免疫肽的作用.pdf

年 第 卷第 期 首都 医 学院学报 免疫肤 的作用 北京医院老年医学研究所免疫室 刘俊 达 近年来 生 物科学技术的迅速发 展推动 着免疫学跨 入分子时代 免疫细 胞之间 免 疫系统与神经内分泌系统之间皆以 分子语 言 相 互沟通 交换信息 共同作用 维持 着机体的正常功能和稳定状态 细胞克隆培 养系统可培养造血祖细 胞成 为成熟细胞 分 离提纯技术的进步 使提纯分析细胞所产生 的微量调节物质成为可能 基因工程技术的 开展 和广泛应 用 不仅对细胞因子的结构和 氨基酸序列 作用方式有所揭晓 并对它们 之间的 语法规律 进行了深入的研究 细 胞间的基本语言方式是肤类调节因子 这些 研究正在促进临床 医学 的发展 为阐明疾病 的发病机理 为探索纯化高效的治疗制剂 为寻求理想 的预防疫苗提出了可喜的前景 肤类调节因子是一组多肤或具有相似长 肤链的糖蛋白 其分子的糖成分不同 不参与 生物学作用 但可保护多肤降解 延长其在 体内的半衰期 这些肤类调节因子的共同特 点是 在 一 的浓度即有很 高 的生物学活性 基础状态下 在组织和血循 环中的水平甚低 对诱导信号 如失血 感染 抗原刺激 应答而使水平迅速升高 虽然一些因子 只局部产生而发挥作用 但 多数情况下可在血中查到 这些因子 可由 多种细胞产生 广泛分布 肚类是调节机体功能的介质 神经一内分泌一免疫系统调节网络 首先 明确了神经一内分 泌 一免疫系统 之间的密切关系 它们利用相似 的信号 神经介质 激素 生长因子和肤类 物质 相互作用 相互制约构成 了机体的整 体调节网络 中枢神经系统对内分泌和免疫 中若干类 型 的细胞间的整合和信息交换控制 过程起着重要作用 实验证明 大鼠 垂体前叶与后叶为免 疫反应增强区 中叶为抑制区 前叶对 淋巴细胞有影响 而后叶只对 淋巴细胞 有影响 免疫器官的神经支配 交感神经起 抑制作用 副交感神经起增强作用 两者互 相影响起到稳定作用 免疫系统 的淋巴因子 影响下丘脑及内分泌功能 胸腺肤直接作用 于下丘脑 引起生理功能改变 中枢神经系 统某些部位及神经节中有高浓度的胸腺肤成 分 可通过血脑屏障引起下丘脑多巴胺 神经元的释放 以血管活性肠肤 为主 的一组神经 内分泌激素是在下丘脑控制下由神经组织分 泌 的 是免疫调节物质 内源性阿片肤有脑啡 肚 内啡肤 和强啡肤 三大 族 属小分子肤类物质 生物活性皆可被阿 片受体拮抗剂纳洛酮 所抑制 淋巴细 胞有卜 受体 小 鼠脾细胞上 大 约 有 个高亲和性受体 人淋巴细胞亦有 卜 受体 阿片成瘾者免疫功能降低 易 得肝炎 肺炎 心内膜炎 菌血症 蜂窝织 炎和化脓感染 淋巴细胞可产生免疫活性内 啡肤 卜 淋巴细胞受新城疫病毒刺 万 激后 可产生与 分 子量大小相 似 的 一 及 单核细胞 也可产生 卜 淋巴细胞合成 的特 点 是需要外源性刺激 不同类型 的刺激导致不 同的合 成过程 如由脂多糖 和新城 疫病毒感染所产生的 卜 不 同 内啡肤和 脑啡肤是免疫应答的生理调节剂 是中枢神 经和免疫系统之间的体液介质 也是生物性 应答的免疫调节物质和修饰者 并可成为免 疫疗法的一个工具 生理浓度的感觉神经肤类 物质 和生长抑素 具有 增强或抑制各种免疫潜能细胞功能和诱导或 抑制炎症体液成分的能力 在炎症 局部 由感觉神经释放 增加血管通透性 刺激细 胞参与炎症 反应 此肤可诱导可溶性介质 如 一 一 丫和 一 的产生 淋巴细胞 的 受体为 糖蛋白 不 同于神经 细 胞的受体 刺激不同的第二信息分子 神经白细胞素 是一种 的单链多肤 人和鼠 氨基 酸序列有 的同源性 在体内分布很广 以骨骼肌和脑中含量最高 可作用 于神经和 免疫两大系统 为神经营养分子 维持 神经元存活和轴突再生 并是活化的 