点击化学——释义与目标.pdf

第2 0 卷第l 期 2 0 0 8 年1 月 化 学进展 P R O G R E S SI NC H E M I S T R Y V 0 1 2 0N o 1 J a n 2 0 0 8 点击化学1 自2 0 0 1 年由S h a r p l e s s 提出以来 引起广泛的重视 并得以蓬勃的发展 许多综述对此领域的 进展进行了归纳 赵卫光 李正名等在 有机化学 中发表中文综述介绍了点击化学的一些基本概念和应 用 1 作为点击化学的提出者 S h a r p l e s s 最近写了一篇文章深入浅出地阐释了点击化学的思想与愿景 该文 由北山隆翻译成曰文 并于日本化学会的 化学匕工棠 发表 s h a r p l e s s 希望此文也能以中文的形式与中国 读者见面 受s h a r p l e s s 之托 我们将此文翻译成中文 以冀与更多同行分享 译者 张欣豪 吴云东 化学系 香港科技大学 九龙 香港 E m a i l c h y d w u u s t h k 文章编号 1 0 0 5 2 8 l X 2 0 0 8 0 1 0 0 0 l 一0 4 点击化学 释义与目标 C l i c kC h e m i s t r v D e f i l l i t i o na n dA i m s M G F i n n H a r t m u t hC K 0 1 b V a l e r yV F o k i n a n dK B a H yS h a I p l e s s 化学 是一种致力于使功能与形式紧密结合于 其中的构造艺术尝试 正因为分子的功能是最重要 的 从药物的发现到新塑料 香水 染料等的发明 创 造新的功能一直是化学所有努力的目标 而可能的 结构的范围和多样性是不可限量的 有人做过计算 仅仅9 种最常见的元素就可以组成1 0 6 3 种相对较小 的分子 这个惊人的数字大概是太阳中原子数目 的1 0 0 万倍 在这个浩瀚的潜在备选分子结构库中 肯定有 着解决各种化学问题的答案 那就是 许多不同 的分子有着人们期待的功能 而困难当然就是去找 到这些分子 新功能分子的创造 往往是利用类似 结构 做出与拥有目标功能的已知结构相类似的结 构 或者从未经检验的结构中搜寻 即使是后者 化学家们还是倾向于停留在熟悉的区域 部分困难 来自于我们现有的工具 当你拥有的仅是用于制造 汽车的螺帽 螺丝和扳手的时候 你就很难制造出一 辆与汽车区别很大的运输工具 正是这种连接 这 种螺帽 螺丝 t h en u t sa n db o l t s 具体细节的连接 决 定了什么可以被组装起来和什么可以被制造出来 在现代化学1 5 0 余年的历史中 发展出了将分 子片段相互连接的多种技术 其中有相当多是很精 致的 要求在严格控制的条件下细致地操作高活性 的反应物 2 0 0 1 年 笔者 s c r i p p s 研究所的化学家 给那些最佳的化学反应起了一个名字 点击化 学 怛o 这些反应易于操作 并能高产率生成目标产 物 很少甚至没有副产物 在许多条件下运作良好 通常在水中特别好 而且不会受相连在一起的其 他官能团影响 点击 这个绰号意味着用这些方法 把分子片段拼接起来就像将搭扣两部分 喀哒 扣起 来一样简单 无论搭扣自身接着什么 只要搭扣的 两部分碰在一起 它们就能相互结合起来 而且搭 扣的两部分结构决定了它们只能和对方相互结合 起来 s h a r p l e s s 及其同事提出来的中心问题就是 能 否用这种最佳 点击 化学反应合成的分子来实现 希望得到的功能 斟酌避免使用更复杂的合成技 巧 对于通常使用复杂方法合成复杂结构的有机化 学家来说 完全是一种挑战 能用简单的方法合成复 杂的结构吗 而对于功能高分子的合成则是必不 i c l i c kc h e m i s t r y 或译作 链接化学 译者采用 点击化学 的译法 以期传达 c l i c kc h e m i s t r y 之简单 快捷 清脆 i i a M o s e sJE M o o r h o u s eAD C h e m s o c R e v 2 0 0 7 j3 6 1 2 4 9 1 2 6 2 b F o u m i e rD H o o g e n b 0 0 mR S c h u b e r tuS C h e m