细胞代谢基础.ppt

Dr DavidG S YANG 细胞代谢途径 Dr DavidG S YANG 生物生命活动的中心问题是新陈代谢 新陈代谢是所有有生命的生物的基本规律 生命的代谢活动是通过活细胞和细胞群的代谢网络进行的 而这代谢活动是由一系列酶催化的级联化学反应以及特异性的膜转移系统构成的 生物合成药物学就是研究利用有生理活性的代谢产物来治疗疾病和应用生物大写来合成药物或者药物中间体 分离代谢过程中酶和抑制该酶的活性物质以及研究该酶合成基因和抑制该酶活性物质的合成基因来调控新陈代谢的健康运转达到治疗目的 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 根据参与细胞内生化代谢系统的反应特点 可将生物体内名目繁多的各类反应过程分成下列四大类 装配反应 AssemblyReaction 聚合反应 PolymerizationReaction 生物合成反应 BiosynthesisReaction 产能反应 FuelingReaction Dr DavidG S YANG 代谢是细胞内生化反应的总汇 包括各种各样的分子转换 大多数的反应可归并到代谢途径中 代谢途径的化学反应按一定的顺序发生 每个反应都受到某种特定的酶的催化 上一个反应的产物将成为下一个反应的底物 在代谢途径中出现的酶常定位于细胞的特定区域 细胞的代谢途径可在不同的点上发生交汇 使一条代谢途径产生的化合物能够按照细胞在某个时刻的需要进入到不同的代谢途径中 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 初级代谢与次级代谢 初级代谢 primarymetabolism 次级代谢 secondarymetabolism 生物体特性虽然存在着巨大的差异 但除较少的改变外 它们修饰和合成糖类 蛋白质 脂类以及核酸物质的途径基本相同 因为多糖 蛋白 脂肪和核酸等是生命物质的基础材料 是生命体自身生长和繁殖所必须的物质 是基础代谢的产物 基础代谢的过程阐明了所有生物的最基本得共性过程 Dr DavidG S YANG 初级代谢 中间代谢和次级代谢关系 Dr DavidG S YANG 区别 1 次级代谢只存在于某些生物当中 而且代谢途径和代谢产物因生物不同而异 就是同种生物也会因营养和环境条件等不同而产生不同的次级代谢产物 但是初级代谢却不同 它是一类普遍存在于各类生物中的基本代谢类型 代谢途径与产物基本类同 2 次级代谢产物对于机体生存不是必需的物质 即使在次级代谢过程的某个环节上发生障碍 不会导致机体生长的停止和死亡 一般只是影响机体合成某种次级代谢产物的能力 而初级代谢产物如单糖或单糖衍生物 核苷酸 脂肪酸等单体以及由它们组成的各种大分子聚合物如核酸 蛋白质 多糖 脂类等通常都是机体生存必不可少的物质 只要这些物质合成过程的某个环节上发生障碍 轻则表现为生长缓慢 重则导致生长停止 机体发生突变甚至死亡等 Dr DavidG S YANG 3 初级代谢则自始至终存在于一切生活的机体之中 它同机体的生长过程基本呈平行关系 次级代谢通常是生长期末期或稳定期才出现 它与机体的生长不呈现平行关系 而是明显地分为机体的生长期和次级代谢产物形成期两个不同时期 4 次级代谢产物虽然也是从少数几种初级代谢过程中产生的中间体或代谢产物衍生而来 但它的骨架碳原子的数量与排列上的微小变化 或氧 氮 氯 硫等元素的加入 或在产物氧化水平上的微小变化都可以导致产生的次级代谢产物各种各样 并且每种类型的次级代谢产物往往是一群化学结构非常相似而成分不同的混合物 这些次级代谢产物通常被机体分泌到胞外 它们虽然不是机体生长与繁殖所必需的物质 但它们与机体的分化有一定的关系 