细胞 分泌的一种淋巴因子 能促进 细胞成熟伪 免疫球蛋白分泌细胞 的研究为 阐明 神经一免疫 系统相互联系的分子基础 成熟 衰老 某些疾病的发病机理和防治措施提供 了可能 的途径 神经系统调节免疫系统的功能 而免疫 系统影响神经系统的活动 因下丘脑是植物 神经系统和内分泌系统的高级整合中枢 中 枢改变植物神经系统和垂体内分泌系统的活 动 从而调节免疫细胞 的功能 使免疫应答 发生适应性的变化 免疫细胞接受抗原刺激 后 释放 免疫 递 质 影响中枢神经系 统 的活动 免疫递质包括淋巴因子 胸 腺 素 阿片肤 促肾上腺皮质激素 促甲状腺 素 白细胞介素 及干扰素等 实验证明 三型 干扰素均能诱导体外培养的星形 胶质细 胞和神经元 细 胞产生 一 寡腺普合成 酶活性 一夕可 诱导脑细 胞表达 抗原 使脑细胞易受免疫 损害 一 是 一种活性很强 的内 啡肤样物质 脑 内注 射 一 后 小鼠可 出现 镇 痛 及镇静效 应 一 能抑制胰岛素 甲状腺激素 翠 丸酮分泌 使体内皮质醇水平增高 因此 在 干扰素治疗 中所出现的副作用可能与影响激 素水平有关 干扰素的产生 也受神经内分泌 的影响 如卜 血管紧张素 皮质醇及 组织胺等皆可抑制 分泌干扰 素 一丫 激活的娜抗肿瘤作用可受 去甲 肾上 腺素 抑制 而 神经 降压 素 强啡肤和亮氨酸脑啡肤可 增强 此作用 干扰素可抑制 日 细胞或 和 使日细 胞表达 而对细胞毒性 细胞溶解作用 的 敏感性增高 在 型糖尿病的发病中有 重要 作用 是一种 个氨基酸的神经介 质 与 胰 高血糖素 肠促胰 液肤 及 生长激素释放激素有部分同源性 存在于植物神经及中枢神经系统 以及支配 若干组织 如肠 心 胸腺 脾脏的胆碱能和肚 能的神经元中 它对几种免疫应答有抑制作 用 物制北右处夯犁 未所刻渐的增零六反应 细响是首要的靶细胞 对由脂 多摺 几 诱 导 的 细胞 增殖无作用 可轻度增 虽脾和 淋巴结 一 刺激淋巴细 胞的 产 生 在 一 一 浓度影响人 的 自然杀 伤 细胞活性 抑制其杀肿瘤 卜乍 用 鼠的 细胞 人 的周围血淋 巴细胞 珍核细 胞 和淋巴母细 胞株 具有 的受体 与淋巴细胞 受体结合使 批体 表 达降低 受体的下向调节使淋巴 田胞进 入淋巴结的数目减少 以致影响淋巴细胞的 运行 人的多形核白细胞 也含有 免 疫反 应性 卜 嗜酸 性白细胞产 生 一 与神经内分泌 系统的 相 同 但肥大细胞产生 和 一 淋巴细胞产生 和 一 这些变 型的 卜 与神经 细胞受体结合较弱 说明 两系统的肤类在功能上有差异 变型 与 受体结合 但不活化腺昔环化酶 而 的 免疫调节作 用在于其与膜受体结合后 活化 腺普环化酶 使 积聚而引起的 精神心理因素如应激 抑郁 孤寂 情 绪紊乱及各种精神疾病都能影响免疫功能 动物实验证明 每天用 电刺激 的小鼠肾上腺 增大 胸腺缩小 白细胞减少 脾胜减轻 丧偶或忧郁 的妇女 细胞活性降低 乳腺 癌发生率增高 精神分裂症病人 和 巨噬细胞功能低 下 感染发病率高 处于考 试紧张状态的学生之淋巴细胞活化 和 细 胞活性皆受到抑制 精神因素对免疫功能 的 影响是通 过下丘脑一垂体一肾上腺 轴 而 起作用的 应激状态时可见皮质激素 升高及抑制性肤类 的释放 是由3 9 个氨基酸组成的单链多肤 它 借肾上腺类固醇释放调节机体的应激应答 A CTH由于阻断Th细胞信号和作用于T一B 细胞的相互影响而抑制抗体反应 同时因 干 扰T h细胞功能而抑制I F N 一 丫产生 精氨酸加 压素 arginine vasoPressin AV P 是垂 体后叶产生的一种S肤 它可直 接刺激A C T H 释放或由AC TH释放因子应答 应 激状态 为I F N 一丫产生提供辅 助信号 这样 A