性早熟的临床诊断及治疗PPT课件.pptVIP

性早熟的临床诊断及治疗 附病例解读 性早熟是指性发育启动年龄显著提前 较正常儿童性发育年龄提前二个标准差以上 女孩8岁前 男孩9岁 或10岁 前出现第二性征的发育 青春发育年龄提前的年代趋势 初潮年龄19世纪 20世纪中期 美国和西欧从17岁提前至14岁北欧0 3岁 10年 法国0 17岁 10年20世纪中期之后 增势减缓 有的反而后移 美国0 14岁 10年 法 德 俄国0 12岁 10年英国 0 14岁 10年 瑞士 0 12岁 10年 但东欧 中国仍有提前趋势 其中关系最大的与BMI相关 提示发育与营养的关系 2000年 中国平均初潮年龄 汉族 城市为13 08岁乡村为13 43岁 上海 0 5岁 10年天津 0 42 0 72岁 10年广州 1959 2000年 40年间 从14 38岁提前至12 33岁 前25年0 61岁 10年后15年提前趋势锐降至0 12岁 10年 乳房发育年龄 乳房发育年龄与初潮提前趋势不完全一致 美国34个州3 12岁女孩的国家调查 PROS 白人平均9 96 1 82岁 2SD年龄6 3岁黑人平均8 87 1 93岁 2SD年龄5岁上海2001年调查平均10 2 1 8岁 2SD年龄6 6岁 对女孩性早熟界介年龄 8岁 的经典标准提出挑战 性早熟诊断界定年龄的争议 美国弗吉尼亚公共事业大学医学院Kaptowtz教授1999年提出修改建议 白人女孩7岁前 黑人女孩6岁前呈现第二性征 乳房 阴毛 视为早发育 白人女孩7 8岁 黑人女孩6 8岁发育 有以下情况需进一步随访和评估 骨龄超过年龄2年 预测FAH低于靶身高 2SD或低于150厘米 伴有CNS症状 男孩早熟年龄仍定为9岁 因器质性病变多 需详细评估 对第一条争议较多是否适合其他西方国家 是否适合世界其他国家 乳房发育年龄提前与初潮年龄的分离刺激乳房发育的因素可以是外周的 不一定代表下丘脑 垂体 卵巢轴的成熟 女孩6 8岁发育并非都是 良性 Midyett2003年212例第二性征早现女孩 6 8岁 其中26例 12 3 有内分泌疾病 一 下丘脑 垂体 性腺轴 HPG轴 的功能 下丘脑 促性腺素释放激素GnRH 促滤泡生成素FSH垂体 促性腺激素 Gn 促黄体激素LH卵巢 雌二醇 E2 孕激素 P 或睾丸 睾丸酮 T 二 青春期的发动 青春期前小儿的HPG轴对性激素的敏感性较高 少量性激素已足以通过负反馈使Gn的释放处于较低的水平 HPG轴处于静止期 临近青春发育期 敏感性降低 性激素的负反馈作用随之减弱 下丘脑GnRH分泌开始增加 HPG轴功能发动的迟早与种族 营养代谢和心理状况等有关 相关的代谢信号有胰岛素生长因子 I IGF I 转化上皮因子 瘦素 leptin 和兴奋性氨基酸 青春期发动是GnRH神经元呈多种细胞因子网络性激活的结果 初潮的出现与必要的体重 脂肪含量 相关 生殖中枢弓状核有Leptin受体mRNA的高度表达 子宫卵巢亦有Leptin受体mRNA的高度表达 动物实验表明 正常鼠Leptin灌注可促进青春期发育 Leptin刺激离体大鼠下丘脑可释放GnRH 垂体释放FSH和LH Leptin可能是青春期发育的启动因子 GH IGF1轴对卵巢功能有促进作用GH IGF1 卵泡增大 IGF1可能是青春期发动的代谢信号 青春发育启动的关键基因 GPR54 该基因定位于19号染色体GPR54基因缺陷 家系原发性性腺发育不全 沙特阿拉伯 三 性早熟的分类和病因 真性性早熟中枢性性早熟 CPP 或GnRH依赖性性早熟假性性早熟外周性性早熟或非GnRH依赖性性早熟部分性性早熟或不完全性性早熟 真性 GnRH依赖性 中枢性 性早熟 1 特发性2 中枢神经系统异常 感染 损伤 外伤 手术 化疗 肿瘤 星形细胞瘤 胶质瘤 先天畸形 脑积水 中隔神经发育不良 错构瘤 鞍上囊肿等 3 特殊疾病 先天性甲低等 假性 非GnRH依赖性 外周性 性早熟 1 性腺肿瘤 卵巢 睾丸肿瘤 2 肾上腺肿瘤3 先天性肾上腺皮质增生4 外源性雌激素 误服避孕药 外用药 5 特殊疾病 McCune Albight综合征 多发性骨纤维发育异常 部分性 不完全性 性早熟 单纯性乳房早发育 非进行性 多发生于6m 2岁 有 小青春期 一说 单纯性阴毛早发育 又称单纯性肾上腺早发育 单纯性月经早现 确切病因不明 可以是MAS综合征和儿童期甲低发生性早熟的首发症状 四 性早熟的诊断 一 临床表现 CPP的性发育遵循正常的规律 女孩 卵巢小滤泡 乳房发育 阴毛 