并在同其他生物的生存竞争中起着重要作用 而且它们中有许多对人类健康和国民经济的发展具有重大影响 而初级代谢产物的性质与类型在各类生物里相同或基本相同 Dr DavidG S YANG 5 机体内两种代谢类型对环境条件变化的敏感性或遗传稳定性上明显不同 次级代谢对环境条件变化很敏感 其产物的合成往往会因环境条件变化而受到明显影响 而初级代谢对环境条件变化的相对敏感性小 相对较为稳定 6 催化次级代谢产物合成的某些酶专一性较弱 因此在某种次级代谢产物合成的培养基里加进不同的前体物时 往往可以导致机体合成不同种类的次级代谢产物 这或许是某些次级代谢产物为什么是由许多混合物组成的原因之一 Dr DavidG S YANG 初级代谢途径 分解代谢 糖代谢途径 1 恩伯顿 迈耶霍夫 伯纳斯途径 Embden Meyerhof Parnospathway EMP EMP途径的几个特点 通过EMP途径1mol葡萄糖产生2molATP EMP途径不产生芳香族氨基酸 DNA和RNA的前提物 EMP途径在哺乳动物肌肉里最终的产物为乳酸 但在大多数微生物来说最终的产物是丙酮酸 过程基本在细胞质中完成 是机体在缺氧或无氧状态获得能量的有效措施 是某些组织细胞获得能量的方式 在有氧条件下 EMP途径与TCA循环 三羧酸循环 连接 并通过后者把丙酮酸彻底氧化成二氧化碳和水 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 2 磷酸戊糖途径 pentosephosphatepathway PP Dr DavidG S YANG 3 恩特纳 道格洛夫途径 Entner Dondroffpathway ED Dr DavidG S YANG 4 磷酸解酮酶途径 Phosphoketolasepathway PK Dr DavidG S YANG 脂肪酸代谢途径 1 氧化 Dr DavidG S YANG 2 氧化 发生在某些因 碳被封闭 如连有甲基 而无法进行 氧化的脂肪酸中 氧化过程是首先使 碳原子氧化成羟基 再氧化成酮基 最后脱酸成为少一个碳的脂肪酸 在这个氧化系统中 仅以游离脂肪酸能作为底物 而且直接涉及到分子氧 产物既可以是D 羟基脂肪酸 也可以是含少一个碳原子的脂肪酸 氧化作用对于生物体内奇数碳脂肪酸的形成 含甲基的支链脂肪酸的降解 过长的脂肪酸 如C22 C24 的降解起着重要的作用 Dr DavidG S YANG 2 氧化 生物体内一些中长链 如癸酸 十二碳酸等 以及少量长链脂肪酸 能首先从烃基末端碳原子即 碳子上被氧化生成 二羧酸 称为 氧化 氧化涉及末端甲基的羟基化 形成一级醇 并继而氧化成醛 再转化成羧酸等步骤 生成的二羧酸再从两端进行 氧化 Dr DavidG S YANG 在发现这一反应的初期 并未重视 目前 氧化酶系无论从理论上或实际上已日益受到重视 其原因是可利用它来清除海水表面的大量石油 反应过程是经浮油细菌的 氧化 把烃转变为脂肪酸 然后再进行脂肪酸两端的 氧化降解 现已从油浸土壤中分离出许多细菌 它们具有 氧化酶系统 可用来清除海水表面的大量浮油 Dr DavidG S YANG 无定向代谢途径 介于分解代谢和合成代谢这两类代谢之间尚存在一种具有分解和合成二者功能的代谢途径 例如极为重要的TCA循环 它不仅氧化丙酮酸和乙酰辅酶A成二氧化碳来供能 并且在循环过程产生琥珀酰辅酶A 草酸乙酸酯和酮戊二酸盐等中间体供合成氨基酸类 卟啉类以及其他生长需要化合物的起始原料 这种居于二者之间代谢称谓无定向代谢途径 amphibolicpathway Dr DavidG S YANG TCA循环 Dr DavidG S YANG 分解代谢途径产生的化合物进入TCA循环 