CT H 为I F N 一 丫产生的阴性信号 而N VP为阳性信 号 两者在调节淋巴细胞功能中之 相互作用 尚未明了 1 2 肤类细胞 因子在生殖和衰老中的作用 xL 一 z 2 3 4 5 6 颗粒细胞 单 核细胞集落刺激因子 G M 一 C S F 肿 瘤 坏 死因子 TNF 转化 生长因子卜 T GFp 一 血小板衍生生长因子 P D GF 和 a一 干扰素 IF N 一a 等细 胞因子对胚胎发育具有重要 意义 母体对胎儿抗原的识别刺激淋巴细胞 和巨噬细胞分泌细胞因子 这些细胞因子刺 激滋养层上皮和其他胎盘细胞生长 滋养层 上皮形成胎盘的绒毛膜 产生维 持妊娠所必 需的类固醇和蛋白质激素以及为胎儿输送必 要的营养物和气体 鼠胎盘细胞有M 一 C S F 受 体 经M 一 C s F 和G M 一 C s F 作用可使增殖及吞噬活性增强 D B A 2 J 雌鼠和C B A雄鼠交配成胎 胚胎的 耗损率高 24 52 胎盘小 95 士 1 6 m g 胎重低 128土 Z om g 但 给D BA ZJ雌鼠注 射4 0 0协g d G M 一 CSF 则只有很少胚胎耗损 4 44 胎盘大 138 士z l mg 胎重高 211士 29 m g I L 一 1 能正 负调节 垂体的多种激素的 释放 它可直接作用于 垂 体细胞 而 刺 激 ACTH 释放 又可借刺激下丘脑释放促皮质 素释放因子而作用于垂体 LH FS H 和类 固醇激素 雌性激素和皋丸酮负责卵和精子 形成 垂体前叶L H分泌通常是由LHR H 或 G nR H 诱导的 IL 一 1 对垂体有LHR H样作用 IL 一 1 作用于下丘脑影响L H释放 反之 I L 一 1能封闭FSH 对LH的上向调节 IL 一 1对LH 产生的刺激作用和对FS H所致颗粒 层细胞 L H受体上向调 节的抑制作用在时相上 是 不 同的 IL 一 1 对垂体的催乳素的释 放 为 轻度 抑制作用 因而对于非孕 妇 孕妇和哺乳妇 女的IL 一 l 水平 活性以 及各种组织产生IL 1的能力检测具有实际意义 输精管也可产 生IL 1 IL 一 1 增强精子形 成可能同活化 PO M C基因有关 母体对孕胚的识别取决于来自胚胎 的抗 黄体溶解信号 这样才能 阻止卵巢黄体不被 子 宫内膜所分泌 的前列腺素F a PGFa Z 溶解 现已证明 绵羊胚胎产生 一种具有抗 aO7 黄体溶解活性的蛋白质 称为o T P 一 1 其氨 基酸序列与I F N a 相同 两者生物功能亦相 似 如抗黄体溶解活性 很强 的抗 病 毒 活 性 免疫抑制活性及体内对淋巴瘤细胞 的抗 增殖活性 它是由滋养层分泌 的MW 19 00 的非糖化蛋白质 通过I F N a 受体而对子宫 内膜起作用 机体衰老 是一个复杂的过程 是多种因 素相互作用的结果 衰老时免疫功能变化尤 为显著 主要表现为胸腺萎缩 T 细胞依 赖 性免疫 反应 减弱 胸腺是T细 胞分化部位并 分泌数种多肤激素维持免疫功能 多肤激素 的产生 随龄递 减 老年人T细胞IL 一 2 合成 和 活性降 低以及细 胞膜IL 一 2 受体密度减少 这 些功能衰退不是单一缺损引起的 而是各种 免疫细胞 产毛肤类细胞 因子受损改变积累而 成 的 实验 证明 小牛胸腺肤部分纯化制品 在无IL 一 2 时 对胸腺 各亚群细胞无激素样作 用 不能直接刺激细胞活化增殖 说明胸腺 肤与IL 一 2 协同促进胸腺细胞增殖 未 成熟 胸腺的命运是由其 a 日T C R的特异性决定的 只有那些表达受体有足够亲和性与胸腺上皮 细胞上表达的M HC分子相互 作用 的 细 胞 才 能成熟 并进 入周围淋巴器官 胸腺上 皮细胞 MHCI沟槽所提呈的自身肤 self 一 P e P ti