盐酸氯普鲁卡因的合成工艺设计(1).doc

有机合成工艺设计盐酸氯普鲁卡因的合成工艺设计1 产品简介1.1 中英文名称，分子式，结构式中文名称:盐酸氯普鲁卡因英文名称: chloroprocaine hydrochloride分 子 式: C13H19ClN2O2.HCl结构式：1.2 物化性质盐酸氯普鲁卡因(chloroprocainehydrochloride)，为白色或类白色针状结晶，无臭，味苦，有麻醉感.熔点176-178。20时1g该品约溶于22ml水、100ml95%乙醇，微溶于氯仿，不溶于乙醚，在空气中稳定，无臭。因盐酸氯普鲁卡因分子结构中含有酯键，在水溶液中， 酯键可发生水解，酯键水解则局麻作用消失，溶解在盐酸中为无色的澄明液体。1.3 用途氯普鲁卡因属于普鲁卡因类局麻药，其麻醉强度为普鲁卡因的2 倍,代谢速度是普鲁卡因的5倍, 副作用为普鲁卡因的1/2，常用浓度为1%3%药液浓度和剂量由麻醉部位及程度定，若与1/ 200000的肾上腺素合用，可延长吸收时间和降低毒性，作用迅速、持久，氯普鲁卡因属于中短效局麻药，一般作用时间为 45-60min。在所有的局麻药中，氯普鲁卡因毒性最低，通过急性毒性试验表明，盐酸氯普鲁卡因的 LD50为305.1mg/kg。因盐酸氯普鲁卡因相对于其他局部麻醉药具有麻醉效能强、麻醉起效快、作用时间短、麻醉毒性小等优点。(1)盐酸氯普鲁卡因在骶管神经阻滞麻醉中的应用 骶管阻滞麻醉常用药物是利多卡因和布比卡 因,它们有快速耐药性和神经阻滞较差的弱点。通过用为3%氯普鲁卡因组(A组)和2%利多卡因组(B组)比较，A组起效时间、痛觉消失时间、运动阻滞时间、痛觉恢复时间、运动恢复时间与对照组比较,具有显著差异性，得出盐酸氯普鲁卡因麻醉起效快,运动恢复快,无明显毒副作用,可安全应用于骶管阻滞。(2)盐酸氯普鲁卡因在浸润麻醉中的应用傅润乔等人用其1%盐酸氯普鲁卡因做局部包块切除、拔牙、痔疮、肛瘘、包皮环切等手术的局部麻醉，并与1%普鲁卡因比较，发现盐酸氯普鲁卡因起效较快,恢复时间一致。(3)盐酸氯普鲁卡因在硬膜外麻醉中的应用 盐酸氯普鲁卡因用于硬膜外麻醉的报道较多。通过3%盐酸氯普鲁卡因硬膜外麻醉与2%盐酸利多卡因比较，阻滞效能相当。临床上常用的盐酸利多卡因经常发生快速耐药现象, 出现效减退,在药量掌握不当时容易产生全身中毒反应;而盐酸氯普鲁卡因几乎不产生快速耐药性。施行硬膜外麻醉时,2%盐酸利多卡因的临床限量为 400mg ,而盐酸氯普鲁卡因的临床限量为 8001000mg , 可控性好。在临床应用中,未发现盐酸氯普鲁卡因有任何不良反应,其特点为毒性小,起效快,镇痛和肌松作用强而稳定,几乎不产生快速耐药性,可安全应用于硬膜外麻醉。因为它代谢快毒性小尤其应用于剖宫产麻醉，其毒性低于利多卡因，对胎儿几乎无不良影响，所以在产科中广泛应用。任晓光等人的研究表明，3%盐酸氯普鲁卡因与 2%利多卡因硬膜外麻醉效果相似，但起效、痛觉消失及痛觉恢复均较快。在其实验中未出现产妇药物中毒、胎儿宫内窘迫及产后新生儿评分低等异常情况。Columb MO等人采用先前规定的最低局部麻醉药用量的 50%的浓度的盐酸氯普鲁卡因对36名临产孕妇进行硬脑膜外麻醉，使子宫颈扩张不超过7cm，达到预期研究目的。又有研究表明对261孕妇注射12mL1%的盐酸氯普鲁卡因溶液（内含1：200000 的肾上腺素），取得较好的疼痛减轻效果的占83%。(4)盐酸氯普鲁卡因在口腔及其它方面的临床应用 盐酸氯普鲁卡因注射液可用于口腔各类小手 术浸润麻醉, 还可避免因使用阻麻醉不当而造成的不良反应,因而可以广泛推广应用于临床。同时，盐酸普鲁卡因还在其他方面应用比较广泛，尿道手术麻醉、眼科手术麻醉中应用也较多，同时，在蛛网膜下腔麻醉（脊麻）中应用也较多。1.4 该产品的前景分析 氯普鲁卡因常以盐酸盐形式存在，为盐酸氯普鲁卡因。