Dr DavidG S YANG 乙醛酸循环 Glyoxylatecycle 只存在于植物和微生物中 乙醛酸循环的主要内容是通过乙醛酸途径使乙酰 CoA转变为草酰乙酸 从而进入三羧酸循环 TCA 乙醛酸循环和三羧酸循环中存在着某些相同的酶类和中间产物 可以认为与TCA循环交错进行 是对TCA循环的协助 可以弥补TCA循环中由于四碳化合物不足而造成二碳化合物不能被充分氧化的不足 但是 它们是两条不同的代谢途径 乙醛酸循环是在乙醛酸体中进行的 是与脂肪转化为糖密切相关的反应过程 Dr DavidG S YANG 乙醛酸循环简图 乙醛酸循环及其与TCA关联 Dr DavidG S YANG 丝氨酸途径 Serinepathway 丝氨酸途径包括一组完全相异的循环反应 丝氨酸途径是将甲醛的碳分子转移到四氢叶酸上形成亚甲基四氢叶酸 然后与甘氨酸结合形成丝氨酸 Dr DavidG S YANG 合成代谢 脂肪酸的生物合成 Dr DavidG S YANG 饱和脂肪酸的合成 1 乙酰辅酶A的转运 脂肪酸的合成是在胞液中 而乙酰CoA是在线粒体内 它们不能穿过线粒体内膜 需通过转运机制进入胞液 三羧酸循环中的柠檬酸可穿过线粒体膜进入胞液 然后在柠檬酸裂解酶的作用下放出乙酰CoA进入脂肪酸合成途径 2 丙二酸单酰CoA的合成 脂肪酸的合成是二碳单位的延长过程 它的来源不是乙酰CoA 而是乙酰CoA的羧化产物丙二酸单酰CoA 这是脂肪酸合成的限速步骤 3 乙酰ACP和丙二酸单酰 ACP的合成 乙酰CoA和丙二酸单酰CoA首先与ACP 酰基载体蛋白 活性基团上的巯基共价连接形成乙酰ACP和丙二酸单酰 ACP 4 合成步骤 每延长2个C原子 需经缩合 还原 脱水 还原四步反应 5 脂肪酸的延长 在真核生物中 酮脂酰 ACP缩合酶对链长又专一性 它就收14碳酰基的活力最强 所以大多数情况下仅限于合成软脂酸 Dr DavidG S YANG 不饱和脂肪酸的合成 它的合成是在去饱和酶系的作用下 在以合成的饱和脂肪酸中引入双键的过程 这是在内质网膜上进行的氧化反应 需要NADH和分子氧的参加 软脂酸和硬脂酸是动物组织中两种最常见的饱和脂肪酸 是棕榈油酸和油酸的前体 是在C 9和C 10间引入順式双键形成的 总之 酶系和能量起了很重要的作用 在第四步合成时 乙酰 ACP与丙二酸单酰 ACP先发生缩合反应 这时丙二酸单酰 ACP的 COOH去掉的 缩合后形成乙酰乙酰 ACP 在被还原和脱水 形成丁烯酰 ACP 最后再被还原为丁酰 ACP 完成第一次循环 第二次循环是丁酰 ACP与丙二酸单酰 ACP进行缩合 以此类推 Dr DavidG S YANG 氨基酸的生物合成 Dr DavidG S YANG 由氨化导入氨基基团的几种氨基酸 上述的主要叙述的是氨基酸的碳骨架的来源 氨基的来源源于无机氮 即从无机氮变为有机氮 然后氨化或氨基转移导入分子中 一般生物体利用3种反应 形成氨甲酰磷酸 形成谷氨酸 形成谷氨酰胺 把氨转化为有机物 有利于氨基酸的生物合成 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 通过氨基转换将氨基导入氨基酸一般是由谷氨酸或谷氨酰胺作为氨基供体 将氨基转移到 酮酸上 形成氨基酸 Dr DavidG S YANG 组氨酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 甘氨酸 丝氨酸和半胱氨酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 谷氨酸 鸟氨酸 精氨酸等氨酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 