脂肪酸的生物合成.ppt

第三节脂类的生物合成 一 贮存脂肪 脂类是所有营养物质中单位质量具有最多能量的化合物 38kJ g 用它们来贮存能量是最有利的 我们把贮存的脂肪称之为贮存脂肪 depotfat 或脂肪组织 adiposetissue 来自膳食的脂肪必得先转化为贮存脂肪 二 脂类的合成 脂肪酸的合成甘油三脂的合成胆固醇的合成磷脂的生物合成 一 饱和脂肪酸的合成 两条途径 从头合成途径 胞液 从乙酰辅酶A到C16 软脂酸 C链的延伸途径 线粒体和内质网上 C16C18C24 1 乙酰辅酶A的转运 2 丙二酸单酰辅酶A的形成 脂肪酸合成时 乙酰辅酶A是合成脂肪酸的引物 以软脂酸为例 所需的8个乙酰辅酶A单位中 只有1个以乙酰辅酶A的形式参与合成 其余7个皆以丙二酸单酰辅酶A的形式参与合成 脂肪酸合成中 每C链每次延长都需丙二酸单酰辅酶A参加 丙二酸单酰辅酶A是由乙酰辅酶A与HCO3 羧化形成的 乙酰辅酶A羧化酶 生物素 乙酰辅酶A羧化酶有无活性的单体和有活性的聚合体两种形式 列活性的单体分子量410000 有一个HCO3 的结合部位 即一个生物素辅基 有一个乙酰辅酶A结合部位 还有一个柠檬酸结合部位 柠檬酸在无活性单体和有活性聚合体之间起调节作用 柠檬酸有利于酶向有活性的形式转变 当缺乏正调节物柠檬酸 或异柠檬酸 时 真核细胞乙酰COA羧化酶即无活性 柠檬酸是激活别构酶的刺激物 动物组织的乙酰辅酶A羧化酶聚合体是一个由许多酶单体连成的长丝 每一个单体上结合有一个柠檬酸分子 聚合体的长度不一 但平均每一长丝约有20个单体 长400nm 分子量为4x106 8x106 3 脂肪酸合酶 脂肪合成酶系统有7种蛋白参与 以没有酶活性的酰基载体蛋白 ACP 为中心 另外六个酶蛋白位于外侧 组成一簇 叫脂肪酸合成酶复合体 脂肪酸合成过程中的中间产物以共价键与载体蛋白相连 如大肠杆菌的脂酰基载体蛋白是一个含有77个氨基酸的热稳定蛋白 分子量为10000 蛋白质中的丝氨酸与4 磷酸泛酰巯基乙胺上的磷酸基团相连 ACP的脂酰基中间体通过与ACP辅基上的SH基酯化 使ACP辅基作为一个摇臂携带脂肪酸合成的中间物由一个酶转到另一个酶的活性位置上 大肠杆菌的ACP由77个氨基酸的多肽键构成 连接辅基的丝氨酸残基位于ACP肽链的中央36位置处 脂酰基载体蛋白 ACP 4 磷酸泛酰巯基乙胺 4 脂肪酸合成酶催化的反应 1 启动 乙酰 CoA ACP转酰酶 2 装载 丙二酸单酰 CoA ACP转酰酶 4 还原 酮脂酰 ACP还原酶 5 脱水 烯脂酰 ACP脱水酶 6 还原 烯脂酰 ACP还原酶 3 缩合 酮脂酰 ACP合酶 7 释放 软脂酰 ACP硫酯酶 1 启动 ACP酰基转移酶 脂肪酸合酶 2 装载 丙二酸酰基的转移反应 ACP丙二酸单酰基转移酶 这时一个丙二酸单酰基与ACP以酯键相连 另一个脂酰基又与 酮脂酰 ACP合成酶中的半胱氨酸的SH基相接 3 缩合反应 酮脂酰 ACP合成酶 4 第一次还原 酮脂酰 ACP还原酶 注意 这反应加氢后形成的 羟丁酰 S ACP为D型异构体 而脂肪酸氧化分解时形成的是L型的 5 脱水反应 D 羟丁酰 S ACP脱水 形成相应的节a b或 2反式丁烯酰 S ACP 即巴豆酰 S ACP 起催化作用的是羟脂酰 ACP脱水酶 6 第二次还原反应 烯脂酰 ACP 还原酶 第一轮反应完成 合成的每一轮总结如下 7 释放 