新型抗心绞痛药物雷诺嗪的研究.doc

新型抗心绞痛药物雷诺嗪的研究新型抗心绞痛药物雷诺嗪的研究作者：wangyu 科研信息来源：文献资料 点击数：255 更新时间：2007-12-5 关键词：心绞痛,冠心病,缺血性心脏病,雷诺嗪健康网讯： 心绞痛是冠心病中较为常见的类型。在我国，随着生活方式的改变以及生活节奏的加快，心绞痛的发病率逐年增高。目前仍呈上升趋势，已接近欧美国家水平。目前广泛应用于缺血性心脏病的药物包括硝酸酯类、肾上腺素能受体阻滞剂、钙通道拮抗剂等，这些药物都是通过减慢心率、降低血压或削弱心脏泵血功能，从而使心脏做功减少以缓解心绞痛症状。然而，这些药物会对已经衰弱的心脏功能产生进一步损害。因此，研究人员一直致力于寻找其他更有效而副作用少的途径来改善心肌缺血。 一种晚钠离子电流选择性阻滞剂雷诺嗪（ranolazine）近期由Roche 公司在美国正式上市。该药由美国 Syntex公司于20世纪80年代后期开始研发,2003年由CV Therapeu- tics公司向美国FDA递交新药临床申请并于2003年9月通过可进行新药临床试验评审。2006年1月27日获得FDA批准，成为近十多年来首个获准的慢性心绞痛治疗药物。并有望成为美国心脏病学会和美国心脏学会（ACC-AHA）推荐的慢性稳定型心绞痛治疗方案的辅助治疗药物。本文对其抗心绞痛的作用机制及临床应用等作一综述。 药物基本性质 分子式：C24H33N3O4 化合物编号（CAS）：95635 55-5 化学结构式： 化学名称：（）-N-（2,6-二甲基苯基）-4-2-羟基-3-（2- 甲氧苯氧基）丙基1-哌嗪乙酰胺 制备专利:EP126449、JP56/ 219271(A2)、US4567264 目前雷诺嗪的具体作用机制仍不清楚。起初，人们认为它主要是通过抑制脂肪酸-氧化，增加丙酮酸脱氢酶（PDH）活性，从而使另一能量来源葡萄糖氧化增加。由于每摩尔氧耗葡萄糖产生的三磷酸腺苷 (ATP)摩尔数比脂肪酸高12%,因而提高了心肌在缺血缺氧时氧的利用率。然而，在临床试验中发现，只有当血药浓度超过治疗浓度（10 mot/L）才会显示出这种药理作用。所以以前假设的作用机制似乎不能成立。 进一步的证据显示，雷诺嗪是通过阻滞晚钠离子电流（INa）来降低局部缺血心肌的钙超载而起作用。在心脏衰竭犬离体心室模型中，延迟失活或不完全失活的晚钠离子所占比例大大增大。当心肌局部缺血时，也会发生这种情况，从而使Na+-Ca2+转换增多，引起钙流量加大，进而导致左心室舒张压加大，减少冠状动脉血液向局部缺血的区域供血。对于慢性心绞痛病人来说，一过性心肌缺血会造成细胞缺氧，导致钙离子过载。雷诺嗪可以通过降低过量的晚钠离子电流，将此不良进程打断，使舒张期左心室壁压降低，减少心肌氧耗。它可能还降低血压，使更多冠状动脉血液输送到缺血部位。它做为辅助治疗药物与其他推荐的抗心绞痛药物联合应用，有助于疾病的控制并达到治疗目标。 药理研究 Zhao G等人实验发现雷诺嗪既不会影响心率，也不调节血液动力状态或增加冠状动脉血流量。 Antzelevitch C等人发现，雷诺嗪是晚钠离子的选择性抑制剂。在离体的心肌细胞中，晚钠离子病理性增加，雷诺嗪可以防止或逆转其导致的机能失常，改善心室复极化的异常情况。Gralinski MR通过研究发现，雷诺嗪能防止肌原纤维结构紊乱和Z 带的模糊，并能减轻线粒体嵴及膜损伤。Zacharowski K等研究发现雷诺嗪能显著降低心肌梗死面积和肌钙蛋白T的释放。 药物代谢及动力学 口服后雷诺嗪绝对生物利用度为35%50%。治疗浓度以上雷诺嗪蛋白结合率为61%64%，稳态分布容积为85180 L。口服血浆清除率随剂量改变,500 mg为45 L/h而 1000 mg为33 L/h。雷诺嗪代谢不受性别、充血性心力衰竭及糖尿病影响。