天冬氨酸 异亮氨酸 赖氨酸等氨酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 丙氨酸 缬氨酸 亮氨酸等氨酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 芳香族氨基酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 核苷酸的生物合成途径 核苷酸的生物合成途径有利用葡萄糖等碳源和氮源 以5 磷酸核糖为出发物质的全合成途径 也称从头合成途径 还有补救合成途径是直接利用核苷酸降解生成的完整的嘌呤和米丁碱基重新形成核苷酸的过程 在发酵生产中 补救合成途径同样具有重要的功能 研究表明 在生物体中 嘌呤碱和嘧啶碱的合成不是先合成游离的嘌呤碱或嘧啶碱 而是与核苷酸同时合成的 各种嘌呤类核苷酸的前体是次黄嘌呤核苷酸 IMP 或简称肌苷酸 而各种嘧啶核苷酸则是从尿嘧啶核苷酸 UMP 衍生出来的 IMP是由次黄嘌呤碱基和核糖 5 磷酸组成的 UMP是由尿嘧啶碱基和核糖 5 磷酸组成的 所以IMP和UMP的从头合成实际上是次黄嘌呤碱基和尿嘧啶碱基的合成 IMP是在核糖 5 磷酸的基础上合成次黄嘌呤环结构 UMP是先合成尿嘧啶碱基然后与核糖 5 磷酸连接 核糖 5 磷酸来自于戊糖磷酸途径 在5 磷酸核糖焦磷酸合成酶的催化下 核糖 5 磷酸与ATP合成核糖 5 磷酸的活化形式5 磷酸核糖焦磷酸 5 phosphoribosyl1 pyrophpsphate PRPP Dr DavidG S YANG 1 嘌呤核苷酸的生物合成 合成嘌呤核苷酸的原料主要为需要天冬氨酸 甘氨酸 谷氨酰胺 CO2 10 甲酰四氢叶酸 5 磷酸核糖等化合物 在生物体中首先合成的嘌呤核苷酸为肌苷酸 再由肌苷酸转变为腺苷酸 黄苷酸和鸟苷酸 由核糖 5 磷酸开始活化形成5 磷酸核糖焦磷酸 后经一系列的酶促反应生成甲酸甘氨咪唑核糖核苷酸 然后咪唑环闭合生成5 氨基咪唑核糖核苷酸 再经羧化 与天冬氨酸缩合 甲酰化 再闭环而生成肌苷酸 IMP 这一联串反应如图2 24所示 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG IMP继续向下代谢可转化为腺嘌呤核苷酸 AMP 及鸟嘌呤核苷酸 GMP 从IMP转化为AMP及GMP的途径 在枯草芽孢杆菌中 分出两条环形路线 一条是经过XMP 黄嘌呤核苷一磷酸 合成GMP 再经过GMP还原酶的作用生成IMP 另一条经过SAMP 腺苷琥珀酸 合成AMP 再经过AMP脱氨酶的作用生成IMP 这表明GMP和AMP可以互相转变 SAMP裂解酶是双功能酶 也催化从SAICAR生成AICAR的反应 在产氨短杆菌中 从IMP开始分出的两条路线不是环形的 而是单向分支路线 GMP和AMP不能相互转变 Dr DavidG S YANG 这样合成的AMP和GMP 经进一步磷酸化作用生成ATP GTP 然后被利用合成RNA DNA 再者 AMP经过ATP合成1 5 磷酸核糖基 三磷酸腺苷 PRATP 也与组氨酸的生物合成有关 可通过AMP和GMP的相互转换来调节这些需给关系 即AMP经AMP脱氨酶催化作用生成IMP GMP经GMP还原酶催化作用也可生成IMP AMP也能够通过AMP ATP PRATP AICAR循环 转变成IMP Dr DavidG S YANG 嘧啶核苷酸的生物合成 利用CO2 NH3 天冬氨酸 5 磷酸核糖焦磷酸合成尿苷酸 UMP 尿苷酸是胞苷酸 CMP 和胸苷酸 TMP 的前体 可转变为胞苷酸和胸苷酸 尿苷酸的合成 一方面糖经过EMP TCA途径生成天冬氨酸 另一面 NH3 