粘液表皮样癌.doc

粘液表皮样癌基本概述粘液表皮样癌（mucoepidermoid carcinoma）也称粘液表皮样肿瘤（mucoepidermoid tumor），在涎腺肿瘤中占5%10%。Stewart等根据其临床特点和组织学特征将其称为粘液表皮样肿瘤，并又分为良性及恶性两类。WHO也曾采用粘液表皮样瘤的名称，但以后许多学者认为这种命名分类并不恰当，认为此肿瘤全部为恶性，应称为粘液表皮样癌，并根据癌细胞分化程度的高低和生物学行为，将其分为低度恶性和高度恶性粘液表皮样癌。WHO1990年修订的涎腺肿瘤的命名及分类已采用这种分类方法。虽然“粘液表皮样”一词并不完全合适，但基本上反映了肿瘤的主要成分为粘液样细胞和表皮样细胞。粘液表皮样癌来源于腺管的上皮细胞。1发病原因肿瘤的主要成分为粘液样细胞和表皮样细胞。粘液表皮样癌来源于腺管的上皮细胞。2临床表现粘液表皮样癌发生在腮腺者最多，约占70%以上。小涎腺者常见于腭部，其他部位，如磨牙后区、颊部、上唇、下唇等部位则少有发生。可发生于任何年龄，以3050岁多见，女性多于男性，约为1.51。高分化者常呈无痛苦性肿块，生长缓慢。肿瘤大小不等，边界可清或不清，质地中等偏硬，表面可呈结节状。腮腺肿瘤侵犯面神经时，可出现面瘫。手术后可以复发，但颈部淋巴结转移率低，血道转移更为少见。与高分化者相反，低分化黏液表皮样癌生长较快，可有疼痛，边界不清，与周围组织粘连。腮腺肿瘤常累及面神经，颈淋巴结转移率高，且可出现血到转移。术后易于复发。因此，高分化黏液表皮样癌术低度恶性肿瘤，而低分化黏液表皮样癌属高度恶性肿瘤。前者较常见，后者少见。粘液表皮样癌的临床表现与临床的分化程度关系密切。高分化型，占多数，一般为无痛性肿块，生长较慢，病程较长。肿瘤体积大小不一，边界清楚，质偏硬，活动，表面光滑或呈结节状。可为囊性，亦可为实性。发生于腭部或磨牙后区者，可见肿块在粘膜下呈淡蓝色或暗紫色，粘膜光滑，质地软，穿刺可抽出少量血性紫黑色液体。低分化型肿瘤生长较快，常伴疼痛。边界不清楚，呈弥散性，与周围组织有粘连，可破溃而继发感染，形成经久不愈的溃烂面，并有淡黄色粘稠分泌物。有时可形成涎瘘。发生于腮腺者，累及面神经时可发生面神经瘫痪症状及面肌抽搐症状。发生于腭部者，可能破坏硬腭。3辅助检查一般需经术冰冻切片检查后方能确诊。发生在腮腺者，腮腺造影可见侵蚀性破坏，导管缺损或中断，远端导管出现部分或完全不充盈，管壁不光滑，也可能出现分支导管破坏，碘油外漏等恶性肿瘤表现。CT检查可见边界不清楚的肿块，腮腺腺体破坏或被挤压移位。（一）大体形态：粘液表皮样癌高分化者与混合瘤相似，呈圆形，肿瘤较小，直径多为23cm，少数超过5cm。有的有被膜，但多数不完整，甚至完全无被膜。剖面呈灰白色或浅粉色，偶见分叶，可有多少不等的小囊，内含粘液。低分化者完全缺乏包膜，界限不清，侵犯邻近组织。切面呈灰白色，不分叶，质地均匀，可有散在的小囊及半透明的小灶。（二）镜检：粘液表皮样癌由粘液样细胞、表皮样细胞和中间细胞组成。粘液样细胞分化成熟时呈杯状或柱状，胞浆透明，核在基底部;分化不成熟时，似腺癌细胞，胞浆内含粘液，胭脂红染色阳性。表皮样细胞类似口腔粘膜的复层鳞状上皮，可见细胞间桥，偶见角化。中间细胞呈立方形，体积较小，大小一致，胞浆少，类似上皮的基底细胞。中间细胞可向粘液样细胞和表皮样细胞演变。高分化者，粘液样细胞和表皮样细胞较多，中间细胞较少，瘤细胞可形成不规则的片状，但常形成大小不等的囊腔，囊壁衬里常见粘液细胞。粘液样细胞可覆盖于表皮样细胞上，也可夹杂在表皮样细胞之间。较大的囊腔可有乳头突入，腔内有红染的粘液。