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20 专题笔谈 中国医学前沿杂志 电子版 2013年第5卷第1期 通讯作者 刘井波 Email jingbo 抗菌药物从发现到耐药 刘井波 北京大学人民医院 检验科 北京 100044 1 抗菌药物的发展简史 纵观人类自然科学发展 大爆炸 的20世 纪 重大科学成果繁多 其中抗生素的发现是这 一时期最伟大的发现之一 对人类健康的贡献而 言 只有疫苗的广泛应用可与抗生素的发现相提 并论 1907年Gelmon首先报道磺胺药 随后1929 年Fleming发现青霉素 1940年Florey Chain将青 霉素应用于临床 自青霉素发现以后 人类迎来 了抗生素发现的 黄金时期 头孢菌素 氯霉 素 四环素 红霉素 万古霉素 庆大霉素以及 一系列青霉素母核的衍生物被发现或合成出来 1 1944年以后链霉素 土霉素 氯霉素 万古霉素 等相继被发现 1959年发现青霉素及 内酰胺抗生 素母环 合成了半合成 内酰胺抗生素 1969年 内酰胺酶抑制剂开始研制 20世纪80年代后人工 合成了喹诺酮类抗生素并广泛应用于临床 20世 纪80年代至20世纪90年代两组重要的抗菌药物相 继投入临床使用 即第三 四代头孢菌素和喹诺 酮类 在世纪之交又发现的20世纪最后一类新的 抗菌药物 唑烷酮类 随后的20年中 抗菌药 物的发现速度明显下降 2 抗菌药物对人类健康的意义 20世纪中期以来对细菌鉴定及敏感性实验水 平的提高显著地降低了感染性疾病的发病率和死 亡率 这是由于我们对其生物学特性及流行病学 有了更好的理解 但更重要的原因是那个时期迅 速研发出的一系列安全有效的抗菌药物的临床应 用 抗菌药物的发现使人类找到了对抗感染性疾 病的强大武器 极大地提高了人类对抗感染性疾 病的能力 二战时期青霉素在战场上的应用 拯 救了成百上千的战士的生命 使人们深刻体会到 抗菌药物在保证人类健康方面所发挥的重大作用 1 3 抗菌药物使用现状 抗菌药物自发现以来在对抗感染方面发挥 了神奇的功效 因而一度被视为临床上的万能药 物 并广泛应用于各种类型的感染 其中很多甚 至是非细菌性的感染 抗菌药物是治疗感染性疾 病最重要的手段 然而目前抗菌药物的不合理应 用导致了严重的后果 医疗领域不合理使用抗菌 药物以及农业领域抗菌药物的广泛使用已经导致 了细菌耐药情况的急剧恶化 为此世界卫生组织 将细菌耐药列为威胁人类安全的严重公共问题之 一 在全国因药物不良反应导致的死亡病例中有 相当数量与抗菌药物有关 目前抗菌药物使用中 存在的主要问题有 无指征的盲目用药 过度使 用抗菌药物 不注重病原学检测的临床用药 用 药策略不当 抗菌药物在农业和畜牧业上使用非 常广泛 2 在中国尤为严重 农业生产过程中抗菌 药物使用已呈泛滥趋势 饲料中抗菌药物的添加 并非用于治疗而是为了促进动物的生长 减少饲 料的投放量 这种添加导致低浓度 亚治疗剂量 水平抗菌药物的持续存在 这将促进耐药株的产 生 3 例如在鸡饲料中添加四环素类药物导致耐药 的肠道菌群的增加 在西班牙由于喹诺酮类药物 21 专题笔谈 中国医学前沿杂志 电子版 2013年第5卷第1期 在鸡饲料中的大量添加导致其市售鸡体内弯曲菌 对喹诺酮类药物耐药率超过90 在荷兰猪粪便菌 群中的肠球菌中有39 对万古霉素耐药 而在饲料 中未使用类似药物的瑞典这一比例为0 因而国 外已经或正在加强农业抗菌药物使用的管理 4 4 耐药性产生的原因 细菌耐药性的产生主要有两种情况 即自 然突变和耐药基因的交换 基因交换的方式有接 合 转导 转化 过度使用抗菌药物所造成的选 择性压力则加速耐药株筛选过程 所用药物抗菌 谱越广导致细菌产生耐药性的机会越大 在抗菌 药物选择性压力下敏感的细菌被大量消灭 而其 中大部分是栖生于人体的腐生菌 即所谓的正常 菌群 余下的只有发生突变的对相应药物不再敏 感的突变株 这将导致突变菌株所寄生的宿主成 为耐药菌株的储存池 不但会引起其自身的感 染 还有可能将其扩散至其他体弱宿主并引发严 重感染 正是基于这样的原因 抗菌药物的使用 必须十分谨慎 其使用应仅针对于有确凿证据的 个体并且使用的好处需超过其潜在的风险 包括 发展为耐药株的风险 5 细菌耐药现状 Fleming在青霉素应用之初即警告青霉素不 合理的应用选择性将导致对耐青霉素的金黄色葡 萄菌菌株出现 一年后他的预言即被证实 大量 耐青霉素的金黄色葡萄菌株被分离出来 细菌耐 药性的产生十分迅速 新的抗菌药物投入临床不 久就会分离到耐药株 一些实验室耐药株的发现 甚至早于药物的临床应用 表1 细菌耐药性 的迅速产生又加剧了抗菌药物研发速度下降所致 可用药物种类不足的窘境 细菌对抗抗菌药物的 主要机制有 产生水解酶 钝化酶和修饰酶 