它是盐酸普鲁卡因的氯化同类产品，属酯类局部麻醉药，是在普鲁卡因分子结构对氨基苯甲酸的二位上用氯原子取代而产生的新的结构化合物。氯普鲁卡因自20世纪50年代起，先后在美国、日本和欧洲等西方发达国家上市应用，它具有代谢速度快，副作用小等特点，受到临床普遍欢迎。不久前，我国企业也开发成功氯普鲁卡因并在国内上市，同样受到临床好评。预计今后氯普鲁卡因市场仍有较大发展空间。 1、临床应用受欢迎 氯普鲁卡因为局部麻醉药，主要用于浸润麻醉、神经阻滞和硬膜外麻醉等。其代谢速度为普鲁卡因的2倍，副作用为普鲁卡因的1/2，起效时间为612分钟，起效迅速，性能稳定。临床研究表明，1盐酸氯普鲁卡因注射液作局部浸润麻醉在起效时间、痛觉消失时间等方面均要优于盐酸普鲁卡因。2盐酸氯普鲁卡因注射液用于臂丛神经麻醉时，在起效、痛觉消失、运动阻滞等方面都较快，痛觉恢复较早。一旦痛觉恢复，感觉明显，随即出现运动恢复，比利多卡因要优。 氯普鲁卡因在国际上应用已有50多年历史，在美国、欧洲和日本等发达国家和地区，特别显示出其毒性小、麻醉效能稳定和耐药性小等优点，尤其是和利多卡因和布比卡因等相比较，得到了医生广泛的认可，在西方发达国家医疗界它也被称为短效局麻药。 前不久我国企业开发成功氯普鲁卡因并将其推向市场。目前，氯普鲁卡因在我国不少医院麻醉科应用。华中科技大学同济医学院附属同济医院傅润乔等人于2006年在“中国新药与临床杂志”上发表了“氯普鲁卡因麻醉进展”的文章，详细介绍了氯普鲁卡因在我国临床应用方面的进展。文章指出，氯普鲁卡因可用于局部浸润麻醉、臂丛神经阻滞、硬膜外麻醉、蛛网膜下隙麻醉、局部静脉麻醉、静脉注射抑制气管插管反应、全身麻醉、术后镇痛、分娩镇痛等等。2、国内市场正起步氯普鲁卡因最早于1952年在美国以盐酸氯普鲁卡因上市并应用于临床，后来被收入美国药典。20世纪60年代起在西方发达国家广泛应用、尤其是应用于日间麻醉和产科麻醉。现在，氯普鲁卡因在北美、西欧、日本等经济发达国家中应用普遍，成为临床常用的局麻药品种。 多年来，氯普鲁卡因一直未被引入我国。20世纪80年代末，原国家经济贸易委员会和原国家医药管理局将氯普鲁卡因列入“八五”期间“国家级化学医药新产品开发指南”，将其作为我国急待研制开发的新药品种。 20世纪90年代后期。我国一些科研机构和医药企业开始研发氯普鲁卡因。2000年7月，徐福涛等人在“临床麻醉学杂志”上首次发表了国产氯普鲁卡因的期临床试验报告，药品由江苏无锡艾西恩制药厂提供。 随后，由空军总医院牵头，有山西医科大学一附院和二附院参加的另一份盐酸氯普鲁卡因期临床试验报告也于2000年完成，相关的研究文章于2001年起先后在“临床麻醉学杂志”、“中国麻醉与镇痛杂志”和“华中医学杂志”等刊物上发表。产品由中国预防医学科学院流行微生物学研究所晋城海斯药业公司生产并提供。 2002年，江苏无锡凯夫制药有限公司以及山西省医药研究所、中国预防医学科学院流行微生物学研究所晋城海斯药业公司研制的国产盐酸氯普鲁卡因分别获得国家药监局4类新药证书和生产批文，保护期至2008年2月。 目前，我国共有盐酸氯普鲁卡因生产批准文号13个，其中原料药生产批文2个，制剂生产批文11个。江苏无锡凯夫制药有限公司持有4个生产批文(1个原料药批文，3个制剂批文)。山西晋城海斯药业公司持有9个生产批文(1个原料药批文，8个制剂批文)。 盐酸氯普鲁卡因制剂产品主要为注射剂，规格有多种，如2ml：20mg、10ml：100mg、10ml：200mg、10ml：300mg、20ml：400mg，20ml：600mg、0.5g、0.75g、0.1g等等。江苏无锡凯夫制药有限公司生产的盐酸氯普鲁卡因注射剂商品名为“凯宁”，山西晋城海斯药业公司生产的盐酸氯普鲁卡因注射剂商品名为“可普诺”。 氯普鲁卡因目前在我国市场上尚处起步阶段，临床应用主要集中在大城市大医院，正在迅速向中小城市扩展。