b e 分子参与了T细胞库的阳性选择 多数 T 细 胞激发免疫应答取决于抗 原 来源肤分子 同 MHC结合的范围 T 细胞a日受体同PePtide MHC复合物结合 的能力以及激活T细胞 的能 力 2 肚类与疾病的关系 2 1 肤类分子参与发病 过程 2 1 1 肿瘤肿瘤是细胞群体过度增殖 而 功能异常的疾病 肿瘤的发生取决于外界信 号及 内部控制机理 后者更为重要 包括生 长因子 growth faetor GF 产生异常 GF受体异常 受体后信号传递障碍 生长 抑 308 制因子产生减少或敏感性降低 某些激素如 雌激素 雄激素 红细胞生长素 A cT H 过 多或缺乏 皆可引起靶组织的生长 以自分泌 autoerine 和旁分泌 Paraerine 作用 方式的调 节 性肤分子对细胞增殖有控制作 用 如表皮GF EGF P DG F 胰岛素样 G F insulin 一 lik e GF ILGF IL TGF 书 纤维母 细 j h aG F fibroblasrG F FGF 人 的小细胞肺癌在体内 体外可产生一种生 长促进肤 grow th 一 P ro m o i n gP e P ti d e 称B om b e oin 并对其应答 IL 一 6 作为 人 多 发 性骨髓瘤的自分泌GF K a P o i 肉瘤也 具有自分泌细胞因子 如FG F和血管发生 因 子 angiogenes三 5 fa eto r A F 在活 化 的淋巴滤泡周围T细胞产生的IL是B细胞增 殖所必需的 细胞 可因受体数目加多或亲和性增加而 提高对G F的应答性 如人肿瘤细胞株 或 来 自鳞状上皮癌和脑瘤的组织 E GF受体蛋白 增多 少数肿瘤可 分泌E G F 但多数产T G F 一a 后者结合于E G F受体 数量增多的受体 可 以扩大 自分泌作用 EG F受体水平与乳 腺 癌的预后一致 反之 GF 受体相结合后往 往伴有受体表达的下向调节 肤分子 与受体结合后 通过蛋白激酶C PK C 活化途径将信息传递至 细胞内 如 Bombesin AVp K 物质 神经肤 类 和 前列腺素F a 等肤类受体借此来刺激一些克 隆细胞株的生长 PKC以无活性形 式 广 泛 存在于真核细胞浆内 为单一肤链结构的蛋 白质 分子量在6 7 9 5k D之 间 受体一肤 分子 偶联 激活磷脂酶C P LC 水解 1 4 一 二 磷酸肌醇磷脂 P IP 成为甘油二 醋 D G 和z 4 5 一三磷酸 肌醇 IP 3 IP 3 能增加细 胞内C a 十 水平 PKC是各种肿瘤促变物质的 细 胞靶点 此酶参与控制细胞 生长和分化 细胞浆内C aZ十浓度的调节又是 控制细胞生长 的中心环节 调节失误就会造成细胞的恶性 转化 癌基因也干 涉信 息传递 过程 它可增高 细胞对正常浓度生长因子 的敏 感性飞甚至右 无外来信息时 也驱使细胞 连续增殖 癌基因 V 一 fm 编码M 一 CS F 受体 不仅可与自然存在 的M 一 fS F 结合 本身就 具有 酪 氨酸激酶 活性 PD G F和E G F的受体也具 有该 酶 活 性 可直接或间接活化信息传递 途径 增强 对其他受体的应答 石肿瘤发生中 一些参与生长抑制的基 因丧 头或灭活是很重要 的 如TGF 一 日和 I F N 在体夕 能 阻抑许多细胞株的增殖 包括上皮 细胞 恶性肿瘤及转化表型 的细胞等 TGF是一组 活性多肤 见于正常细胞 与 组织 分a 日两型 TGF 一a 是单链 分子 类 似EGF 共有细 胞表面受体 而TG F 一 日为二 构体 M W关26k D 由两个MW为12 5k D 的单衬组成 与EGF多肤没 有任何同源性 TG F 一 日 对细胞有抑制和刺激作用 抑制正常 上皮细胞 和 