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低温等离子体技术在生物医 用材料表面改性中的应用摘要：低温等离子体技术是一门已相对成熟和蓬勃发展着的应用学科，它已在传统和高技术领域得到了广泛的应用。其中等离子体表面改性技术以其特有的优点，解决了合成高分子材料无法完全满足作为生物医用材料所需要的生物相容性和高度的生物功能要求这一难题。通过等离子体处理后，能够在高分子材料表面固定生物活性分子，达到作为生物医用材料的目的。关键词： 低温等离子体 ，高分子材料，表面处理技术，等离子体聚合，生物医用材料引 言生物材料(Biomaterial)是用于取代、修复活组织的天然或人造材料。它是生命科学、材料科学、医学、工程学等多学科相互渗透和发展的产物。尤其，生物材料在医学材料和器件方面的应用，提高了解救人命方面的能力，刺激了许多研究通道。生物材料的狭义含义即是生物医用材料(Biomedcine Materials)。按照材料的性质，生物医用材料可分为天然生物材料(如猪心瓣膜、牛心包、羊膜等)、金属材料(如钛及其合金)、无机非金属材料(如羟基磷灰石、生物玻璃等)、高分子材料以及杂化生物医用材料。对于植入生物活体内的高分子材料（Polymer Materils)，一般应具有两种基本性能，即医用功能性和生物相容性。医用功能是指材料在与生物体组织相结合后能达到诊断或医疗的效果。而生物相客性是指材料和活体组织之间相互容纳的程度。如果不满足生物相容性的基本要求，生物体会对材料产生排异反应，材料也会对生物体产生不良影响，如引起炎症、癌症等。一般说来，纯合成材料是不可能同时满足这些要求的。由于生物材料和生物体接触时主要是在表面，因此可以对人工合成的生物材料进行表面改性。表面改性方法包括化学的和物理的方法。通常化学方法比较繁琐，且大量应用有毒化学试剂，容易对环境造成严重污染，对人体也有极大危害与其相比。低温等离子体表面处理技术具有工艺简单、操作简便、易于控制、对环境无污染等优点，正日益受到人们的青睐。低温等离子体中含有各种活性粒子：电子、离子，各种激发态的原子、分子及自由基等。在这些活性粒子的作用下，材料的表面性质将会发生改变。下面我们首先简要介绍等离子体的概念和产生及分类，然后重点介绍生物医用材料所应用的材料表面改性方面的主要技术，最后是低温等离子体表面改性技术在生物医学方面的应用。1.等离子体简介1.1概念及发展历史人们早在19世纪初期就提出了是否存在物质第四态的问题，并做了相关探索。其中，法拉第、克鲁克斯等一批物理学对有关气体放电现象做的大量探究和研究实验，为物质第四态的存在提供了有力的证据。 在20世纪初等离子体概念建立了起来，它是指由大量具有相互作用的带电粒子组成的有宏观时空尺度的体系。鉴于该体系无论是部分还是完全电离，其中的正、负电荷总数在数值上总是相等的，故称为等离子体。在紧接着的一段时期内，等离子体主要还是作为发光现象、导电流体或高能量密度的热源来加以研究和应用的。直到20世纪60年代，由于高技术的蓬勃发展和对新材料、新工艺的迫切需求，才引起人们对等离子体空间化学现象的广泛关注。自20世纪70年代初以来的近20年中，人们越来越深入地探索物质在等离子体进行化学反应的特征和规律性。同时，在化学合成、薄膜制备、表面处理等领域有效地引入等离子体。等离子物作为物质存在的一种状态，相对与的固、液、气“三态”而言，人们可能会比较陌生。这主要因为在地球表面环境中，通常不具备等离子体产生的条件。例如在地球表面空气里，由于宇宙射线的作用在美妙1cm3内大约只产生5对离子。这相对于标准状态下的气体密度，实在是微乎其微。因此只有在特定条件下，才能看到自然界的等离子体现象，如闪电和极光等。