软脂酸的形成 第一轮的延伸产生了4个碳的丁酰 ACP 轮回再重复 与丙二酰单酰 ACP缩合 每一轮回增加了2个碳原子单元 从而延伸了酰基 S ACP的链长 经7次循环 形成的最终产物16碳软脂酰 S ACP经软脂酰 ACP硫酯酶的催化 形成游离的软脂酸 5 脂肪酸合成途径与 氧化的比较 P264 6 线粒体中脂肪酸的延长 多数生物的脂肪酸合成步骤仅限于形成软脂酸 而不能形成比它多两个碳原子的硬脂酸 对链长有专一性的是 酮脂酰 ACP合成酶 它接受14碳酰基的活力很强 但不能接受16碳酰基 可能酶与饱和脂酰基的结合位点只适合于一定的链长范围 此外 软脂酰CoA对脂肪酸合成有反馈抑制作用 饱和脂肪酸碳链的延长途径 1 碳链的延长主要在线粒体中完成 部分存在于哺乳动物的内质网膜2 与 氧化相似的逆向过程3 所有的代谢中间物是CoA的衍生物 直接以乙酰CoA为二碳片段的供体 NADPH是氢的供体4 碳链的延长从脂肪酸的羧基端开始进行 7 不饱和脂肪酸的合成 1 不饱和脂肪酸的生物合成是经饱和脂肪酸去饱和作用开成 去饱和作用在微粒体中进行2 真核生物去饱和作用需要在有氧条件及NADPH的参与 3 生成相应的顺式不饱和脂肪酸4 多烯酸在单不饱和脂肪酸的基础上进一步去饱和作用 先形成9双键 二 其他脂类的生物合成 1 三脂酰甘油的生物合成 三脂酰甘油 又名脂肪或甘油三脂 由三个脂肪酸链与一个甘油组成 脂肪酶 甘油二酯脂肪酶 单脂酰甘油单酯脂肪酶 三脂酰甘油的合成 三脂酰甘油的合成是从3 磷酸甘油开始的 合成的能量来源于脂酰COA的高能硫酯键 thioester 的水解 高等动 植物合成三脂酰甘油需要两个主要前体 3 磷酸甘油和脂酰COA 三酰甘油的生物合成 1 3 磷酸甘油的来源 a 磷酸甘油脱氢酶 甘油激酶 2 三酰基甘油形成 三脂酰甘油形成的第一步是3 磷酸甘油一个羟基与脂酰辅酶A反应生成单脂酰甘油磷酸 以称溶血磷脂酸 随后又与一分子脂酰辅酶A结合形成磷脂酸 磷酯酸磷酸酶 甘油二酯转酰基酶 2磷脂的代谢 磷酸甘油酯 phosphoglycerides简称磷脂 种类繁多 体内周转更新快 它们的共同特点是都是 具有亲水性和疏水性的兼性分子 水解后都产生磷酸和脂肪酸 磷脂是细胞膜 细胞器膜的主要组成部分 磷脂双层可构成两相界面 是各种分子的通透性屏障 磷脂组成的变化对细胞膜流动性 膜蛋白的活性等细胞生理功能有重要的调节作用 1 磷脂的分解代谢 P247 磷脂在生物体中 经磷脂酶 phospholipase 催化 被水解成甘油 脂肪酸 磷酸和各种氨基醇 如胆碱 胆胺和丝氨酸 等 磷脂酶分四类 即磷脂酶A1 A2 C和D 它们分别作用磷脂的不同酯键 另外还有磷脂酶B 是指同时水解磷脂C1 C2位上的两个脂肪酸的酶 过去认为是磷脂酶A1和A2的混合物 日前已知能同时水解卵磷酯C1和C2位两个脂肪酸的磷脂酶是点青霉磷脂酶 磷脂酶的种类及水解部位 磷脂的降解 磷脂酶A2 磷脂酶A1 磷脂酶C 磷脂酶D 2 磷脂的生物合成 1 磷脂酰乙醇胺的合成 1 乙醇胺的磷酸化 2 磷酸乙醇胺与胞嘧啶核苷三磷酸 CTP 结合 3 磷脂酰乙醇胺的形成 2 缩醛磷脂酰胆碱 卵磷脂 的合成 1 从头合成途径磷脂酰胆碱从头合成途径是由磷脂酰乙醇胺的氨基直接甲基化 加上三个甲基 甲基的供体是S 腺苷甲硫氨酸 全部合成共经三个步骤 全过程如下 缩醛磷脂酰胆碱可由二个不同的途径合成 2 