恶性细胞 T G F 一 日与其他GF联 合 作 用在控制正常和 恶性 细胞分 化中有重要作 用 T GF 一 日的有丝 分裂刺激作用 可能 是间接 活化了靶细胞中的某些G F基因 T GF 一 日 是细 胞 生长禾结练组织 形成 以调节剂 其调节作 用与调节卯胞周围蛋白溶解活性有关 TGF 书又是尿激酶型血纤维蛋 白溶解酶活化因子 urok全 nas卜t P e Pl as mi no g e nae t i va r ors U 一 pA 和组织型 一 pA t 一 pA 内皮 型 一 PA 抑制因 子 PA I 一 1 表达的强力 调 节剂 TG F 一 日可调节多数细胞株的U 一 PA 和t 一 P八的分 泌 堆 强和抑制PA 的 产生 IFN 由169一157氨某酸组成 M W为17 2 5k D 分a 日 丫三型 I F N由参与女疫 和 炎症 反应傲细 脸产生 并讥竿泛些纤 爪酌 龙答 佬改度红 形表百 谈导其他介质 增 弥 和 或 打御数应乡脆召砚能 IFN是 一 种 巨噬组胞括化因子 参 与T B 绍胞 以应 答 它 能增强N K和嗜咋性白细胞 跳组 胜毒活性 但 对抗体和超敏感 反应有抑制作用 I F N 尤 其是 I F N 一a 和I F N 一 日是正常和恶性肿瘤 细胞 生长跳强抑制剂 表现为可逆 的细胞静 立 使 纤肚停止在G 期 原 癌基因C 一 m y c 参与此过程 因疽毒誉 癌基因c 一 h 一 ras 转化 的 细胞 可借仆N处理 而逆转 I F N是天然的 负性 生长调节剂 例如 当骨髓细胞株受刺 激而分化时 产生少量 的I F N 一口 使其生长速率 减慢 只有某些 对I FN抑制作用耐受性的细胞 株 才 继续增殖生长 2 1 2 动脉硬化动脉硬化指邮旨质和 细 胞成 分在血管内膜积集 造成血管内膜增厚 血管内腔狭窄的病理过程 内皮细 胞 En c 平滑肌细胞 和单核细胞 巨噬细胞 M句 参 与琐脉硬化成因 由这 些细胞产生 的肤类 因子在发病中起着重要作用 M叻能分泌 多 种GF 如纤维母细胞G F FGF 是刺激结 缔组织细胞 和内皮细胞增殖的强力有丝分裂 素 IL 一 1 促平滑 肌细脆增殖 肿瘤 坏死 因 子 tum or necrosis factor T NF a 诱 导 内皮红 胞产生IL 一 1 血 小 板来 源G F PD GF 样物质柬激平滑肌 细胞增生 p DGF原由血小板产生 M W 为28 32 k D 它不仅是一种有丝 分裂素 也是 一 种 化学趋向剂 在内皮细 胞受损伤部位结合于 结缔组织 吸引平滑肌 细胞进 人血管内膜 当PD GF与其细胞 受体结合后 引起一 系列 生化反 应 导致 细脆增殖 PD GF是动脉硬 化 病 灶形 成 的重要 因素 TNF由M功 激活T细胞和 单核细 胞产 生 有 a 日之 分 两 者氨基 酸序列有3 5 相 同 50 为 同源 性 除抗肿瘤 抗病毒及骨 吸收 作用外 它 可使 内皮细 胞获得中性 白细 胞粘附特性 T N F 一a 比 TNF 一 日 作用大 一 血管内皮已不 再被视为 一种被动性血管 上的覆盖 物 它与有免疫 作用 的细胞相互作 丹参与内平衡 炎症反应和免疫过程 由内 皮细胞产生 的或作用于内皮细胞 的细胞因子 是介导免疫细胞与血管成份间复杂双向作用 309 的介质 白细胞借C D CD 复合物 和内 皮细胞表面 的白细 胞粘连 分 子 leuk yte a dh e s io n m o l e e u l e E LA入 I 及细 胞粘连 分子 Interee lular A dhesionM oleeule I c AM 而相互粘连 相互作用 免疫细胞 的各 种因子影响内皮细胞 的功能和增殖 如 