外生殖器发育 初潮 腋毛 男孩 睾丸增大 阴囊变大 阴茎增长 增粗 阴毛 遗精 腋毛 身高和体重增长加速 骨骼成熟过快和骨骺提前融合 二 相关的检查1 骨龄2 影像学检查 女孩盆腔B超 多个滤泡直径 4mm 提示卵巢已开始发育 CT或MRI检查 对年龄较小或发育进展快的女孩以及性早熟的男孩均需进行下丘脑 垂体MRI检查 3 HPG轴激素检查 LH FSH的测定 LH水平增高是CPP的重要诊断依据 需用超敏感的免疫化学发光法 ICMAS 测定 LH在0 1 0 3IU L提示进入青春期 GnRH激发试验 仍是CPP诊断的重要手段 GnRH2 5 3 g kg NS2ml静脉注射 戈拉瑞林100ug 支 0 30 60分钟测LH FSHLH峰值 15IU L 女 或25IU L 男 LH FSH 0 7或峰值 基值 3时 其性腺轴功能已经启动 4 肾上腺皮质激素测定皮质醇尿17 OH 17 KS血17 OHP等 五 性早熟的治疗 真性性早熟的治疗ICPP的治疗目的 改善成人最终身向 控制和减缓第二性征的成熟度和速度 预防初潮早现 恢复相应年龄应有的心理行为 药物 甲孕酮 一般10 30mg d GnRH类似物 GnRHa 天然的GnRH第6位上的L 甘氨酸用另一氨基酸人工置换 如色氨酸 丝氨酸或亮氨酸 剂量50 60 g kg 每4周一次 对生长速率 联合使用r hGH 刺激GH IGF轴的活性 促进生长 r hGH推荐剂量 0 15 0 20IU kg d 的临床应用药物曲谱瑞林 达菲林 达必佳 D 色氨酸亮丙瑞林 抑那通 D 亮氨酸剂量30kg 3 75mg肌肉注射或皮下注射 每4W一次30kg 1 87mg肌肉注射或皮下注射 每4W一次首剂加倍首剂100ug kg 2W后重复60 80ug kg 目前尚有3个月缓释剂亮丙瑞林 曲谱瑞林 剂量11 25mg肌肉注射每3m一次另戈舍瑞林D 丝氨酸剂量10 8mg皮下埋植每3m一次12个月缓释剂组氨瑞林50mg皮下埋植每12m一次 疗程 疗程与改善成人身高疗效正相关2年的疗程可使成人Ht提高5cm左右目前主张女孩BA12 0 12 5岁男孩BA13 0 13 5岁时停药或BA CA对于开始治疗时年龄较小者 疗效 能有效改善CPP的成人身高637例CPP女童Meta分析 75 的CPP达遗传靶身高范围 中山一院报道 96 6 30个月 达遗传靶身高 不良反应一过性HPGA轴兴奋 首剂后可发生撤退性阴道出血 头痛 潮热 持续短 不影响治疗 骨矿物质密度 BMD 减少或不变 安全性不会导致体质量增加 不增加多囊卵巢综合征的发生 停药后HPGA轴功能恢复 月经于停药后2 24个月出现 GH与GnRHa联合治疗 一 GnRHa临床应用结果 其使垂体促性腺激素分泌得到有效抑制 从而使性早熟临床症状得到控制 由于性激素水平降低 生长速率亦随之降低 防止了骨骺过早愈合 由于其使性激素水平降低 同时可能存在GH IGF I轴的抑制 部分患者生长速率下降 其结果使最终身高仍得不到满意的改善 GH与GnRHa联合治疗 二 联合应用的临床意义 1 可有效地抑制其垂体 性腺轴的功能 控制性早熟的症状发展 骨骺成熟速率减缓 2 刺激GH IGF1轴的活性 3 弥补由于雌激素分泌过多引起的内源GH的分泌不足 GH推荐剂量 0 15 0 20IU kg d随诊 观测身高 B超 骨龄 性激素等 GH与GnRHa联合治疗 三 已有人观察在用GnRH类似物与hGH联合治疗前 及治疗6个月和治疗12个月时的效果显示 1 生长速率显著升高 治疗6个月时年均升高6 0cm 1 3cm 年 而联合治疗前年均升高为 4cm P 0 001 2 骨成熟进展减慢 与骨龄对照 身高增长更明显 3 血清IGF l浓度明显增高 4 在联合治疗中 没有观察到不良反应 垂体 性腺轴仍处于抑制状态 假性性早熟的治疗1 病因治疗2 药物治疗酮康唑 阻碍性甾体的合成 每日剂量4 8mg kg 分二次服用 环丙睾酮 较强抗雄性激素作用 每日剂量75 150mg m 分二次服用 病例一患者 林 女CA 9岁9个月就诊时间 2008年3月主诉 月经初潮后一周病史 患儿一周前出现月经初潮 家长诉患儿7岁左右出现乳房发育 未出现明显身高增长加速史 曾在外院就诊 期间未进行干预治疗 否认外源性雌激素接触史 出生史无异常 无特殊既往史及类似家族史 一般情况良好 查体 身高 137 5cm按9岁 75th 按10岁 25 50th 父 163cm母 153cm靶 152 4cm 心 肺 腹正常 双乳B4期 