节约利用途径 节约利用途径是动物细胞中的主要合成卵磷脂的途径 由胆碱开始 胆碱直接来源于食物或由磷脂酰胆碱酶促降解产生 这一途径与形成磷脂酰乙醇胺的途径类似 3 磷脂酰丝氨酸的合成磷脂酰丝氨酸是由丝氨酸与磷脂酰乙醇胺的醇基酶促交换而成 肌醇三磷酸 二脂酰甘油 5 胆固醇的代谢 1 胆固醇的功能 胆固醇 cholesterol 是类固醇家族中最突出的成员 它是真核生物膜的一个重要组成分 此外 它又是类固醇的重要的另外两类 类固醇激素 steroidhormones 和胆汁酸 bileacids 的前体 2 胆固醇可从膳食获得 也可在体内合成 肝脏是合成胆固醇的主要场所 占全身合成总量的3 4以上 胆固醇所有的27个碳原子都来源于乙酰 COA 肝不仅合成胆固醇的速度快 而且又能快速地以脂蛋白形式输送到血液中 其他组织如肠壁组织 皮肤 肾上腺皮质 性腺 甚至动脉管壁等也均能合成少量胆固醇 每日合成胆固醇量约为1 1 5克 其中约0 8克转变为胆酸和脱氧胆酸 胆汁中的胆酸盐经胆管输入十二指肠 在脂类的消化过程中起重要作用 消化道中的胆酸的大部分为小肠重新吸收 通过门静脉入肝 肠道内胆固醇经细菌作用 转变成粪固醇随粪便排出 胆固醇的生物合成是如何受饮食中胆固醇量的调节 是反馈机制的作用 细胞内的游离胆固醇可抑制HGM CoA还原酶 饮食中富含胆固醇时 肝细胞内胆固醇量增加 胆固醇的生物合成受抑制 相反 低胆固醇高甘油三酯饮食可刺激胆固醇的生物合成 3 胆汁盐 胆酸 是胆固醇的极性衍生物 它构成哺乳动物胆固醇排泄的主要途径 胆汁盐是非常有效的去污剂 作用于膳食中的脂质 使脂质表面积增加 有助于脂酶对脂质的水解以及被摄取进入肠细胞 脂溶性维生素A D E和K在肠内的吸收也需要胆汁盐的作用 P252 6 胆固醇及其转化产物 虽然机体各组织都能合成胆固醇但绝大部分是在胆脏中合成 或自膳食摄取 由小肠黏膜细胞吸收的胆固醇会同三脂酰甘油 磷脂及在细胞内新合成的某些载脂蛋白 apoprotein apo 共同形成乳糜微粒 chylomicron CM CM经淋巴进入血浆 这个颗粒迅速地受脂蛋白脂酶 lipoproteinlipase 作用而降解 未被降解的残迹又回到肝脏 肝脏中生成的胆固醇的作用 a 作为血浆脂蛋白 乳糜微粒 高密度脂蛋白 HDL 和极低密度脂蛋白 VLDL 的组成分分泌进入血浆 b 以胆固醇酯的形式贮存在小滴 droplets 中c 用于细胞膜的结构组成 d 转化为胆 汁 酸或胆汁盐 e 在肾上腺或性腺中转化为多种类固醇激素 6血浆脂蛋白 一 脂蛋白的结构与分类 三酰甘油 磷脂及胆固醇较不易溶于水溶液 它们作为血液中脂蛋白的组成成分在血液中被转运环行于体内 这些球状的 微团 胶束 样的颗粒是由三酰甘油和胆固醇酯的疏水核心及包裹在外围的蛋白质 磷脂和胆固醇所构成 脂蛋白的蛋白质部分称为载脂蛋白 或脱辅基蛋白 apoproteins 在不同人的脂蛋白中已发现至少有10种不同的脱辅基蛋白 它们的功能是帮助疏水性的脂质溶解并起着细胞靶标的作用 根据其物理和功能性质可将脂蛋白分为5类 P292 二 脂蛋白的功能 1 乳糜微粒 血尘 最大但密度最小的脂蛋白 是在小肠中合成的 它们将摄取的三酰甘油运送到其他组织 主要是骨骼肌和脂肪组织 并将摄取的胆固醇运送到肝脏 在标靶组织上 三酰甘油被脂蛋白脂酶催化而水解 水解释出的脂肪酸和单酰甘油被组织吸收 或用于产生能量 