CO2与ATP生成氨甲酰磷酸 后者与天冬氨酸结合 生成氨甲酰天冬氨酸 carbomylphosphate 然后闭环生成二氢乳清酸 就形成了嘧啶环 接着二氢乳清酸被氧化脱氢生成乳清酸 乳清酸又与5 磷酸核糖焦磷酸 PRPP 反应生成乳清核苷 5 磷酸 orotidinemono phosphate 再脱羧生成尿苷酸 UMP 过程如图2 26所示 UMP经磷酸化生成UTP UTP再与谷酰胺反应 加入谷酰胺的酰胺生成CTP 由于有ATP存在 也可以从UTP和NH3生成CTP Dr DavidG S YANG 嘧啶核苷酸的生物合成途径 Dr DavidG S YANG 次级代谢途径 次级代谢产物一般来源于初级代谢过程 也是正常代谢的组成部分 是生物生长和发育的一种表现 它在细胞生命周期的适当阶段才开始 它与生存的状态和生态的状况有密切的关系 次级代谢产物在大自然界是丰富多彩 化学结构的类型非常多 并且往往非常复杂 但它的构造单元其实很少 不过从这位数不多的几个基本构造单元出发可合成大量的物质 目前 次级代谢产物生物合成中 最重要的构造单元由乙酰辅酶A 莽草酸 甲羟戊酸以及5 磷酸 1 脱氧木糖醇等中间体合成 Dr DavidG S YANG 乙酸途径 聚酮是一大类有药用价值的次级代谢产物 在细胞中是由乙酸 C2 单位通过缩合反应经多聚 酮链中间体生物合成获得的 其结构多样 主要包括脂肪酸 聚乙炔 前列腺素 大环内脂类抗生素及许多芳香化合物 如蒽醌类和四环素类等 这些化合物均是由乙酸途径生成的 多聚 酮链是由连续的Claisen缩合反应产生 其逆反应过程为脂肪酸代谢过程中的 氧化反应 2分子乙酰辅酶A经一次Claisen缩合反应的产物为乙酰乙酰辅酶A 然后与乙酰辅酶A重复Claisen缩合反应可得到适宜长度的多聚 酮酯 聚酮经过Claisen反应和羟醛反应环合形成芳香类化合物 再经烷基化反应 酚氧化偶合反应 芳环氧化裂解反应以及经非乙酰辅酶A分子作为起始单位生物合成过程生成结构更加复杂的化合物 非丙二酸单酰辅酶A分子作为延伸单位生物合成大环内脂类和聚醚类化合物 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 脂肪酸 Dr DavidG S YANG 具有药学性能的化合物的合成还需在生物酶系的催化下进一步发生环化等反应而得到 如前列腺素是环化的含有20个碳原子的脂肪酸 其基本骨架由环戊烷环 C7羧酸侧链 C8烷基侧链三部分构成的 分别由双同 亚麻酸 花生四烯酸和 5 6 11 14 17 二十碳五烯酸三个必须脂肪酸生物合成的 图2 30展示的是以花生四烯酸作为前体的前列腺的生物合成途径 其他两个脂肪酸为前体的前列腺生物合成产物具有相似的结构 只是两个侧链的饱和程度不同而已 前列腺素分子是以前列腺酸为基本骨架 并与其衍生物统称前列腺素化合物 但各自的药性不一样 如前列腺素E2 地诺前列酮 临床上用于流产和分娩 前列腺素E1 前列地尔 临床用于先天性心脏缺陷新生儿矫正手术前血液中氧合作用的维持 前列腺素I2 前列环素 具有降血压作用 等等 Dr DavidG S YANG 以花生四烯酸为前体的前列腺的生物合成 Dr DavidG S YANG 芳香聚酮 Dr DavidG S YANG 灰黄霉素生物合成途径 Dr DavidG S YANG 大环内酯类和聚醚类 大环内酯类抗生素结构中通常含有12 16元的内酯环 环上有多甲基取代 是由乙酸途径生物合成的典型的一大类药物 其生物合成主要通过丙酸单位或以乙酸 丙酸单位混合形式参与的生物合成过程产生的 大环内酯分子的内酯环的大小通常是由参加生物合成的乙酸 丙酸单位数目决定的 Dr DavidG S YANG 玉米赤霉烯酮生物合成 Dr