细胞自噬与代谢.ppt

1 细胞自噬与代谢 1 目录 自噬的机制与调控 2 2 自噬 autophagy 细胞自噬 autophagyorautophagocytosis 又称为 型细胞死亡 是细胞在自噬相关基因 autophagyrelatedgene Atg 的调控下利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质的过程 比利时科学家ChristiandeDuve在上世纪50年代经过电镜察看到自噬体 autophagosome 构造 并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了 自噬 这种说法 因而ChristiandeDuve被公以为自噬研讨的鼻祖 ChristiandeDuve也因发现溶酶体 于1974年取得诺贝尔奖 3 蛋白酶体途径 降解细胞内短寿 short lived 多聚泛素化 ubiquitination 的蛋白质 原核生物 通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨基酸序列并将其降解 真核生物 则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质 内吞途径 将跨膜蛋白运送到溶酶体降解 细胞自噬途径 而长寿蛋白 long livedprotein 蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解 1 1细胞内成分的主要降解途径 4 由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体 然后与溶酶体融合并降解其内容物 1 2自噬的分类 根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同 溶酶体的膜直接包裹长寿命蛋白等 并在溶酶体内降解 胞质内蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶体腔中 然后被溶酶体酶消化 CMA的底物是可溶的蛋白质分子 在清除蛋白质时有选择性 而前两者无明显的选择性 5 1 2自噬的分类 根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同 6 通常认为大自噬是一种非特异过程 但是 在一些情况下细胞器 如 线粒体 过氧化物酶体等 似乎是优先包裹的对象 提示有一定选择性或特异性 1 2自噬的分类 大自噬的非特异性与特异性 7 应激功能细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制 当营养缺乏时 细胞自噬增强 使非关键成分降解 释放出营养成分 以保证过程的继续 防御功能在细胞受到致病微生物感染时 细胞自噬起一定的防御作用 维持细胞稳态在骨骼机和心肌 细胞自噬有特殊的 看家 housekeeping 功能 帮助细胞浆成分 包括线粒体 进行更新 延长寿命细胞自噬可降解损伤的细胞器 细胞膜和变性蛋白等胞内成分 如果细胞自噬受损衰竭 细胞损伤就会堆积 累加 产生老化 控制细胞死亡及癌症当前 决定细胞自噬导致细胞死亡 还是维持细胞存活的因子尚不完全清楚 所以 细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论 1 3细胞自噬的生物学意义 8 1 4自噬过程 自噬的诱导自噬体的形成自噬体的运输 融合自噬体的裂解 9 1 2自噬过程 10 研究发现已有35种Atg autophagy relatedgenes 基因及其编码的蛋白参与自噬体的形成 2 1自噬的分子机制 11 2 1自噬的分子机制 mTORC1 哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白复合物1Atg12 LC3 两种泛素样加工系统 包裹自噬底物形成自噬体 Atg12 Atg5 Atg16L1 与外膜结合 促进伸展Atg5 决定膜伸展方向LC3 自噬体标志分子 判断诱导或抑制Atg9 嵌膜蛋白来回循环移动活化该激酶复合物从而产生自噬分隔膜 PE 磷脂酰乙醇胺 12 2 2自噬的调控 依赖mTOR 哺乳动物雷帕霉素靶点 途径的自噬PI3K AKT mTOR信号通路AMPK TSC1 2 mTOR信号通路其它的信号通路3 甲基腺嘌呤 3 MA 通过抑制Class PI3K的活性抑制自噬 beclin1和UVRAG作为正调控子 抗凋亡因子bcl 2作为负调控子共同参与组成Class PI3复合物调控自噬 GTP结合的G蛋白亚基G i3抑制自噬 GDP结合的G i3蛋白活化自噬 死亡相关蛋白激酶 death associatedproteinlinase DAPK 和DAPK相关蛋白激酶 DAPK relatedproteinkinase 1 DRP 1 诱导自噬 PKA casein激酶 MAP激酶 calcium途径也在自噬错综复杂的调控网格中 但其机制还不甚清楚 13 2 2自噬的调控 PI3K 磷脂酰肌醇 3激酶MAPK 促分裂素原活化蛋白激酶AMPK 腺苷酸活化蛋白激酶TSC1 2 结节性硬化复合物1 2Rheb 鸟苷三磷酸酶HIFs 缺氧活化因子紫色的线表示对自噬的正调节作用 而黄线则表示负调节作用 许多通路都集中于AMPK mTORC1轴上 绿线指mTOR 独立的通路 14 自噬能清除不正常构型的蛋白质 并消化受损和多余的细胞器 是真核细胞中广泛存在的降解 再循环系统 在细胞新陈代谢 结构重建 生长发育中起着重要作用 在饥饿和新生儿早期 自噬作用明显加强 自噬体显著增多 3 1自噬的代谢功能 15 3 1自噬的代谢功能 16 3 1自噬的代谢功能 自噬在成年哺乳动物饥饿时的作用 在肝脏和心脏中的自噬产生脂肪酸和氨基酸 异化分解产生能量 在肝脏中 这些能量驱动着糖原异生和生酮作用的发生 氨基酸是生酮作用和糖原异生的底物 而由脂肪酸生成的乙酰辅酶A只能用作生酮作用 当饥饿持续时 脂肪和肌肉的降解在为肝脏提供底物时起着越来越重要的作用 而肝脏则为大脑提供葡萄糖和酮体 17 18 与正常组织相比 恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管 导致肿瘤细胞通常生活在营养不良 生长因子缺乏 氧气不足的恶劣环境中 所以 癌症中自噬的作用具有两面性 自噬既能够抑制某些癌变的发生 也能促进某些肿瘤的生长 自噬缺乏导致自噬底物p62积聚 通过NF B信号途径诱发肿瘤 自噬是肿瘤细胞转移过程中脱离细胞外基质后的重要成活机制 能促进肿瘤细胞的转移 3 2自噬与肿瘤 19 3 2自噬与肿瘤 20 总结 自噬是细胞代谢的主要贡献者 当外部的营养物质缺乏时自噬可以提供内源性营养 而且自噬还