S o c R e v 2 0 0 7 3 6 1 3 6 9 一1 3 8 0 c A n g e UYL B u 唱e s sK C h e m S o c R e v 2 0 0 7 3 6 1 6 7 4 1 6 8 9 d N a n d i v a d aH J i a n gx I 抽a n nJ A d v M a t e r 2 0 0 7 1 9 2 1 9 7 2 2 0 8 j i i 量卫莉 赵卫光 李玉新 刘征骁 李正名 有机化学 2 0 0 6 2 6 2 7 1 2 7 7 i v F i n nMG K o l bHc F o k i nV V s h a r p l e s sKB 北山隆译 化学匕工柴 2 0 0 7 6 0 9 7 6 9 8 0 万方数据 化 学进展第2 0 卷 可少的 如果不使用符合点击化学标准的反应 这种 合成就无法实现 1 点击化学反应 点击反应有着下列的共同特征 1 许多反应的组件是衍生于烯烃和炔烃 这 些都是石油裂化的产物 从能量与机理的角度 碳 碳多重键都可以成为点击化学反应的活性组件 2 绝大部分反应涉及碳一杂原子 主要是氮 氧 硫 键的形成 这与近年来重视碳一碳键形成的 有机化学方向不同 3 点击反应是很强的放热反应 通过高能的 反应物或稳定的产物都可以实现 4 点击反应一般是融合 f u s i o n 过程 没有副 产物 或缩合过程 产生的副产物为水 5 很多点击反应不受水的负面影响 水的存 在反而常常起到加速反应的作用 这些特征可在环氧化物与多种不同亲核试剂的 开环反应中展现出来 如图l 因为环氧化物是一 个张力很大的三元环 开环反应是一个非常有利的 过程 然而开环需要在特定的条件下发生 亲核试 剂仅能沿着c O 键的轴向进攻其中一个碳原子 这样的轨道排列不利于与开环反应竞争的消去反 应 从而避免了副产物并得到高的产率 此外 环氧 化物与水反应的活性不高 而水的形成氢键能力与 极性本质都有利于环氧化物与其它亲核试剂进行开 环反应 O H N H R 3 州一R R R 天丫酽 N H R O H e D o X I d e 图1 胺进攻的环氧化物开环反应 一个典型的点击 反应 F i g 1R i n go p e n i n go fe p o x i d e su t i l i z i f l g a m i n e s a p r o t o t y p i c a lc l i c kr e a c t i o n 大部分点击反应许多年前就已经发现并广泛应 用了 但它们尚未被充分地利用 这包括以下的几 类反应 图2 A 张力环亲电试剂的亲核开环反应 环氧化 物 吖丙啶 吖丙啶铃离子 环硫铃离子等三元环的 开环反应 都是易于实现和多用途的反应 这 类 反应还包括口 8 一不饱和羰基化合物的迈克尔加成 M i c h a e la d d i t i o n 反压筻 B 羰基化合物温和的缩合反应 这类可靠而 广泛应用的反应包括 1 醛或酮与l 3 二醇反应生 成l 3 环氧戊环 2 醛与肼 h v d m z i n e s 或胲 h v d r o x y l a m i n ee t h e r s 反应生成腙 h y d r a z o n e s 和肟 o x i m e s 3 a 一和p 羰基醛 酮和酯生成杂环化 合物 c 环加成反应 通常其反应基团是相对非极 性的 这些融合反应涵盖广泛的反应 如D i e l s A l d e r 反应 最有用的是1 3 偶极环加成反应 其中以叠 氮化物和炔的反应最为突出 图2 点击化学采用高能量 但带选择活性的官能团 F 追 2 C l i c kc h e m i s t r ye m p l o y sh i g h l ye n e r g e t i c b u t s e l e c t i v e l yr e a c t i v eg r o u p s 2 叠氮化物 炔环加成反应 点击化学的目标和思想 在非催化 图3 A 及铜 催化 图3 B 的叠氮化物一炔环加成反应中体现得最 充分 前者由A M i c h a e l 于1 8 9 3 年bo 第一次报道 并在2 0 世纪6 0 年代至8 0 年代R o l fH u i s g e n Ho 的研 究中得以透彻理解并确立为一类重要的新反应 