低分化者，主要为表皮样细胞和中间细胞，而粘液样细胞较少，瘤细胞间变明显，可见核分裂，实质性上皮团块多，囊腔少，并可见肿瘤向周围组织侵犯。（三）生物学特点：粘液表皮样癌常呈浸润性生长，复发率较高，可发生淋巴结转移，转移到骨、脑、肺者较少，但高分化者可有完整包膜，完整切除后复发较少。4鉴别诊断发生于腮腺者，要与腮腺瘤、腮腺炎、腮腺癌症相鉴别。5治疗措施粘液表皮样癌原发灶的处理主要是区域性根治性切除。为防止复发，手术应在距肿瘤1cm以外的正常组织内进行肿瘤切除。腮腺高分化粘液表皮样癌首次手术治疗者，不管病期如何，一般采用保留面神经的腮腺全切除术；低分化型浸润面神经的机会较多，如面神经受累，应行牺牲面神经的腮腺全切术，如果及的面神经长度较大，可以在切除一段神经后做神经移植。发生在颌下腺的粘液表皮样癌，应行颌下三角清扫术。发生在腭部者，应做部分上颌骨切除术。如肿瘤已侵犯周围组织，应做扩大切除术。粘液表皮样癌的区域淋巴结转移率较低，除低分化型可考虑选择性颈淋巴清扫术，高分化者一般不做选择性颈淋巴清扫术。Perzik等强调，只有在切除原发肿瘤时确定颈淋巴结有转移者，才做颈淋巴结清扫术。粘液表皮样癌对放射治疗不敏感，但对低分化型术后可配合使用放射治疗，有可能提高疗效或减少复发。6疾病预后粘液表皮样癌预后良好。Bhaskar报告144例，复发者占12.5%，5年生存率为88.5%。肿瘤细胞的分化程度与预后密切相关。Kosenfeld报告高分化型的5年、10年生存率均为100%，而低分化型的5年、10年生存率则分别为39%和11%。Spiro等报告367例，其中高分化型5年、10年及15年生存率分别为92%、90%及82%；低分化型则分别为49%、42%及33%。原发于腮腺及小涎腺者较发生于颌下腺者为好。林国础等报告189例，局部复发率为13.57%，5年、10年、15年生存率分别为91.66%、89.87%、66.61%。治疗及预后粘液表皮样癌来源于涎腺导管上皮，在涎腺恶性肿瘤中比较多见，约占所有涎腺肿瘤的10%，涎腺恶性肿瘤的30%。病理上可分为高度恶性及低度恶性二类。组织学上以含有粘液细胞、表皮样细胞和中间型细胞为特征。有时还可见到透明细胞及嗜酸细胞。高分化者粘液细胞及表皮样细胞较多，中间细胞少;低分化者主要为表皮样细胞和中间细胞，而粘液细胞少。许多文献报道，粘液表皮样癌的预后与肿瘤的病理学分型密切相关。低分化型粘液表皮样癌侵袭性强，转移率高，并可发生远处转移1。粘液表皮样癌的治疗目前仍主要以传统的手术、放疗和化疗为主，尤其是低分化型粘液表皮样癌，患者5年生存率很低2。因此，许多学者在探索新的疗法，以期提高对粘液表皮样癌的疗效。1 粘液表皮样癌的治疗1.1 粘液表皮样癌的放射治疗刘斌等对人粘液表皮样癌 MEC-1细胞放射敏感性的研究发现，MEC -1 细胞与其它两种细胞 (人舌癌 Tca8113细胞和人腺样囊性癌Sacc-83细胞 )比较具有较高的放射敏感性3。刘斌等在研究HMBA联合辐射对人粘液表皮样癌MEC-1细胞的抑制作用时发现，1或2mmol/L的HMBA能增强MEC-1细胞系乏氧细胞的辐射敏感性，增敏比分别为 1.28和 1.14，表明小剂量 HMBA与辐射联合应用对MEC-1细胞具有协同抑制作用4。Winslow等研究表明，儿童小涎腺粘液表皮样癌的治疗方案以局部广泛切除加放疗为佳5。1.2 粘液表皮样癌的化学治疗粘液表皮样癌的化学治疗方面也有一些新的进展。吴军正等在粘液表皮样癌细胞对抗肿瘤药物敏感性研究中发现，粘液表皮样癌普遍对阿霉素、表阿霉素、氟脲嘧啶、长春新碱、维甲酸及干扰素敏感性较强，而对阿糖胞苷、补骨脂素及尼莫通的敏感性低6。