3、后市前景更看好据分析，今后氯普鲁卡因市场仍有较大发展空间，前景看好。原因主要为：(1)临床应用有特色 氯普鲁卡因在国际上应用已有半个多世纪，临床应用有其独特的自身优势。和利多卡因、布比卡因等相比，它毒性小、麻醉效能稳定、耐药性小，特别是麻醉时间远低于利多卡因。和普鲁卡因相比，它的强度比普鲁卡因2倍，代谢速度为普鲁卡因的5倍，副作用仅为普鲁卡因的1/2。因此，除一般手术的硬膜外麻醉外，它还被广泛用于产科手术和无痛无娩等。在临床上使用3浓度时即可达到中等局麻药的程度，完全可以替代利多卡因。 目前我国临床常用的局麻药还只限于利多卡因、布比卡因等。但利多卡因具有耐药性，而布比卡因的毒性较大。这些经常让麻醉医生无可奈何。国内一些临床医生反映，盐酸氯普鲁卡因的推出对于我国麻醉界来说实在是一件好事，它可以让麻醉医生又多了一个选择。(2)市场需求在增长 近年来，随着我国经济的持续发展，卫生事业的大力普及，医药市场对麻醉药品的需求也在不断上升。据有关数据显示，20022005年，我国医院麻醉药用量呈现上升态势。2004年比2003年上升了29.26，高于医院购药平均增长率。2005年比上年又有较大增长。 近年来氯普鲁卡因还广泛用于产科手术、剖宫产、无痛分娩等。我国有13亿人口，育龄妇女人口约有2亿人，今后几年是我国生育高峰期，每年产科手术数量十分庞大，对麻醉药品需求量很大。国外产科手术、无痛分娩广泛应用的氯普鲁卡因，今后在我国医院的用量也将不断增长。(3)顺应产品升级换代趋势 长期以来，我国市场上常用的局麻药均为大众普药，价格十分低廉。如盐酸普鲁卡因，100mg20ml规格的每支市场价格为0.90元人民币左右。盐酸利多卡因20ml：0.4g5支规格包装的市场价格为4.60元人民币左右，每支约为0.90元。盐酸布比卡因5ml：75mg5支规格包装的市场价格为5.10元人民币左右，每支约为1.00元。这三种局麻药注射剂市场价格均在1元钱左右，十分低廉。而盐酸氯普鲁卡因目前的市场价格为每支19元人民币左右，比这三种药品高了近20倍。 从表面上看，盐酸氯普鲁卡因的市场拓展会受到低价局麻药的强有力竞争，处于不利地位。但是，从今后我国市场发展趋势看，它迎合产品及消费升级换代的大趋势。近几年，随着我国国民经济的持续发展，人民生活水平的快速提高，有越来越多的人进入了较富裕的中产阶层，这一阶层人数迅速增多。社会对产品、服务等要求也越来越高。从而推动了整个中国市场呈现出一股商品、服务升级换代的浪潮，优质、中高档的商品日益受到欢迎，预计今后这种趋势仍将持续下去。在医药市场，一方面，随着政府对卫生工作加大投入，医疗保险、新农合等的稳步发展，低价普药市场将有广阔发展空间。与此同时，中高档药品也会随着产品及消费升级的潮流而呈现出巨大发展潜力。氯普鲁卡因价格虽然比其它低价局麻药高20倍左右，但它麻醉效能稳定，毒性小，耐药性小，在欧美、日本等发达国家受到临床好评和广泛应用。2 合成方法（至少三种合成方法）2.1第一种合成方法氯化酯化法(1)合成基本原理（文字叙述加相关的化学式）先制得沉淀物 2- 氯- 4- 氨基苯甲酸的氯盐酸盐，再二乙胺苯反应，酸化，精制得本品。(2)合成所需要的原料2-氯-4-氨基苯甲酸，氯化亚砜，乙醚，盐酸，甲苯，四氯乙烷，二乙胺苯，乙醇粗品精品(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应的具体条件等。第一步：以10g 2- 氯- 4- 氨基苯甲酸与 25mL 氯化亚砜为原料，在250ml的四口烧瓶中加热回流2h（温度约为110-125）。第二步：上步反应得到的溶液用 150mL 的乙醚和盐酸冷却，得沉淀物 2- 氯- 4-氨基苯甲酸的氯盐酸盐。第三步：以甲苯和四氯乙烷为溶剂，等摩尔量的酰氯化合物与二乙胺苯，乙醇于250ml的四口烧加热回流到盐酸停止挥发即得本品。