DavidG S YANG 莽草酸途径 莽草酸途径是细菌 大肠杆菌等 啤酒酵母等微生物和植物所共有的途径 动物不具有该代谢途径 因此人体必需芳香族氨基酸须从食物中摄取 芳香族氨基酸类及其其他芳香族化合物的整个生物合成途径 莽草酸途径 途径主要可以分为两部分 一是来自糖酵解的磷酸烯醇式丙酮酸酯和来自磷酸戊糖途径的D 赤藓糖 4 磷酸酯两者之间的醛醇缩合 二是莽草酸 3 磷酸酯与磷酸烯醇式丙酮酸的缩合 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG L 对氨基苯丙氨酸 L PAPA 是L 苯丙氨酸胺化衍生物 它是由PAPA前体4 氨基 4 脱氧分支酸经预苯酸和丙酮酸的氨基衍生物生成 L PAPA衍生物的一个重要的代谢物是由委内瑞拉链霉菌 Streptomycesvenezulae 产生的抗生素氯霉素 Dr DavidG S YANG C6C3结构单元L 苯丙氨酸和L 酪氨酸是多种天然产物的前体 如在植物体中桂皮酸的前体就是L 苯丙氨酸 4 香豆素的前体是L 酪氨酸 而桂皮酸也可作为C6C3基本结构单元形成其他代谢物 其中自然界中最为重要的是植物聚合体木质素 C6C1结构单元与上述的C6C3结构单元有些不一样 但是它们同样也是莽草酸途径的中间体或产物 4 羟基苯甲酸和没食子酸等一些简单的羟基甲酸 C6C1 就是莽草酸途径中的早期由中间体 如3 去氢莽草酸和分支酸 直接生成 也可以通过另一条途径 即桂皮酸衍生物 C6C3 在双键处断裂 从侧链上消除两个碳生成 有香草酸 水杨酸等产物和中间产物的生成 Dr DavidG S YANG 黄酮类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环 A 与B 环 通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物 其基本母核为2 苯基色原酮 结构中常连接有酚羟基 甲氧基 甲基 异戊烯基等官能团 科学家认为黄酮的基本骨架是由三个丙二酰辅酶A和一个桂皮酰辅酶A生物合成而产生的 后经同位素标记实验证明了A环来自于三个丙二酰辅酶A 而B环则来自于桂皮酰辅酶A 其生物合成途径 以桂皮酰辅酶A为起始单元 引入3分子的丙二酸单酰辅酶A生成 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 泛醌 辅酶Q CoQ 是一类脂溶性醌类化合物 带有由不同数目 6 10 异戊二烯单位组成的侧链 在各类生物代谢中具有及广泛的功效 有着极广的分布 辅酶Q10是人类生命不可缺少的重要元素之一 能激活人体细胞和细胞能量的营养 具有提高人体免疫力 增强抗氧化 延缓衰老和增强人体活力等功能 医学上广泛用于心血管系统疾病 Dr DavidG S YANG 从泛醌的结构来看 它的生物合成的前体是4 羟基苯甲酸 但是它的来源因生物体得不同而不同 细菌通过酶消除分支酸的丙酮酸部分生成 植物和动物则是由苯丙氨酸或酪氨酸经4 羟基苯丙烯酸中间体生成 4 羟基苯甲酸酚羟基与一个适当长度的焦磷酸聚异戊二烯酯反应 在其邻位发生C 烷基化 产物结构可进一步被修饰 如羟基化 O 甲基化 脱羧等 这些反应在真核生物和原核生物中不同 Dr DavidG S YANG Dr DavidG S YANG 甲羟戊酸途径和脱氧木酮糖磷酸酯途径 萜类化合物是由C5异戊二烯单元构成 异戊二烯基单元由两条来源途径 一是甲戊二羟酸途径 二是1 脱氧 D 木酮糖 5 磷酸途径 甲戊二羟酸本身来自于乙酸代谢途径的产物 甲戊二羟酸途径已经被证实是动物甾醇胆固醇的合成前体 随着科研研究的深入 人们又发现了生成IPP和DMAPP旁路途径的存在