贺福长等发现平阳霉素对体外培养的人粘液表皮样癌MEC-1 细胞系细胞生长有较强的抑制作用，而与 0.25T恒定强磁场联合应用后，抑制作用明显增强，两者有相加作用。在随后平阳霉素磁性脂质体对人粘液表皮样癌的体内抗瘤作用研究中发现，平阳霉素磁性脂质体，对人粘液表皮样癌的移植瘤有显著抑制作用，抑瘤率为81.1%，显著高于平阳霉素脂质体 (60.9% )和游离平阳霉素(45.5% )，而且对正常组织 (主要是肺脏 )的毒副作用明显减轻7。金军等发现10mg/L 阿霉素可以诱导MEC-1细胞系细胞发生凋亡，光镜、电镜下MEC-1细胞形态上显现一系列典型的凋亡特征性变化，并用流式细胞仪检测到细胞DNA的变化，同时免疫组化发现 p53蛋白表达增强，提示阿霉素诱导的MEC-1细胞凋亡为 p53依赖性的8。1.3 粘液表皮样癌的分化诱导治疗目前,国内一些学者在粘液表皮样癌的分化诱导治疗方面，做了许多有益的基础研究。司徒镇强等应用1 mmol/L六亚甲基二乙酰胺 (HMBA )诱导MEC-1细胞，经细胞动力学、细胞 DNA含量、核仁区嗜银蛋白染色、抑瘤率、荷瘤后生命延长率及光镜、电镜细胞形态学指标观察，发现MEC-1细胞有向成熟细胞分化趋势，主要表现为嗜银颗粒数目变少( P 0.01 )， MEC-1细胞大小趋于一致，胞浆丰富，核浆比例减小，胞核异形性降低，微绒毛减少，细胞器趋于成熟，核形态规整，胞浆出现代表分泌功能的成熟酶原颗粒，抑瘤率下降到71.7%，生命延长率 29.6%等9。常用分化诱导剂二甲基亚砜(DMSO)诱导 MEC -1细胞发现， MEC-1细胞异型性降低，有向成熟细胞分化的趋势，抑瘤率下降到75% (对照组 100 %，P 0.01 )，诱导组肿瘤细胞生长缓慢，快速生长期肿瘤倍增时间延长(P 5c，占 20.99%，3例中度恶性 DNA倍体 5c，平均8%，4例低度恶性DNA倍体 5c，平均为3.5%，因此提出，粘液表皮样癌切片Feulgen染色后，应用图象分析进行核形态及 DNA倍体测定，与组织学定性分析同步进行，对粘液表皮样癌的分级有重要价值，对估计预后也有一定意义12。Press和 Cho等研究发现大约1/3的涎腺粘液表皮样癌有HER-2/neu和 c-erbB-2基因过度表达和 /或扩增，HER-2/neu和 c-erbB-2的扩增和 /或过度表达可以作为粘液表皮样癌预后不良诊断的一个独立指标13,14。刁桂香等用Ag-NORs测定肿瘤的增殖活性时发现，粘液表皮样癌Ag-NORs计数值高于正常涎腺组，且具有统计学意义，而且在高、中、低不同分化程度的粘液表皮样癌中，随着肿瘤分化程度下降，Ag-NORs计数值升高，而且高低分化组之间有显著差异，这一结果提示：Ag-NORs计数值可以作为粘液表皮样癌的诊断和生物学行为预报的客观指标之一15。Hicks等研究表明，利用修改后的 Healey 3-tieredsystem，大涎腺粘液表皮样癌的组织学分级与影响诊断和生存的指标，如：临床、病理和流式细胞术因素很好地相关16。3 展望目前，在粘液表皮样癌的诊断和治疗研究方面取得了许多新的进展，如：粘液表皮样癌MEC-1细胞系的建立，促进了粘液表皮样癌基础研究的发展。刘斌等报告，以粘液表皮样癌MEC-1细胞系为免疫原，制得一株分泌肿瘤McAb的杂交瘤系M-D4，M-D4杂交瘤体外培养生长稳定，能分泌高效价的McAb，其抗体类型为IgG2b型，为今后深入研究人类粘液表皮样癌的诊断和治疗开辟了广阔的应用前景17。el-Naggar等利用