2 0 0 1 年 丹麦的M e l d a l 研究组 o 与美国的S h a r p l e s s 研究组M 1 分别独立发现了铜催化反应 这一反应需 要采用端基炔烃 我们用缩写A A C a z i d e a l k v n e A 坐三一 汝2 茂3 B 型器 R 2 三 HH 7 图3非催化 A 及铜催化 B 的叠氮化物一炔环加成 反应 F i g 3u n c a t a l y z e d A a J l dc o p p e 卜c a t a l y z e d B v e r s i o n so f t h ea z i d e a l k y n ec y c l o a d d i t i o n A A c r e a c t i o n 万方数据 第l 期点击化学 释义与目标 c v c l o a d d i t i o n 代表非催化的过程 用c u A A c 代表铜 催化的过程 由于其反应基团的特殊性质 这些反应非常有 用 叠氮化物和炔烃的化学势能都很高 热力学不 稳定 它们融合成三唑环时放出大于1 8 8 千焦 摩 的热量 而另一方面 这一反应的速率很慢 对于非 活化 不是非常缺电子 也没有张力 炔烃 一般需要 长时间加热 叠氮化物和炔烃对亲核试剂 亲电试 剂和一般的溶剂均表现出惰性 目前 叠氮化物是唯 一有此性质的1 3 一偶极试剂 更重要的是 叠氮化 物和炔烃几乎完全不与生物分子发生反应 它们 小 不能形成强氢键 极性相对弱 对连接在其上的 其他结构的性质没有显著的影响 而且 它们都可 以很容易地引入到有机化合物中 由于叠氮化物和炔烃的特殊活性 对其它所 有试剂的惰性及相互反应的缓慢 它们可被利用 于在酶这一 反应容器 中来组装那些能与酶紧密结 合的分子 如图4 所示 这一技术 被称作 原位点 击化学 c l i c kc h e m i s t r y 讥s i u 用叠氮化物和炔 烃来标记那些能结合酶上相近位置的分子 如果这 些被标记的分子能够同时与目标作用 而使得在某 个合适的方向上叠氮化物和炔烃足够的靠近 三唑 环就可以生成并把这两部分与酶结合的组件联结起 来 因为双臂结合总是比单臂结合要强 于是就可 以得到一个能结合得更紧密的分子 这一技术不需 要事前了解目标酶的结构 也不需要对酶进行活性 测试 因为在这些实验中 如果叠氮化物和炔烃标 记的分子没有结合到酶模板的合适位置 溶液中叠 氮化物和炔烃的浓度使之不足以发生反应 所以 这 个可用质谱轻易探测的三唑环产物一旦生成 就证 明一个极佳的酶抑制剂的诞生 e n z y m e m n v a l e n tr e a g e n l st e m a r y m p 瞅 b 鬻 嘉烹髦d 图4 原位点击化学 c l i c kc h e m i g t r y 加s i 技术 F i g 4 T h e c l i c kc h e m i s t r yi ns i u t e c h n i q u e 原位点击化学 c l i c kc h e m i s t r y 流s i f M 已被用来 发现多种酶的高亲和力的抑制剂 包括重要的神经 递质酶 n e u r o t r a n s m i t t e re n z y m e 如乙酰胆碱酯酶 a c e t v l c h o l i n e s t e r a s e n 8o 新陈代谢酶 m e t a b o l i c e n z y m e 1 如碳酸酐酶 c a r b o n i ca I l h y d m s e 旧1 和艾 滋病毒 H I V 蛋白酶 H I Vp m t e a s e 旧 在这些和其 它的研究中 可以明显看到三唑环在药物开发中有 着优越的特性 它有着大的偶极距 可以形成强的 氢键 能够参与丌 堆积作用 三唑环可以多种形色 与蛋白发生作用 把两个 看不见的 组件在酶的空 腔中合成三唑环这一发现正影响着原位药物开发工 作中成键的选择性 原位点击化学技术 作为对传 统药物合成与筛选方法的补充 正被世界上很多实 验室和药物公司所采用 由于铜的细胞毒性和伴随生理调节 a t t e n d a n t b i o r e g u l a t i o n 铜催化的反应还未能直接应用于活体 细胞中 然而铜催化反应已在有机和材料科学中得 