氯霉素前体修饰的配位化学.doc

氯霉素前体修饰的配位化学郑 亮 毛宗万*基金项目 中山大学化学与化学工程学院创新化学实验研究基金项目(批准号: 01017)资助第一作者 郑亮（1979年出生），男，中山大学化学与化学工程学院98级基地班联系人 毛宗万 Email: （中山大学化学与化学工程学院，广州 510275）摘要 氯霉素是抗菌性很强，对伤寒是目前首选药。但由于它的副作用比较大，近年来使用已经较少，有必要进行改造。已经报道合成了棕榈氯霉素、琥珀氯霉素、甲砜霉素等同系列药物。本文以氯霉素前体(D-苏型-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇)为起始物，合成了氯霉素前体与水杨醛、乙酰丙酮的希夫碱化合物L、L。我们用 L（D-苏型-2-(2-羟亚苄基)氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇）与过渡金属离子Zn(II)、Mn(II)、Ni(II)配位，得到一系列化合物。元素分析表明这些化合物分别为具有ML2 与ML两种化学组成。对所有金属配合物进行了红外光谱测定，重要基团的特征峰进行了归属，如-OH在33003400cm-1之间有宽峰， -CH=N-在16101630cm-1左右有尖峰，-NO2在1520、1350cm-1附近有两个尖峰。对部分金属配合物进行了紫外可见光谱测定，初步推断NiL2化合物中Ni(II)离子可能拥有八面体构型结构，其单晶X-射线衍射结构分析正在进一步进行之中。此外还对所有化合物进行了旋光性的测定，发现手性化合物的旋光度在配位前后有明显变化，而且配合物的旋光度也明显不同，这暗示手性基团在配合物中有不同的配位形式。值得注意的是MnL0.5H2O的旋光度在测定过程中极不稳定，不断地改变，这需要进一步研究。关键词 氯霉素前体； 希夫碱配合物； 药物修饰； 手性化合物 氯霉素是一种广谱抗生素，英文名：Chloramphenicol ，结构式： 氯霉素为脂溶性，其作用机理是通过弥散进入细菌细胞内，并可逆的结合在细菌核糖体的50S亚基上，使肽链增长受阻，因此抑制了肽链的形成，从而阻止蛋白质的合成。氯霉素有良好抗菌性，但也有副作用，因此有必要对其进行结构等方面的改造，使其扬长避短，发挥出最大功效。目前对氯霉素的改造多是有机方面的，目前已经有以下几种常见氯霉素类药物： 棕榈氯霉素 琥珀氯霉素 甲砜霉素 氯霉素的无机方面改造，采用了在氯霉素前体上接一个有机基团，再进行配位方法。本文使用水杨醛、乙酰丙酮与氯霉素缩合成息夫碱L、L，再用L与过渡金属Ni、Zn、Mn分别配位。见下页图。左图为原料氯霉素前体的结构，右边分别是L和L。 氯霉素前体 氯霉素前体水杨醛 氯霉素前体乙酰丙酮 氯霉素本身具有手性，只有1R, 2R (-) 型有抗菌活性，其他几种没有光活性,可以从手性角度研究这种无机改造物。如下： 1R, 2R (-) 1S, 2S (+) 1S, 2R (+) 1R, 2S (+) D (-) 苏阿糖型（Threo） L-(+) 苏阿糖型 D (+) 赤藓糖型 L (-) 赤藓糖型 1. 实验部分 1.1.仪器和试剂:元素分析：德国Elementar公司Vario EL元素分析仪紫外光谱：美国VARLAN公司CARY 100紫外光谱仪红外光谱：德国BRUKER公司VECTOR 22红外光谱仪 旋光：德国SCHMIDTHAENSCH公司POLAPTRONICHNQW5型全自动高精度旋光仪 试剂药品：氯霉素，氯霉素前体，水杨醛（A.R.），甲醇（A.R.），乙酰丙酮（A.R.）。1.2 配体合成：1.2.1. 氯霉素前体的提纯：将D-苏型-2-氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇（D-threo-2-amino-1- (4-nitrophenyl)-1,3-propanediol）溶于7080热水中，热过滤后静置于室温下，析出薄片状黄色晶体。实际熔点163165，与文献相符。1.2.2. L的合成：氯霉素前体如下反应制得D-苏型-2-(2-羟亚苄基)氨基-1-(4-硝基苯)-1,3-丙二醇（D-threo-2-(2-hydroxybenylidene)amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol）。0.5g氯霉素前体、0.4g水杨醛、20ml苯混合后，在80回流2.5hr。产物L是黄色针状晶体，用乙醇重结晶。熔点178180。1.2.3. 氯霉素前体乙酰丙酮(以下简称L)的合成:L按以下反应可得：D-苏型-1-(4-硝基苯)-2-(4-氧代2戊2烯)氨基-1,3-丙二醇（D-threo-1-(4-nitrophenyl)-2-(oxo-2-pent-2-enyl)amino-1,3-propanediol）。5.03g乙酰丙酮加入7.12g氯霉素前体的70ml乙醇溶液。混合物回流2.5hr，再真空蒸干溶液。剩余物用乙醚洗涤，再用乙醇重结晶，得到淡黄色针状晶体。文献产率为54.7，熔点150。1.3 配合物合成：1.3.1. ML2 合成:过量Ni(Ac)24H2O与L混合, 无水乙醇中回流后旋转蒸发，再溶于CHCl3，用饱和的NaHCO3混合摇震后，再用水与之混合摇震，在无水Na2SO4中干燥，旋转蒸发，得到NiL2。用无水乙醇洗涤，再旋转蒸发，得浅绿色固体。合成ZnL2H2O 类似。 NiL2用自然挥发法长成得到单晶的。数据正在香港理工大学测试中。其元素分析数据与上述合成的NiL2是一样的。1.3.2. ML合成: 原料使用Zn(CLO4)26H2O和Mn(CLO4)26H2O。ZnL2H2O制备方法与NiL2单晶的制备方法类似，首先用甲醇或丙酮分别溶解配体与金属盐，再把金属溶液滴入配体溶液中，自然挥发，控制速度，并多次重结晶。但长出的晶体呈黄色针状，无法测单晶结构，只测了其他性质。 MnL0.5H2O也只得到了针状晶体，呈红棕色，颜色比开始时加深，可能已被氧化为三价或四价。 1.4 测试条件：1.4.1 紫外光谱：将化合物NiL2配成0.2g/L的乙腈溶液，以乙腈作为参比，对其500-800nm范围进行测试。 1.4.2 红外光谱：将各种配合物固体与KBr按1:5比例混合后研磨至均一，再压片进行测试。