IL 1 INF 一 Y T N F 一二 皆可增加EL AM分 泌 诱 导内皮细胞合成凝血酶元 T G F 一 日和TN F 一a 抑制内皮细胞 生长 白细胞三烯 leukotrie n s 活化内皮细胞产生PG I 前列环素 单核细胞产生 凝血因子 l 参与凝血 过 程 间 接影响内皮细胞 的功能 M叻产生IL 一 l 作用 于E n En c 本身也 可产生IL 一 1 表明En c接受自身分泌和旁分 泌双重调节 IL 一 1抑制En c 增生 但可诱 导 Enc和平滑肌细胞释放PDGF 促进平滑 肌 细胞和纤维母细胞增殖 因此 P r o b n 1能 抑制M叻产生IL 一 1 对动脉硬化有治疗作用 NIIvadiPine 钙离子拮 抗剂 抑制IL 一 z 等 细胞因子对平滑肌 细胞 的作用及趋化性 可 2 2 肤类检测作为疾病活动性的指标 免疫应答依赖于肚类 分子对免疫细胞和 辅佐细胞增殖 成熟和活化的 自身分泌和旁 分泌作用 如果免疫应答不 能清除外界刺激 如持续感染或 自身免疫 则形 成慢 性过 程 依其部位 不 同 可造成 器官损伤和临床 疾病 因为肤类 分子参与整 个交疫过程 因 此 它也参与任何疾病的发病过程 最 突 出的 组织异常是炎症反应 常见于炎症 和传染病 的肤类分子有IL 一 1 2 6 8 IF N C ac h ec t i n TNF 一a C SF 等 在类风 湿 性关节炎 rl eum atoid r t h r i t i s RA 可用特异性 交疫学 方法测 出关节囊渗出液中有IL 一 1 IL 一 1 活化E n 刺激骨及 软骨代谢 诱导 淋巴细 胞 生 一长 因 子 说明其参与了急性炎症 过程 和 关节 破 坏 主要产生IL 一 1 日的细胞是CD 组织 31Q M叻 I L 一 1 为多肤 有IL 一 l a 和IL 一 l 一 日 分子 量 皆在1 3 3 5k D范 围 IL 一 1 最重要的作用 是扩增抗原诱导T细胞生长因子和受体的表 达 可使T细胞产生IL 一 2 及其受体 IL 一 Z R 增加 IL 一 Z R的a 链 P55 从 细胞表面脱落以 可溶性形式存在 s lL 一 Z R R A 关节液中IL 一 1 日同IL 一 2和S IL 一 Z R一致 因此 I L 一 1 的测 定方法 是以诱导IL 一 2 的能力为基础的 即 含有IL 一 1 的标本与经有丝分裂素 或C 十 诱 导剂诱导的T细胞淋巴瘤共同培养 产生IL 一 2 再用IL 一 2 依赖细胞株测繁 殖水 平 间 接定性定量IL 一 1 最近 改进的方法是在饱 和IL 一 2 存在条件下 使 用胸 腺细胞 增 殖 的诱导直接依赖于IL 一 1浓度 此法简单 可 靠 重复性好 敏感性高 不需要长期培养 及不稳定的IL 一 1敏感细胞株 RA 患者血浆IL 一 1 升高 血浆IL 一 1夕浓 度与血沉 血 小板计数 血红蛋白 R i t c hi e i n d ex 侵犯 关节临床计数 一致 无 症状 R A者 局部关节内IL 一 l浓度 与关节的炎 症 一致 IL 一 2 的测定已成为临床广泛应用 的检测 T细胞功能 的指标 常用方法有 I 一T dR 掺 入 法 M TT 法 四甲基偶氮哇盐 放射 免 疫和酶联免疫法 在以肤类分子作为疾病活动性指标 的检 测中 往往 遇到 困难使RA标本中IL 一 1水 平 不能反映疾病程度 这 是由于 血 和 或 渗出液中干扰 物质的存在影响生物分析的结 果 而免疫分析时 由于标本收集过程中IL 一 1 的变化 如标本内白细胞释放IL 一 1 或因血 凝使蛋白酶活化而破坏IL 一 1均影 响 测 定结 果 因此所测 的血IL 一 1浓度并不反映体内血 浓度 