等离子体按气焰温度划分，实验室等离子体可分为高温等离子体和低温等离子体。温度相当于108109 K完全电离的等离子体，如太阳、受控热核聚变等离子体，叫做高温等离子体。低温等离子体又可划分为热等离子体和冷等离子体。热等离子体是在稠密高气压（1大气压以上）下，温度为103105K的等离子体，如电弧、高频和燃烧等离子体,它一般能够向外辐射热量。冷等离子体是电子温度较高（约103104K）、气体温度低的等离子体，这种等离子体是不会向外辐射热量的。如稀薄低压辉光放电等离子体、电晕放电等离子体、DBD介质阻挡放电等离子体。低温等离子体目前研究在能源、信息、材料、化工、医疗、军工、航天等领域表现出了技术竞争力在同其他基础学科、技术领域的相互渗透、促进中， 低温等离子体技术的研究与应用得到了不断发展。1.2 低温等离子体的产生等离子体获得的方法和途径是多种多样的，会涉及许多经典的微观过程、物理效应、试验方法和反映装置。其中，在生物材料制备工艺中，常用的等离子体反应图1：在生物材料制备工艺中常用的三类等离子体反应器示意图(1.单体及载气输入口；2.真空系统；3.等离子体；4.电极；5.被处理样品；6.磁场线圈；7.波导)器主要有三类，如图1所示：（a）内电极反应器，内电极反应器的电源可以是直流、交流或射频。等离子体在一对电极间通过放电产生。（b）外电极反应器，外电极反应器的电源通常采用射频，射频功率通过玻璃或石英器壁馈入反应器内，产生辉光放电等离子体。（c）无电极反应器，无电极反应器的电源通常采用微波，微波功率通过波导穿过介电材料器壁传入反应器，维持反应器中的等离子体。常用的获得等离子体的方法有气体放电法、射线辐照法和光电离法等。下面就介绍这些常用的方法和原理。1.2.1气体放电法通常把在电场作用下气体被击穿而导电的现象称之为气体放电。如此产生的电离气体叫做气体放电等离子体。（1）常用的电场类型按所加电场频率的不同，气体放电可分为直流放电、低频放电、高频放电、微波放电等多种类型。（2）主要的放电方式气体放电的形式和特点与放电条件及电场类型有关，具体如表1.2所示。激励源放电类型直、交电晕放电、正常辉光放电、反常辉光放电流二极弧光放电射频容性耦合、感应耦合、螺旋波共振微波微波放电、微波电子回旋共振、磁增强微波放电激光高功率脉冲激光电离表2：典型的放电方式1.2.2射线辐照法利用各种射线或粒子束辐照射气体，气体电离也能产生等离子体。具体有以下几种：（1）利用放射性同位素发出的、射线。（2）利用X射线，X射线也能像射线一样引起均匀电离，使难以获得高密度的等离子体。(3)利用等离子体电子束，经加速器加速的电子束或离子束在与中性粒子碰撞时也能使其电离。这种方法可以对离子束的加速能量、强度等加以控制。因此比以上几种射线要优越得多。1.2.3光电离法当入射电子的能量h大于某种原子或分子的电离能Ei时，即hEi，便能发生光电离。A + hA+ + e 。显然，与电离能对应的入射光波长为其波长阈值。1.3低温等离子体的分类根据热力学状态的不同和中性气体温度的相对高低， 低温等离子体可分为热等离子体、冷等离子体和燃烧等离子体。热等离子体为局域热力学平衡（LTE）系统， 其特点是重粒子（原子、分子、离子等）的温度接近电子温度；而冷等离子体为非热力学平衡系统，其中重粒子的温度低于电子温度。不同低温等离子体工艺使用了惰性或化学活性气体， 前者主要利用低温等离子体的物理特性，而后者中的化学反应过程在应用中占有相当重要的地位因此，由放电气体化学活性的不同，低温等离子体也可分为惰性和反应等离子体。2.低温等离子体材料表面改性主要技术近年来，等离子体表面改性技术在医用材料改性上的应用已成为等离子体技术的一个研究热点。