1.4.3 旋光：所有测试都在丙酮溶液中进行。各种化合物都配成0.2g/100ml的溶液。测试时室温为29，参比液为丙酮。2. 结果与讨论2.1.1 元素分析总表(以后按下列简称代表化合物)：化合物C实验值（理论值）H实验值（理论值）N实验值（理论值）氯霉素前体50.78（50.94）5.717(5.660)13.42(13.20) L57.08(57.14)6.187(6.160)9.432(9.520)L60.91(60.75)5.517(5.100)8.779(8.860)ZnL2H2O53.16（53.83）4.289（4.520）7.118（7.850）ZnL2H2O46.57(46.12）4.621（4.600）7.611（6.720）MnL0.5H2O50.45（50.67）4.551（4.250）7.630(7.390)NiL255.00（55.60）4.474（4.670）7.978(8.100)2.1.2 讨论：由元素分析可以确定合成出两个系列配合物ML、ML2系列。由元素分析数据可知，原料氯霉素前体、L、L元素分析值基本吻合。NiL2 和MnL0.5H2O也很纯，不过锌的配合物较易吸水，ZnL2H2O、ZnL2H2O都有结晶水，而且纯度不太好。制备L与L时，最佳比例为保持水杨醛与乙酰丙酮达到理论值1.5倍，这样可以提高产率及纯度。2.2.红外谱图： 2.2.5. 红外分析： 从各个物质的红外光谱可以发现，OH、-CH=N-、NO2有明确的峰位置。OH在33003400cm-1之间有峰，且有大的水峰。-CH=N-在16101630cm-1左右有尖峰。NO2在1520、1350cm-1附近有两个尖峰。-CH=N-、NO2的峰位置，配位几乎没有任何影响。2.3. NiL2紫外可见光谱：紫外可见光谱：由可见光区的588nm的峰可知，其波数为17007cm，kk值是17.007。查文献值大致对应配合物的八面体迁dd跃迁，可以推测其结构是八面体结构。2.4. 旋光性测试数据：2.4.1 旋光结果：/D(29） /L0.4302151.406703 NiL22.041020ZnL2H2O0.252126ZnL2H2O0.865432.5MnL0.5H2O0.4到9略（公式：D（29）100/(l*c)，其中D（29）是指29时比旋光度；为旋光仪中旋转角度的读数；l为旋光管的长度（dm）；d为纯液体密度；c为100ml溶液中所含样品的克数。） 2.4.2讨论：由文献值可知，L与文献值相差8左右，误差3.58；L与文献值相差只有0.5，误差0.07。由于试剂不同，浓度又不同，不好比较，但基本可以认为产品比较纯。NiL2、NiL2几乎是同一种物质，其元素分析值与旋光值基本吻合，可能只是纯度问题。MnL0.5H2O是个比较奇怪的物质，尚未弄清其结构。其旋光值变化原因有待研究。锰价态比较丰富，我是用二价锰加入氯霉素前体水杨醛做的，当时颜色有过变化，后来变成红棕色，这颜色可能是四价或三价的。文献中采取了类比方法，来估计锰配合物结构。有文献报道过一系列模拟光合系统的氧化酶结构，其中有一个物质也有类似以上的结构（如右下图所示），因此我们认为锰配合物很值得进一步研究。 参考文献1.Kuniyoshi Tanaka, etal. Chem. Pharm. Bull. J, 1979, 27(5), 1245-1251 J2. Myunghyun Paik Suh. Inorg. Chem. J,1996, 35, 3595-3598; 1988, 27, 2544-25463. Pamatong, F.V.; Detmer, C.A., ; etal. J.R.J.Am. Chem. Soc. J, 1996.118,53394. Loreto Ballester, M.Carmen Barral,etal. Inorg. Chem. J,1994, 33, 2142-21465. Comba, P.; etal. J. Chem. Soc, Dalton Trans. J, 1991, 277; 1988, 497-498; Inorg. 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In our study, thepre-cholramphenicol, D-threo-2- (2-hydroxybenylidene) amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol was used as the starting material, and then two Schiff bases, D-threo-2-(2-hydroxybenylidene) amino-1-(4-nitrophenyl)-1,3-propanediol (L) and D-threo-1-(4-nitrophenyl)-2-(oxo-2-pent-2-enyl) amino-1,3-propanediol (L) were synthesized respectively. These ligands were further coordinated to transition metal ions such as zinc(II), manganese(II) and nickel(II) to form metal complexes. Elemental analysis showed that the obtained complexes might be devided into two kinds of compounds: ML2 series and ML series. After infrared spectra measurement, we ensure some peaks of main groups: OH group has peaks ranged from 3300 to 3400cm-1; -CH=N- group has a sharp peak ranged from 1610-1630 cm-1; NO2 group has two sharp peaks near 1520、1350cm-1. The NiL2s ultra-v