肾脏损伤病人的AUC是正常人的两倍。进食不会影响其吸收。Jer- ling M等人通过研究雷诺嗪与酮康唑细胞色素P450代谢酶(CYP3A)抑制剂等药物的联合用药，发现酮康唑能增加雷诺嗪血药浓度，减少 CYP3A调节的雷诺嗪代谢转化，证明 CYP3A4是其主要代谢途径。其它代谢途径包括CYP2D6（10%15%）、葡萄苷酸化（5%）。雷诺嗪的最低有效血药浓度为500 ng/ml，在此血药浓度时，己经可以明显推迟心绞痛的发作，抑制运动期间ST段压低，延长踏车运动持续时间。可知服用雷诺嗪的最低剂量应为240 mg。 速释雷诺嗦（目前没有使用）的平均消除半衰期为1.41.9小时，每日三次每次给药240400 mg,血药浓度波峰和波谷之间相差10倍。雷诺嗪缓释片（商品名Ranexa）在给药46小时后达到最大血药浓度。每日两次每次给药5001000 mg,一般在三天内达到稳态，平均消除半衰期为7小时，血药浓度波峰和波谷之间相差1.6倍。对慢性心绞痛的有效治疗浓度为26mol/L。药物相互作用及临床研究 雷诺嗪是一种弱CYP3A4和 CYP2D6抑制剂，中度CYP3A抑制剂地尔硫(240 mg/d)可增加雷诺嗪血药浓度1.5倍，而雷诺嗪对其代谢动力学参数没有明显影响。所以使用雷诺嗪时禁用CYP3A抑制剂，比如酮康唑、地尔硫卓、维拉帕米、大环内酯类抗生素、HIV的蛋白酶抑制剂、葡萄抽汁；雷诺嗪可增加地高辛血药峰值 2倍，增加谷值1.41.6倍；可以将系HMG辅酶A还原酶抑制剂血药浓度提高2倍，而系HMG辅酶A还原酶抑制剂对其药动学无影响。 MARISA试验发现雷诺嗪能增加受试者运动耐量，并增加ST段下降达1 mm所需时间，心绞痛频率降低，使用剂量与症状的改善有显著的量效关系，而心率和血压改变轻微；当剂量达到1000 mg以上，症状没有发生明显的进一步改善。雷诺嗪的 ERICA试验结果显示，雷诺嗪组较安慰剂组心绞痛发生率显著降低，硝酸甘油服用次数也显著减低。雷诺嗪的 CARISA试验结果显示对于正在服用标准剂量阿替洛尔、氨氯地平或地尔硫罩的重度慢性心绞痛患者，每日加服2次雷诺嗪能显著增加运动耐量，并使心绞痛进一步缓解。12年治疗对远期生存率无明显不良影响， TIMI 工作组进行的MERLIN TIMI 36 试验说明在治疗急性心绞痛患者时，在标准治疗方案基础上加用雷诺嗪虽然不能降低心血管死亡率，但也不会造成不良影响。临床应用及不良反应 Ranexa（商品名）为薄膜包衣长方形的缓释片，有两种规格，含雷诺嗪500 mg的鲜橙色片及含雷诺嗪 1000 mg的淡黄色片。开始应该服用 500 mg次，日两次，再根据临床症状提高到1000 mg次。使用雷诺嗪时，如果同时服用系HMG辅酶A还原酶抑制剂或地高辛应降低它们的用里。 MARISA试验显示雷诺嗪最常见的不良反应为头晕、恶心、便秘、乏力。65岁以下和65岁以上的心绞痛病人用雷诺嗪治疗时疗效相当，但老年组（至少65岁）的副作用，特别是恶心、眩晕、便秘等的发生率要高一些：可见雷诺嗪的安全性与病人的年龄因素有关，但疗效不受影响。Rich MW等人进行的雷诺嗪缓释片安全性试验也得到同样的结论。 雷诺嗪治疗对其他抗心绞痛药物耐受的病人，一般与氨氯地平、- 受体阻断剂或硝酸醋类药物联用。在没有进一步的试验数据以前，它不能取代-受体阻断剂或其它适宜的药物。治疗剂量5001000 mg次，日两次，耐受良好。推荐最大剂量为每日两次，每次1000 mg。雷诺嗪禁用于肝损伤的病人,QT间期延长或服用了使QT间期延长药物的病人，服用中度CYP 3A抑制剂的病人，严重肾机能不全的病人或者服用了弱 CYP 3A抑制剂的病人在使用雷诺嗪大剂量时要严密监控副作用，要用心电图监控其对QT间期的影响。女性心绞痛患者接受本品治疗的疗效及治疗后运动耐量的改善，均低