表面改性方法包括化学的和物理的方法，通常化学方法比较繁琐，且大量应用有毒化学试剂，容易对环境造成严重污染，对人体也有极大危害。与其相比，低温等离子体表面处理技术具有工艺简单、操作简便、易于控制、对环境无污染等优点，正日益受到人们的青睐。低温等离子体中含有各种活性粒子：电子、离子，各种激发态的原子、分子及自由基等，在这些活性粒子的作用下，材料的表面性质将会发生改变。同时，等离子体表面改性技术还有如下特点：(1)它对材料表面的作用深度仅数百埃，不会影响基体材料的性质；(2)能够处理各种形状的表面；(3)有较强的杀菌作用，因此低温等离子体技术是生物医用材料较为理想的表面处理技术。低温等离子体对材料表面改性可分为四类：等离子体聚合、等离子体引发聚合、等离子体共接枝与聚合和等离子体表面处理。2.1 等离子体聚合2.1.1等离子体聚合内容及特点等离子体聚合是利用放电把有机类单体等离子活化，使其产生各种活性，由这些活性之间或活性与单体之间进行加成反应形成聚合膜。等离子体聚合是由气相直接进行聚合的一种新的高分子膜被覆方法。生成的薄膜沉积在基片上或待敷膜的物体表面。该过程中放电用得气体是有机单体。对用作医用材料的高分子聚合反应来说，要求这种单体物质必须具有不饱和键或某种特定的官能团，这样限制了单体的范围。等离子体聚合大大拓宽了单体物质的种类，例如像甲烷、苯等碳氢化合物在一般情况下是不能聚合的。但若采用等离子体聚合法便能在几分钟聚合成3nm1m的透明薄膜。等离子体聚合具有自身的一些特点，归纳起来主要有以下几点：（1）大大拓展了单体物质的种类。尽管各种单体所含的官能图不同、性质各异，聚合速率不一，但从本质上来看，即使说各种有机物质都能用作单体进行聚合也并不过分。（2）生成的聚合膜具有高纳米级网络结构，而且网络的大小和支化程度在某种程度上可以控制。这样制成的聚合膜机械强度、化学稳定性和热稳定性均很好。2.1.2等离子体聚合过程在聚合过程中单体经放电产生等离子体后，生成的自由电子具有较高的能量，通过碰撞激励生成了大量的氢原子、自由基和衍生单体等。这些基团化学活性相当高，从而可以参加各种反应。除进行直链聚合外，在链增长过程中还会不断受到荷能电子的撞击，随机地在主链的某个位置上产生自由基，以致形成支化或交联。如此生成的薄膜往往具有三维网状交联结构的新物质，每35个单元就可能有一个支化结构。由于这种物质是由很小的分子碎片甚至原子随机组成的，因此也有人将这种聚合反应称为“原子聚合”, 由于通常形成三维交联网络结构，等离子体聚合产物通常非常稳定而坚固, 它与基底材料表面之间是共价键结合，因此与基底之间的结合也非常稳定，膜的密度也很大，机械强度高、无针孔，化学稳定性好。正因为等离子体聚合是由荷能电子碰撞激励单体引起的，并不要求存在非饱和键或特定官能团。因此使一些通常难以聚合或聚合速度很慢的单体变得易于聚合，而且聚合速度可以很快。2.2等离子体引发聚合从高分子合成化学的角度来看，等离子体引发聚合法是把等离子体当作引发聚合的一种能源。等离子引发聚合的激励，一般认为属于自由基聚合。根据对生成物的微细结构的解析，结果为等规模1%，无规模27%，间规模66%的三合一分布。这至少可以说明链增长反应是由自由基控制的。等离子引发聚合与、射线、高能电子束等辐射聚合法相比，所得聚合物分子量高得多。若从能源消耗、设备投资、操作安全等方面来看，等离子体引发聚合也是有很高的适用价值。2.3等离子体共接枝与聚合这种方法是先采用非聚合性气体在材料表面引入特定的功能团，再用有机单体材料在表面上产生等离子体聚合薄膜，从而产生非常薄而光滑的表面；或先产生等离子体聚合薄膜，再用非聚合气体在表面引入特定的功能团。