血浆测定则较可靠 此外 T G F 一 日可 抑制T NF和IL 一 1 在R A渗 出液中可 查 到大多数的IL T N F GM 一 CSF EGF T GF 一 日等 肤类分子也可作为肿瘤细胞的标志而用 于诊断 日2的微球蛋 白 日 一 M i ero g l o b u 一 i 日 一 M 由人体的淋巴细 胞 单核细 胞 间质 细 胞及部分上皮细胞合成 合 成后 的p 一 M 作 为一种细胞抗原成分广泛存在于 细胞膜上 日 一 M 由100个氨基酸组成 M W为1 18k D 与H L A的L链及 同种抗 原决定簇的链以非共 价键形式结合 较牢固地附着在细胞 上 李 秀 璋测定了6 5例肺癌患者的日 一 M 4 8例的日 M 3 lm g L 阳性率了 3 8 肠 张华治检查 脑膜白血病的化疗效果 脑脊液 CSF 指 标正常达到缓解指标者日 一 M也下降恢 复 正 常 说明CS F中日 一 M 水平与临 床症 状 常 规检查呈平行关系 且能反应 出治疗效果 日 一 M可作为肺肉瘤样淋巴细胞活化的指标 肺 肉瘤样病是一种活化C D 十 T 细胞积聚 所产 生的呼吸道疾病 支气管肺 泡灌洗液 BAL 中的日 一 M 浓度在活 动期较非活动期明显升 高 尤其是在急性期或病程短于2年者更为明 显 组织多 肤 抗 原 tissue PolyPePtide antigen Tp A 是细 胞角 质 素 eytoke ratin C KS 28 19的混 合物 表达于上皮 细胞 非上皮细胞阴性 M W为4 3kD 在进 行性生长的肿瘤时增高 因此 可作为增殖标 记 当肿瘤溶解时被释放到血 流中可作血清 诊断指标 3 胜类治疗制剂的开发 各国学者不 断努力开发 肤类制 剂 临床 应用效果显著 如 胸腺素a T a 工 和日 T 日 是来源于胸腺素第五组分 TF S 的 多肤 T a 由2 8 个氨基酸组成 M W为310 8 T 日 由43个氨基酸组 成 M W为4982 胸腺 素对淋巴细胞 的多种功能具有调节作用 包 括对有丝 分裂素或异体抗原的增殖反 应 T 细胞的成熟 抗体的产生 T 及N K介导的 细 胞毒等 美国学者对3 3 7例6 5 10 1 岁男性应 用r a 加强了对流感的预防作用 提高了 流感疫苗的效果 并在体外及动物卖验证卖 Ta 一 促进CD 十 T细 胞增加及IL 一 2 I 卜 ZR 表达增高 我们 化学合成的胸腺五肤文TP S A rg一 Lys一A sP一Val一T yr 对小鼠T细 胞功能及抗体形成细胞有显著的增强作用 为在我国制备高效纯化 标准定量的免痊调 节药物提供 了希望 髓肤 m yeloPePtide 类似胸腺激素 可促进骨髓B细胞以及早 期 和晚期前T细胞 的增殖 但其作用机理不 同 I FN有a 日 Y 三种类型 I F N 一 2 是抗原 特异性 r 细 胞和IL 一 2吸 引 的N K细胞 在免疫 应答时产生 的 结构和功能不 同于 a 和日型 I F N 一 丫与受体结合 有显著的免疫调节作用 因其可激活NK和L AK细胞介导 的细 胞毒 性 增强M 协活性和抗体介导的细胞 毒 性 因而可用于恶性肿瘤患者 的辅助治疗 近年 研究表明 IF N 一 Y 在抗瘤 抑瘤及抗病毒方 面对 TNFa和书有促进协同作用 IL 一 1 作为一种炎症介质 可用于治疗免 疫抑 制患者 的机会感染 对IL 一 1产生不 足 的 病例 如转移性肿瘤 营养缺乏和某些自身 免疫病患者有益 IL 一 l也可 用于加速化疗后 造血机 能的恢复 促进伤口愈合和改变肝脏 代谢 因IL 一 1 在RA和骨关节炎中有作用 故IL 一 1 拮抗 剂有治疗意义 IL 2 单独应用或 与L A K合用已作为 一种新型 