辅检 LH 9 24 FSH 8 3 E2 23 73 LH FSH 1 BA 11岁诊断 CPP处理 1 查子宫 卵巢B超2 下丘脑 垂体MRI检查 2008年3月10日复诊B超 左右卵巢分别为2 7x2 1 1 4x1 1 左侧可见卵泡为1 0 x1 1垂体MRI示 垂体腺体稍增大 不排除垂体腺瘤 诊断 CPP处理 GnRHa干预治疗3 75mg肌肉注射Q4w 2008年6月9日复诊一般情况可 CA 10岁已用GnRHa3针 未来例假辅助检查 B超 卵巢 左2 3x1 1右1 9x1 0双侧卵巢可见卵泡 并可见陶氏腔积液查体 心 肺 腹正常 双乳B4期身高 139 2cm 25th 50th H 1 7cm 3m处理 1 继用GnRHa3 75mg肌肉注射Q4w2 三个月后复查BA 2008年9月15日复诊已用GnRHa6针CA 1O岁4个月BA 11 12岁体检 身高 139 5cm 50th H 0 3cm 3m一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B4期处理 1 继用GnRHa3 75mg肌肉注射Q4w2 善存片1 poQd3 建议r hGh干预 2008年10月13日复诊已用GnRHa7针垂体MRI会诊意见 未见明显异常信号源 垂体隆起 增高 考虑垂体增生体检 身高 139 5cm 50th 体重 34 5kg一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B4期处理 1 继用GnRHa3 75mg 善存片2 加用r hGh5U皮下注射Qd3 定期复查垂体MRI 2008年12月19日CPP复诊已用GnRHa8针 加用r hGh整2个月 期间无自觉不适 一般情况可 CA 10岁半体检 身高 141 3cm H 1 8cm 2m心 肺 腹正常 双乳B3 B4期处理 1 继用GnRHa3 75mg 善存片2 加用r hGh5U皮下注射Qd 2009年2月23日CPP复诊已用GnRHa12针 一般情况可 CA 10岁8个月BA 12岁体检 身高 142cm 25th 按10半计算 H 0 5cm 1m体重 35kg心 肺 腹正常 双乳B3 B4期处理 1 建议停用GnRHa2 善存片1 poQd3 继续r hGh干预治疗 方案同前 患者 高 女 就诊时间 2009年10月8号年龄 9岁10个月骨龄 11岁诊断 CPP治疗中GnRHa治疗6针后因为生长速率比较低 建议联合GH一起使用 剂量 6 6IU d 治疗后平均1cm 1m 病例二 2009年10月8日双乳增大2年余父 165cm母 160cm靶 156 5 4cm体检 身高 135 5cm 按9岁50th 75th 按10岁25th 50th 一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B3 B4期LHRH刺激试验LH49 1 30分钟峰值 FSH16 50 60分钟峰值 盆腔B超 滤泡0 8 0 6cmBA 11岁R 建议GnRHa3 75mg 2009年11月12日CPP复诊体检 身高 136cm H 0 5cm 1m一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B3期R 1 继用GnRHa3 75mg2 2个月复查 2010年1月14日CPP复诊用GnRHa3针体检 身高 136 6cm H 0 6cm 2m一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B3期 较前缩小 R 1 盆腔B超 未见滤泡2 查FSH 1 49LH 0 14E2 129 783 继用GnRHa3 75mg 2010年3月18日用GnRHa5针体检 身高 137cm 25th 50th H 0 7cm 2mwt 38kg一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B3期R 1 继用GnRHa3 75mg2 建议合并使用r hGH6 6IU d3 下月复查BA 2010年4月22日CPP复查体检 身高 138cmwt 40kg一般情况可 心 肺 腹正常 双乳B3期R BA 11 12岁1 继用GnRHa3 75mg2 建议r hGH治疗6 6IU d 2010年5月27日CPP复查已用r hGH2W体检 身高 139cm H 1cm 1m一般情况可