2.4等离子体表面处理等离子体表面处理是利用非聚合性无机气体(Ar、等)的等离子体进行表面反应，通过表面反应在表面引入特定官能团，产生表面侵蚀，形成交联结构层或生成表面自由基。在经等离子体活化而成的表面自由基位置，能进一步反应产生特定官能团，如氢过氧化物 ，较为普遍的是在高分子材料表面导人含氧官能团（如-0H、-00H等），还有人在材料表面引入了胺基 。在材料表面生成自由基或引入官能团后，就可与其他高分子单体反应进行接枝(即材料表面形成的自由基或官能团引发单体分子与之发生作用)或聚合，或直接在材料表面固定生物活性分子。低压气体放电的环境，特别是高能电子及离子和自由电子、自由基的存在，提供了常规化学反应器中所没有的化学反应条件，既能使原气体中的分子分解，又可以使许多有机物单体产生聚合反应。等离子体聚合可提供超薄、均匀、耐磨的连续薄膜，而且具有较好的粘附性，其他性能也优于化学法制备的聚合膜。3.等离子体技术在生物医用材料表面改性中的要求和应用作为生物医用材料，除了要满足特定功能外，还必须具备生物相容性。生物相容性（Biocomparibility）是生物医用材料区别于其他材料的最重要的特征，是评价一种材料能否在生物医学领域应用的根本依据。因此，生物相容性是生物医用材料研究的中心课题之一。3.1生物相容性包括的原则按ISO会议的解释，生物相容性是指生命体组织对非活性材料产生反应的一种性能。一般是指材料与宿主之间的相容性，包括组织相容性和血液相容性。近年来，生物相容性的概念发生了较大变化。其对象不仅为非活性材料，而且也涉及活性材料、组织工程，同时普遍认为生物相容性包括两大原则：一是生物安全性原则；二是生物功能性原则（或称为机体功能的促进作用)。3.1.1生物安全性原则生物材料对于宿主是异物，在体内必定会产生某种应答或出现排异现象。生物材料如果要成功，至少要使发生的反应被宿主接受而不产生有害作用，因此要对生物材料进行生物安全性评价（即生物学评价）。生物材料生物学评价标准: 从本世纪70年代后期开展生物材料生物学评价标准化研究以来，经过10多年国际间协同研究，目前形成了从细胞水平到整体动物的较完整的评价框架。国际标准化组织ISO以10993编号发布了17个相关标准。表3列出了医疗器械和生物材料生物学评价试验指南(ISO10993-1)同时对生物学评价方法也进行了标准化。器械分类基本评价的生物学试验接触部位A:一时接触（24h）；B ：短中期接触（24h-30天）；C:长期接触（30天）细胞毒素致敏刺激或皮内反应全身急性毒素亚慢性亚急性毒素遗传毒素植入血液相容性慢性毒性致癌性表面接触皮肤AXXXBXXXCXXX粘膜AXXXBXXXCXXXXX损伤表面AXXXBXXXCXXXXX由体外与体内接触血路间接AXXXXXBXXXXXCXXXXXX组织骨牙AXXXBXXXXCXXXX循环血液AXXXXXBXXXXXXCXXXXXXX体内植入组织骨AXXXBXXXXCXXXX血液AXXXXXXBXXXXXXXCXXXXXXXX表3:医疗器械生物学评价试验指南（ISO标准,1997）3.1.2生物功能性原则随着对生物材料生物相容性的深入研究，人们发现不仅要对生物材料的毒副作用要进行评价，还要进一步评价生物材料对生物功能的影响。例如，植入心血管体的生物材料对内皮细胞功能的影响，植入骨组织的生物材料对纤维细胞、软骨细胞和成骨细胞功能的影响等。目前主要集中在采用体外方法，研究生物材料对某些特定细胞功能的影响，对细胞功能的影响主要有细胞粘附、细胞因子和生长因子、细胞增殖、细胞生物合成功能。3.2生物相容性生物相容性包括血液相容性和组织相容性两部分，前者表示材料与血液之间相互适应的程度，而后者反映材料与除了血液以外的其他组织之间相互适应的能力。