第四步：精制将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70时恰好溶解(按1:1.5加水)。加入适量的保险粉，于70保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸氯普鲁卡因。(4)画出合成工艺流程图。2- 氯- 4- 氨基苯甲酸的氯盐酸盐甲苯和四氯乙烷为溶剂乙醚盐酸中冷却加热回流间氯硝基苯甲酸，氯化亚砜甲苯和四氯乙烷为溶剂过滤二乙胺苯，加热回流粗品过滤，重结晶，干燥保险粉，乙醇精品(5)产品的表征方法。 盐酸氯普鲁卡因核磁图(1HNMR)注：(6)产率计算，成本核算。最终产率为40.17%。2.2第二种合成方法酯化还原法(1)合成基本原理（文字叙述加相关的化学反应方程式）第一步：2-氯-4-硝基苯甲酸与N,N-二乙胺基乙醇直接酯化，第二步:铁粉还原法还原硝基成氯普鲁卡因，第三步：盐酸氯普鲁卡因的制备(2)合成所需要的原料。2-氯-4-硝基苯甲酸，2-氯-4-硝基苯甲酸，二甲苯，l3%的稀盐酸，活化铁粉，20%氢氧化钠溶液，10%浓盐酸，10%的硫化钠溶液，无水乙醇。(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应的具体条件等。第一步：2-氯-4-硝基苯甲酸与N,N-二乙胺基乙醇直接酯化以19.2g2-氯-4-硝基苯甲酸和14ml N,N-二乙胺基乙醇直接酯化为起始原料，108ml二甲苯为溶剂，在250ml四口烧瓶中，油浴加热回流8小时（温度约为138-140）,回收二甲苯，旋转加热蒸出全部作为溶剂的二甲苯，残留物用180ml3%的稀盐酸溶解。成脂反应的收率有分水器分出的水量计算。第二步:铁粉还原法还原硝基成氯普鲁卡因将上步反应得到的盐酸溶液转移至装有搅拌棒，温度计250ml的四口烧瓶,搅拌下用20%氢氧化钠溶液调PH值为4.0-4.2，分批次加入活化铁粉（铁粉和原料的摩尔比为1:7或1:8）维持体系温度25（必要时可调温度），铁粉加完后于40-50保温反应4小时，胺化完成过滤除去铁粉，以10%浓盐酸酸化到PH=5，用10%的硫化钠溶液调节PH=8，过滤，用盐酸调节PH=6，50-60下保温10分钟，冷却，液体在10以下加入足够20%的氢氧化钠直到氯普鲁卡因完全析出，抽滤，压干，称量。第三步：盐酸氯普鲁卡因的制备将氯普鲁卡因于150ml的烧杯中，慢慢加入无水乙醇达饱和，抽滤，向滤液慢慢加浓盐酸到PH=5.5，有大量沉淀析出，冷却结晶，抽滤，即得盐酸氯普鲁卡因粗品。第四步：精制将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70时恰好溶解(按1:1.5加水)。加入适量的保险粉，于70保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸氯普鲁卡因。(4)画出合成工艺流程图。滤饼酸碱处理还原，成盐酯化，脱水，过滤间氯硝基苯甲酸二甲苯二乙氨基乙醇还原成盐铁粉，盐酸过滤洗涤洗液冷却，过滤，重结晶粗品活性炭，乙醇，冷却，过滤精品(5)产品的表征方法。石墨糊法：(6)产率计算，成本核算。盐酸氯普鲁卡因收率表编号2-氯-4-硝基苯甲酸投料量（g）盐酸氯普鲁卡因（g）收率（%）119.26.8435.6219.27.8340.8319.29.1647.7419.29.6850.4注：结果显示实验收率在35%-51%左右。2.3第三种合成方法氯化酯化还原法(1)合成基本原理（文字叙述加相关的化学反应方程式）第一步：间氯对硝基苯甲酰氯的制备，第二步：2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂的制备，第三步：催化加氢还原，第四步：成盐。