抗 生素作用的靶位改变 细菌膜的通透性下降 细 菌主动外排系统的过度表达 建立代谢旁路等 5 在临床需要关注的耐药株主要有 耐甲氧西林 葡萄球菌 MRS 产碳青霉烯酶的肠杆菌科 细菌 CRE 万古霉素中介的金黄色葡萄球菌 VIA 万古霉素耐药的肠球菌 VRE 产超 广谱 内酰胺酶 ESBL 的肠杆菌科细菌 青霉 素耐药的肺炎球菌 PRSP 6 抗菌药物的窘境 目前临床上对感染治疗常遇到可选用药物很 少的情况 对特定患者甚至没有完全合适的的抗 菌药物 这一医疗难题的原因主要有两个方面 一是新型抗菌药物研发速度减慢 表2 二是 细菌耐药性的广泛传播 药物的研发过程漫长而 艰难 一个新药上市前依次经历临床前研究 新 药申请 期临床试验 期临床试验 期临 床试验 管理部门的审批注册 这样的一个过程 大概需要10年的时间 一般临床前研究阶段中每 5000个有活性的化合物中大概只有5个能进入到临 床试验 一般只有1个能够最后得以上市 药物研 发的困难使得新药投放市场的速度远跟不上细菌 耐药性产生的速度 7 保护现有抗菌药物抗菌活性的策略 随着人类社会的发展 在健康领域出现了 表1 抗菌药物使用与耐药性产生时间 发现 年份 临床应用 年份 发现耐药性 年份 青霉素194019431940 链霉素194419471947 四环素194819521956 红霉素195219551956 万古霉素195619721987 庆大霉素196319671970 表2 各年份新抗菌药物上市情况 年份 批准 数量 药物 1992年 之前 20 多种抗菌药物 19923替马沙星 洛美沙星 头孢泊肟 19931哌拉西林 他唑巴坦 19940 19952地红霉素 头孢布烯 19964美罗培南 左氧氟沙星 司帕沙星 头孢吡肟 19972格雷沙星 曲伐沙星 19980 19993达福普汀 奎奴普丁 加替沙星 莫西沙星 20001利奈唑胺 20012厄他培南 ceftidoren 20020 20032达托霉素 吉米沙星 22 专题笔谈 中国医学前沿杂志 电子版 2013年第5卷第1期 许多影响人体免疫功能的因素 艾滋病患者的增 加 人口老龄化趋势 医院中侵入性操作的增 加 免疫抑制剂使用的增加都使群体中发生感染 的机会大为增加 这无疑增加了对高效安全抗菌 药物的需求 为此需要采取包括行政手段在内的 一切有效措施管控抗菌药物的使用 7 1 合理使用抗菌药 抗菌药物的使用要综合考 量多种因素 包括 药物代谢动力学 药效学 PK PD 抗菌谱 组织分布 不良反应 组织分 布 肝肾功能 联合使用等 PK PD理论是将抗菌 药物的药物代谢动力学和药效动力学结合起来 研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程 6 将抗菌药 分成两种杀菌活性模式 浓度依赖的杀菌剂和时 间依赖的杀菌剂 浓度依赖的杀菌剂抗生素后效 应长 浓度与杀菌活性呈正相关 主要参数为24 小时AUC MIC或Peak MIC 这类药物主要有氨基 糖苷类 氟喹诺酮类 达托霉素 酮内酯 甲硝 唑 两性霉素B 链阳霉素 四环素 万古霉素 替考拉林 氟康唑 阿奇霉素 时间依赖的杀菌 剂抗生素后效应短 主要的参数为T MIC 这类 药物一天多次给药效果较好 T MIC值越大越 好 包括青霉素类 头孢菌素类 氨曲南 碳青 霉烯类 大环内酯类 克林霉素 唑烷酮类 氟 胞嘧啶 7 2 遵循防突变理论 近年来防突变理论在抗菌 药物的使用中也成为一个需要考虑的重要因素 1990年Baquero最早提出抗菌药物存在一个最易 出现耐药突变菌株的危险浓度范围 但未得到证 实 1999年Dong等在对结核分枝杆菌和金黄色葡 萄球菌的研究中确认存在这种浓度范围 该研究 发现 随着琼脂平板中喹诺酮类药物浓度增加 平板中菌落数量出现两次明显下降 防突变理论 是药效学理论的延伸 对临床治疗和防止耐药株 的产生具有重要意义 该理论的基础是耐药性的 产生一般需要两次突变 防止其发生第一次突变 的血药浓度度称为防变异浓度 MPC MPC与 最小抑菌浓度 MIC 的浓度范围为突变选择窗 MSW 当血药浓度处于窗内时将选择出耐药 突变菌 即使临床治疗成功率很高 7 当血药浓度 超过MPC时细菌要生长需同时具备两种或两种以 上突变 因而不仅治疗成功率高并且也很难出现 耐药突变体的选择性扩增 7 3 微生物学检测与医院细菌药物敏感性资料的 回顾与总结 通过常规的培养方法结合分子生物 学技术对住院患者进行重要耐药株的筛查 如产 ESBLs的肠杆菌科菌株 VRE MRSA 泛耐药 鲍曼不动菌等 标本可分别采用皮肤拭子 肛拭 子 鼻咽拭子等 每6 12个月进行1次医院细菌 药物敏感性资料的分析 分类统计不同菌种对适 用药物的敏感情况 