大量实验表明，低温等离子体技术确实能有效地改善生物医用材料的血液相容性和组织相容性。3.2.1血液相容性对植人生命体内的材料的一个重要的要求就是它能与血液相容而不会引起血凝结、毒性和免疫反应，这样的材料称为血液相容性材料。材料表面和血液接触后，首先是血浆蛋白立即被吸附到材料表面，然后经过一系列的生物效应，最后导致血小板不可逆的聚集而形成血栓(见下图4)。 血液与异物表面接触 因子活化 血浆蛋白吸附 红血球粘附 血小板粘附凝固因子活化 血小板放出凝固因子 溶血 血小板血栓 血栓形成图4：血液与生物材料相互作用形成血栓的机理理想的血液相容性聚合物材料应当没有如下特征： (1)聚合物释放一些成分或它的降解产物进入血液，引起血凝结、炎症、致癌和毒性反应；(2)聚合物缺乏机械柔韧性，从而引起血流中的湍动，结果会出现血小板活性和炎症反应以及血栓；（3）聚合物会引发炎症反应和滞后感染。 3.2.2组织相容性组织相容性是指材料与生物活体组织及体液接触后，不引起细胞、组织的功能下降，组织不发生炎症、癌变以及排异反应等。应用的条件不同，对材料组织相容性的要求不同。 (1)、材料与生物体的相互作用。高分子材料在与生物体组织接触时，同样发生各种各样的相互作用，概括起来如图5所示。图5：高分子材料在与生物体组织接触时发生各种各样的相互作用图5中白色箭头表示的是生物体方面发生的反应，即材料对活系统的作用，包括局部和全身反应(如炎症、细胞毒性，凝血、过敏、致癌、畸变等排异反应)以及促进组织形成免疫系统活化等医疗上的有效反应。它是由材料本身的化学组分、分子或其部分结构在生理环境下释放到生物组织以及材料制品对生物组织的机械、电化学或其它刺激作用所造成的。黑色箭头表示的是与生物体接触的材料方面的变化。高分子材料在生物体内与生物 肌体、体液、血液等接触，在各种无机离子(如等)、小分子无机物(如等)和大分子有机物(酶、蛋白质类脂质等)的作用下，发生腐蚀、降解、磨损、失效等物理化学性质上的变化。3.3低温等离子体表面改性技术在生物医学方面的应用利用低温等离子体表面改性技术制备的生物医学材料具有以下几个方面的特性：（1）产生新的表面化学结构，增强材料的生物兼容性；（2）产生了阻隔膜或渗透膜，可以控制药物的扩散速率；（3）在表面形成反应基团，用以固定特定的生物分子或蛋白质。这些低温等离子体改性表面在生物医学方面有许多应用，下面是一些例子：1.体内移植材料（如人造器官）首先选择具有所要求的体性质的材料，经过表面处理，在表面引入特定的功能团，这样在植入体内后可以和人体的血液以及组织相容，不会引起排异现象。 由于等离子体聚合膜与基底材料表面之间为共价键结合，非常稳定，使用寿命特别长。2.生物传感器，有两种比较通用的生物传感器：（1）催化型生物传感器,这种生物传感器是用于测尿糖的。将有机单体在基片表面产生等离子体聚合薄膜，再用氨或氧等离子体在表面引入氨或羧基团。表面的氨或羧基团会与尿液中的葡萄糖氧化酶耦合，起到检测尿糖的功能。这种用等离子体方法制备的尿糖传感器检测速度快、准确，而且寿命长，满足了医疗器械方面的应用。利用等离子体辅助化学气相沉积方法制备的类金刚石薄膜具有一些非常独特的性能，如：非常好的机械、电学和光学特性，以及化学惰性；与生物组织和血液有很好的生物兼容性，因为它也是碳氢结构,类金刚石薄膜可以用于外科手术器械、人工关节等体内移植器官和器件。4. 展望与前景目前，国内有不少单位正在利用等离子体表面处理技术积极开展生物医用材料的表面改性及表面膜合成研究，以解决抗凝血、生物相容性、高分子聚合物表面亲水性、抗钙化及细胞吸附生长、抑制等关键技术问题。中国科学院上海硅酸盐研究所利用等离子体喷涂技术，在生长ZrO等涂层改善