(2)合成所需要的原料乙酸乙酯,二氯乙烷,BTC，TLC，间氯对硝基苯甲酸，乙醚，N,N-二乙胺基乙醇，三乙胺，镍，氮气，氢气，异丙醇，保险粉，浓盐酸。(3)生产工艺，包括原料的用料比例，反应的具体条件等。第一步：间氯对硝基苯甲酰氯的制备在250ml的三口烧瓶中加入57.4g间氯对硝基苯甲酸，溶剂二氯乙烷80ml和1.2gDMF油浴加热，在反应温度为45时开始滴加BTC的二氯乙烷溶液（27.2gBTC溶于60ml的二氯乙烷），滴加时间控制在2小时以内，滴加完毕后升温至68-72再保温0.7小时。反应中用TLC进行斑点跟踪，展开剂：乙醚：乙酸乙酯=5:1。 反应完毕后，将温度将至15以下，旋转蒸发除去溶剂，用石油乙醚洗涤剩余固体，重结晶得间氯对硝基苯甲酰氯。第二步：2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂的制备在有搅拌棒，温度计的250ml三口烧瓶中加入上步产物44.0g，70ml二氯甲烷，水浴冷却至15以下。称取0.21摩尔的N,N-二乙胺基乙醇，转移至恒压滴液漏斗中。缓慢加入N,N-二乙胺基乙醇和三乙胺0.2摩尔的混合液，约30min加完，加入完毕后撤去水浴，升温至30，然后保温2.5小时。反应进展用TLC小板监视。反应完毕，将反应液室温冷却，再过滤，减压旋转除去溶剂，得2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂。第三步：催化加氢还原向高压中釜加入45g2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂，127.5g异丙醇，1g镍催化剂，密闭，以氮气置换三次，再以氢气置换三次，将氢气压力充到1.6MPa,缓慢搅拌下升温，当温度为70时，提高搅拌转速，调节加热电压及冷却水流大小，将釜反应温度控制在100以内：当氢气压力表读数从1.6MPa降到0.6MPa以后，降氢气压力补充到1.6MPa，如此反复，直到氢气压力不变，加氢基本结束，在维持15分钟，然后同冷却水降温至30-40，得氯普鲁卡因。还原液过滤回收催化剂。第四步：成盐将制得氯普鲁卡因置于烧杯中，外用冰水浴冷却，慢慢滴加浓盐酸至pH 5.5，加精制食盐至饱和，升温至60，加入适量保险粉，再加热至6570，趁热过滤，滤液冷却结晶，待冷至10以下，过滤，即得盐酸氯普鲁卡因粗品。浓盐酸2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂。第五步：精制将粗品置烧杯中，滴加蒸馏水至维持在70时恰好溶解(按1:1.5加水)。加入适量的活性炭，乙醇，于70保温反应10 min，趁热过滤，滤液自然冷却，当有结晶析出时，外用冰浴冷却，使结晶析出完全。过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤两次，干燥，得盐酸氯普鲁卡因。(4)画出合成工艺流程图。间氯硝基苯甲酸,BTC,DMF过滤2-氯-4-硝基酰氯N,N-二乙乙醇和三乙胺胺基2-氯-4-硝基苯甲酸二乙胺基乙醇脂氢气，镍氯普鲁卡因粗品活性炭，乙醇精品浓盐酸，精制食盐，保险粉(5)产品的表征方法。高效液相色谱图(6)产率计算，成本核算。盐酸氯普鲁卡因收率表编号间氯对硝基苯甲酸（g）盐酸氯普鲁卡因(g)收率（%）157.435.9362.6257.437.7165.7357.439.3268.5457.440.0769.8557.440.4770.5657.441.2771.9757.441.6772.6注：结果显示第一步产率：92%-96%，第二步产率：86%-89%，第三步产率：79%-85%，最终产率为62.5%-72.62%。3 对三种合成方法的优缺点进行评价(一)(1)第一种方法：以该