或再酯化为三酰甘油以供贮存 由于三酰甘油的消耗 乳糜微粒乃皱缩并形成富含胆固醇的乳糜微粒残留物 它们在血液中被运送到肝脏 在肝脏中 它们与特异的细胞 表面残留物受体结合 在受体 介导的胞吞作用下被吸收进入肝细胞 2 VLDL IDL和LDL VLDLs合成于肝脏 它运送各种脂质到其他组织 主要的还是脂肪组织和骨骼肌 在VLDL中 与乳糜微粒在一起的三酰甘油受脂蛋白脂酶的作用释出脂肪酸 这些脂肪酸被一些组织吸收 VLDL残留物留在血液中 先成为IDL 又成为LDL 经受体 介导的胞吞作用 LDL被靶细胞吸收 LDL受体是靶细胞表面的一种跨膜糖蛋白 专一地与低密度脂蛋白外衣的apoB 100 载脂蛋白B 100 结合 LDL一旦进入溶酶体即被溶酶体酶消化 其胆固醇酯被溶酶体脂酶水解并释出胆固醇 3 HDLsHDL具有与LDL相反的功能 当HDL自肝脏分泌进入血浆时 它的外形是圆盘形 几乎不含胆固醇酯 这些新形成的HDL颗粒由于胆固醇酯在它上面的积聚形成了球状颗粒 在HDL颗粒表面上 由于卵磷脂 胆固醇脂酰转移酶 lecithin cholesterolacyltransberase LCAT 的作用 磷脂酰胆碱 phosphatidylcholine 与胆固醇发生作用生成胆固醇酯 LCAT是一糖蛋白 糖类含量为24 相对分子质量为59000 这个酶在血浆中与HDL缔合 并被载脂蛋白AI活化 后者又是HDL的一个组成分 与LCAT HDL复合物缔合在一起的是胆固醇酯转移蛋白 cholesterolestertransterprotein 后者可以帮助把胆固醇酯自HDL转移到VLDL或LDL 在此种稳定状态下 由LCAT合成的胆固醇酯必会被运送到其他脂蛋白上 并发生分解代谢 7 维生素D维生素D是由7 脱氢胆固醇借日光的紫外组分照射到皮肤上的作用衍生而来 佝偻病是由于缺乏维生素D引起的 在英国 是儿童常见病 因为饮食中维生素D含量低和缺少日光 甚至当今 由于文明的要求 人们被衣服严密包裹 以致使皮肤不能暴露在阳光下 致使摄取适量的维生素D成为问题 在成人则表现为软骨症 osteomalacia 即骨骼软化或易损伤 P253 8 胆固醇是五种主要的类固醇激素的前体 三 脂蛋白相关的疾病 动脉粥样硬化动脉粥样硬化是动脉硬化最常见的形式 它的特征是由于高胆固醇的存在导致的动脉增厚 粥样硬化 病情发展起源于细胞内脂质 主要是胆固醇酯 在动脉壁的平滑肌细胞中淤积 这样的病灶变成纤维状 钙化斑块 致使动脉变细 结果可能发生堵塞 如果血流停止或组织缺氧会使血栓更快形成 如果这种堵塞发生于供应心脏的冠状动脉 即造成心肌梗死 myocardialinfarction 或心力衰竭 heartattack 这是西方国家造成死亡的最普遍的原因 2 家族高胆固醇血症家族高胆固醇血症是一种遗传障碍 在此病症中 患者血液中的纯合子的水平明显升高 而在杂合子其水平是正常人的2倍 结果造成胆固醇在皮肤上沉积如黄色小结 称之为黄瘤 xanthomas 而且形成动脉粥样硬化 它可使幼年时期即因心肌梗死而死亡 家族高胆固醇血症的分子缺欠是功能性LDL受体的缺失 致使LDL胆固醇不能被组织接纳 结果血液中的浓度达到高水平 作肝脏移植可以治疗纯合子 而杂合子则可服用洛伐他汀 美降脂 lovastain 以抑制HMG COA还原酶 羟基 甲基戊二酰COA还原酶 进行治疗 这个还原酶