的抗癌疗法 许 多学 者正在研究把IL 一 2用作增强 对疫 苗免疫 应答的佐 剂 抗I L 一 Z R 的抗体及细菌毒素 IL 一 2 结合物可望成为免疫抑制剂 治疗同种 移植排斥反应及自身免疫性疾病 IL 一 3和I L 一 7 参与调节造血祖细胞的生长和 分化 促进 骨髓中一些细胞的产生 对某些疾病如再生 障碍性贫血可能有治疗作用 因IL 一 6作为一 种 自身分泌生长因子对人多发性骨髓瘤有作 用 故IL 一 6 拮抗剂或抗IL 一 6抗体可能用于此 病的治疗 C S F是一组多肤激素 由淋巴细胞和单 311 核细胞自然产生 它们可刺激骨髓造血祖细 胞的增殖和分化 已经基因克隆的造血生长 因子有红细 胞生成素 EP o I L 一 3 G CSF M 一 CSF和G M 一 C S F E P o 用于治疗慢 性肾功能衰竭的严重贫血 能提高患者的血 红蛋白水平 对各种慢性贫血 如再生障碍 性贫血 以及与慢性感染 如R A 艾滋病 和肿瘤有关的贫血有治疗作用 G M 一 c sF 和 G 一 csF对再生障碍性贫血 骨髓发育不良综 合征以及因艾滋病或恶性肿瘤引起的白细胞 减少皆有疗效 动物实验证明 I L 一 3 与G M Cs F联合应用对加速中性白细胞和血小板 恢 复非常有效 I L 一 3 能显著增加未成熟的祖细 胞群 后者又对G M 一 CSF 产生应答 G 一 CSF GM 一 c s F和EP o 联合应用 可能有益于骨髓发 育不良综合征和原细胞数较 低的患 者 当 然 在治疗过程中还存在着给药途径及副作 用的问题 其他因子如I L 一 4 I L 一 5 在体外都 能增强免疫功能 可望不久的将来用于临床 研究 利用这 些因子支持骨髓恢复 抵御感 染和治疗肿瘤 目前 根据细胞因子的 作用设计和制备 新的治疗制剂已成为可能 如T G F 一a 是一种 肿瘤细胞的 自身生长激素 因而 可以设 计一些T G F 一 a 的拮抗 剂或制备单克隆抗 体 封闭或阻 断此作用 减缓和抑制肿瘤生长 根 据T G F 一 日的负调节生长作用 设计一 些替代 物或采用T G F 一 日基因转移的办法 补充缺失 的生长抑制因子 恢复肿瘤细胞的生长调 控 达到治疗肿瘤的 目的 胞壁酚二肤 m uram yld diPePtide MDY 是分枝杆菌细胞壁骨架中的成分 它 能激活单核 一 M协 杀伤病 原体和肿瘤细胞 可用于肿瘤防治 尤其是对于免疫功 能 低 下 并发感染的晚期肿瘤患者 配合手术和 化疗 很有效果 M D Y是一种高效低毒的 免疫调节剂 作为疫苗特别是免疫原性弱的 合成疫苗的佐剂 具有广泛的应用前景 4 肤类疫苗的应用 D NA重组技术与序列分析技术的 发 展 和对蛋白质氨基酸顺序的研究 以及对线形 顺序组成抗原决定簇定位的接受 使人工合 成多肤成为可能 病毒合成多肤不仅在研究 病毒的免疫应答 发病机理及作为诊断试剂 方面具有重要价值 而且作为疫苗也显露前 景 通过对乙型肝炎病毒 H B V 表面抗原 对T B 细胞抗原决定簇的研究 发现P 12 0 14 5 肤链与T细胞应答有关 第12 6位氨基酸 对T细胞活化 最重 要 用HBV的Pr e S P re S 多肤抗体可检测患者血 清中相应抗 原 也可用多肤包被作为抗原 用ELI s A或 R IA检测抗体 日本用 合成肤制备单克 隆抗 Pres 用于诊断病毒的复制 病毒疫苗的制备存在一些特殊问题 活 疫苗的热稳定性及遗传回复以及需要多剂疫 苗以保持免疫力 灭活或减毒疫苗在病毒株 选择 外源性病毒感染 费用方面都有些 困 难 合成 肤 疫苗 具有 稳 定 价 廉的优 点 C o h en 等合成 了单纯疤疹病 毒 HSV 的 1 6肤 将1 6肤与KLH或O V