少应在0.9900以上，其他方法应在0.9500以上。（3）测定方法应进行回收率测定。一般设低、中、高三个浓度，低浓度应为最低检测限的24倍。除特殊情况外，平均回收率应在80%以上。（4）检测方法应作重复性试验，一般设低、中、高三个浓度，低浓度应为最低检测限的24倍。每批每个浓度至少4个样品，至少4批，一般要求平均批内变异系数在10%以下，批间变异系数在20%以下。（5）灵敏度至少应能检测出35个半衰期末的浓度，或能检测出峰浓度的1/101/20。4、药-时数据的处理（1）一般采用药动学房室模型的微机程序处理药-时数据，例如MCP-KP程序（夏文江等，中国药理学报，1988，9（2）188192）。如果有更好的程序亦可采用，但要求能提供必需的基本参数。（2）个别药物如不能用房室模型模拟，亦可采用统计矩方法技术药动学参数。（3）应按每头动物的药-时数据计算药动学参数，然后计算平均值，不能用药-时数据的平均数计算药动学参数。四、药动学试验申报材料的具体要求申报材料的药动学试验报告应包括如下内容：1、试验动物的品种（或品系）、头数、体重（平均体重SD）、年龄和性别。2、给药剂量、途径、方法、剂型浓度规格、药品来源和批号。3、检测方法、仪器（型号、生产厂家）、检测条件；标准曲线、相关系数、回收率、变异系数（批内和批间）和最低检测限。4、用图标列出每头动物的血药浓度、药动学参数和色谱图。5、要求提供的主要动力学参数为：消除半衰期（t1/2），生物利用度（F）、峰浓度（Cmax）、峰时（Tmax）、表观分布容积（Vd）、药-时曲线下面积