重要耐药株的分离情况 抗 菌药物的使用情况 各科室抗菌药物的使用与细 菌标本送检情况的统计等 为各临床科室抗菌药 物的管理提供基础数据 7 4 防止耐药株扩散的控制措施 做好医务人 员手卫生 设立接触警告标志 使用专用医疗设 备 做好环境清洁 减少患者间相互接触 告知 探视者注意事项等都是有效的防止耐药株扩散 的手段 发生重要耐药感染时要尽可能的进行隔 离 耐药株清除后要继续进行栖生菌监测 一段 时间后方可解除隔离 7 5 控制抗菌药物的滥用 医院抗菌药物管理机 构要切实有效地管理好抗菌药物的不合理应用 要有全面监控措施 包括病历的审查 处方的统 计 药房抗菌药物出入库情况的监测等 在全面 监控的基础上严格管理 对不按要求使用抗菌药 物的医务人员要有效的管理手段 通过教育 批 评 惩罚等手段增加医务人员对这一问题的重视 程度 抗菌药物临床应用管理办法 于2012年8 月1日开始实施 这对规范抗菌药物的使用将发挥 重大作用 感染性疾病始终是危害人类健康最大的风 险因素之一 为避免无药可用的尴尬境地 必须 合理使用抗菌药物 强化对抗菌药物过度使用的 管理是现阶段保护已有抗菌药物有效性的有效手 段 参考文献 1 Zaffi ri L Gardner J Toledo Pereyra LH History of antibiotics 23 专题笔谈 中国医学前沿杂志 电子版 2013年第5卷第1期 From salvarsan to cephalosporins J J Invest Surg 2012 25 2 67 77 2 Castanon JI History of the use of antibiotic as growth promoters in European poultry feeds J Poult Sci 2007 86 11 2466 2471 3 Diarra MS Silversides FG Diarrassouba F et al Impact of feed supplementation with antimicrobial agents on growth performance of broiler chickens Clostridium perfringens and enterococcus counts and antibiotic resistance phenotypes and distribution of antimicrobial resistance determinants in Escherichia coli isolates J Appl Environ Microbiol 2007 73 20 6566 6576 4 Kuehn BM FDA Aims to curb farm use of antibiotics J JAMA 2012 307 21 2244 2245 5 Stratton CW Mechanisms of bacterial resistance to antimicrobial agents J J Med Liban 2000 48 4 186 198 6 Nielsen EI Cars O Friberg LE Pharmacokinetic pharmacodynamic PK PD indices of antibiotics predicted by a semimechanistic PKPD model a step toward model based dose optimization J Antimicrob Agents Chemother 2011 55 10 4619 4630 7 Hansen G Metzler KL Drlica K et al Mutant prevention concentration of gemifloxacin for clinical isolates of Streptococcu pneumoniae J Antimicrob Agents Chemother 2003 47 1 440 441 收稿日期 2013 01 09 第十届国际骨科运动医学与关节镜外科学术论坛 杭州 暨2013华东地区运动 医学与关节镜外科年会 中国健儿在伦敦奥运会上取得了巨大成绩 是整个中华民族的光荣 更是运动医学工作者的骄傲 体现了我国运动医学事业的快速发展与进步 骨科运动医学 已成为国内外骨科发展的热点 越来越 多的骨科医生加入到运动医学队伍中来 关节镜外科医生规模在迅速壮大 为了进一步推动和规范中国 骨科运动医学和关节镜外科的发展 将于2013年4月5日至7日 在浙江省杭州市举办 第十届国际骨科 运动医学与关节镜外科学术论坛 杭州 本次论坛经I