到了格外广泛的应用 这些应用包括合成生物活性 化合物 制备蛋白和聚核苷酸的共轭体 c o n j u g a l e st o d e e c I i O n b y M S p r o t e i n sa n dp o l y n u c l e o t i d e s 合成染料 对已知高分 子的改进和合成新型高分子 创造响应材料 r e s p o n s i v em a t e r i a l s 以及在表面上以共价键连结目 标结构 其在新药开发上的应用已有综述 9 1 这个 反应正被深入研究 新的应用正在加速出现 m 3 3结论 点击化学是一种简单的合成方式 以实现和创 造新功能物质和材料为目的 它在很大程度上已取 得成功 并将得到持续的发展 然而 铜催化的三唑 环合成只是目前最成功的例子 它远不是精华所在 不难理解 很多化学家认为点击化学仅仅是一个单 一的反应 我们希望 随着时间的推移 学术和实践 经验能打破这一视野的限制 点击化学拓展着结构的领域 这些结构可以由 专业化学家 也可以由非化学家合成出来 基本原 理很简单 化合物片断的连结反应越能抵抗外界影 响 就越会有多样的片断得以连结以解决各种问题 化学家没有像活细胞那样控制反应的能力 也没有 万方数据 d 化 学进展第2 0 卷 制造如蛋白那样多功能的大结构分子的能力 所 以 大自然可以启示我们 而我们需要耗费惊人的时 问和费用来做出她的复杂分子 如果化学功能是我 们的目的 那么 保持简单是一条值得记住的有益 规则 2 3 4 参考文献 B o h a c e k RS M c M a r t i nC G u i d aWC M e d R e s R e v 1 9 9 6 1 6 3 5 0 K o l bHC F i n nMG S h a p l e s sKB A g e w C h e m I n t E d 2 0 0 1 4 0 2 0 0 4 2 0 2 l M i c h a e lA J P r a k t C h e m 1 8 9 3 4 8 9 4 H u i s g e nR I nl 3 一D i p o I a rC y c I o a d d i t i o nC h e m i s r y e d P a d w a A N e wY o r k w i l e v 1 9 8 4 v 0 1 1 l 1 7 6 5 6 7 8 9 1 0 T b m 毋eCW C h r i s t e n s e nC M e l d a lM J 0 昭 C h e m 2 0 0 2 6 7 3 0 5 7 3 0 6 2 R o s t o v t s e vVV G r e e nLG F o k i nVV S h 8 r p l e s sKB A g e w C h e m I n t E d 2 0 0 2 4 l 2 5 9 6 2 5 9 9 k w i sWG C r e e nLG G r y n s z p a I lF R a d i cZ C a r l i e rPR T 8 y l o rP F i n nMG S h m p l e s sKB A g e w C h e m I n t E d 2 0 0 2 4 1 1 0 5 3 1 0 5 7 S h a p l e s sK B E x p e n0 p i n i o no nD r u gD i s c o v e r y 2 0 0 6 l 5 2 5 5 3 8 a n dr e f e r e n c e st h e r e i n K o l bHC S h 8 I p l e s sKB D m gD i s c o v r yT 0 d 8 y 2 0 0 3 8 1 1 2 8 一1 1 3 7 2 0 0 1 年以来关于点击化学的文献 见 截至2 0 0 7 年7 月 这一数字 已超过9 0 0 其中铜催化三唑成环的反应占了近9 0 万方数据 点击化学 释义与目标点击化学 释义与目标 作者 张欣豪 吴云东 Valery V Fokin K Barry Sharpless M G Finn Hartmuth C Kolb Valery V Fokin K Barry Sharpless 作者单位 化学系 香港科技大学 九龙 香港 刊名 化学