药化实验及思考题归纳.pdf

制药宝典之药化实验查缺补漏 1 1 版 11 制药药化实验复习资料 11 制药药化实验复习资料 整理 11 制药 1 班 整理 11 制药 1 班 阿司匹林 乙酰水杨酸 的合成阿司匹林 乙酰水杨酸 的合成 一一 实验目的 实验目的 1 通过本实验 掌握阿司匹林的性状 特点和化学性质 2 熟悉和掌握酯化反应的原理和实验操作 3 进一步巩固和熟悉重结晶的原理和实验方法 4 了解阿司匹林中杂质的来源和鉴别 二 二 实验原理实验原理 COOH OH Ac2O H COOH OC CH3 O 在生成乙酰水杨酸的同时 水杨酸分子之间可以发生缩合反应 生成少量的聚合物 COOH OH H C O O C O O C O O O 另一个主要副产物是水杨酸本身 这是由于乙酰化反应不完全或由于阿司匹林在分离步骤中 发生分解造成的 它可以在各步纯化过程和产物的重结晶过程中被出去 三 三 实验内容实验内容 1 酯化 酯化 在 500ml 的锥形瓶中 加入水杨酸 10 0g 醋酐 25 0ml 然后用滴管加入 5 滴浓硫酸 缓缓 地旋摇锥形瓶 使水杨酸溶解 将锥形瓶放在水浴上慢慢加热至 85 90 维持温度 10min 然后将锥形瓶从热源上取下 使其慢慢冷却至室温 在冷却过程中 阿司匹林渐渐从溶液中 析出 在冷到室温 结晶形成后 加入水 250ml 并将该溶液放入冰浴中冷却 待充分冷却 后 大量固体析出 抽滤得到固体 冰水洗涤 并尽量压紧抽干 得到阿司匹林粗品 2 初步精制 初步精制 将阿司匹林粗品放在 150ml 烧杯中 加入饱和的碳酸氢钠水溶液 125ml 搅拌到没有二氧化 碳放出为止 无气泡放出 嘶嘶声停止 有不溶的固体存在 真空抽滤 除去不溶物并用少 量水 5 10ml 洗涤 另取 150ml 烧杯一只 放入浓盐酸 17 5ml 和水 50ml 将得到的滤液 慢慢地分多次倒入烧杯中 边倒边搅拌 阿司匹林从溶液中析出 将烧杯放入冰浴中冷却 抽滤固体 用冷水洗涤 抽紧压干固体 得阿司匹林粗品 mp 135 136 3 精制 精制 将所得的阿司匹林放入 25ml 锥形瓶中 加入少量的热的乙酸乙酯 不超过 15ml 在水浴 上缓缓地不断地加热直至固体溶解 冷却至室温 或用冰浴冷却 阿司匹林渐渐析出 抽滤 得到阿司匹林精品 称重 测熔点 mp 135 136 4 鉴别试验 鉴别试验 1 取本品 0 1g 加水 10ml 煮沸 放冷 加三氯化铁一滴 即呈紫色 2 取本品 0 5g 加碳酸钠试液 10ml 煮沸 2 分钟后 放冷 加过量的稀硫酸 即析出白色 沉淀 并发生醋酸臭气 每一发奋努力的背后 必有加倍的赏赐 四 思考题四 思考题 1 在阿司匹林的合成过程中 要加入少量的浓硫酸 其作用是什么 出浓硫酸外 是否可 以用其他酸代替 答 浓硫酸的作用是催化剂 可以用其他酸代替 2 产生聚合物是合成中的主要副产物 生成的原理是什么 出聚合物外 是否还会有其他 可能的副产物 答 在生成乙酰水杨酸的同时 水杨酸分子间可发生缩合反应 本实验的副产物包括水杨酰水杨酸酯 乙酰水杨酰水杨酸酯和聚合物 3 药典中规定 成品阿司匹林中药检测水杨酸的量 为什么 本实验中采用什么方法来测 定水杨酸 试简述其基本原理 答 阿司匹林容易分解为水杨酸和乙酸 测阿司匹林中水杨酸的量就是为了测出阿司匹林的 分解率 利用水杨酸的酚羟基与 FeCl3发生颜色反应的特点 用几粒结晶加入盛有 3mL 水的试管中 加入 1 2 滴 1 FeCl3溶液 观察有无颜色反应 紫色 磺胺醋酰钠的合成磺胺醋酰钠的合成 一 实验目的一 实验目的 1 通过本实验 掌握磺胺类药物一般理化性质 并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分 离提纯产品之目的 2 通过本实验操作 掌握乙酰化反应的原理 二 实验原理二 实验原理 NH2 SO2NH2 CH3CO 2O NaOH pH12 13 NH2 SO2NCOCH3 Na pH7 8 NH2 SO2NHCOCH3 NH2 SO2NCOCH3 Na HCl pH4 5 NaOH 三 三 实验内容实验内容 1 磺胺醋酰的制备 磺胺醋酰的制备 在装有搅拌 温度计和回流冷凝管的 250 mL 三颈瓶中 加入磺胺 17 2 g 22 5 氢氧化钠 22 mL 开动搅拌 于水浴上加热至 50 左右 待磺胺溶解后 分次加入醋酐 13 6 mL 77 氢氧化钠 12 5 mL 首先 滴加醋酐 3 6 mL 77 氢氧化钠 2 5 mL 随后 每次间隔 5 min 每次 2ml 将剩余的 77 氢氧化钠和醋酐分 5 次交替滴加到反应瓶中 加料期间反应温度 维持在 50 55 pH 控制在 12 13 加料完毕 继续保持此温度反应 30 min 然后 将反应 液倾入 250 mL 烧杯中 加水 20 mL 稀释 用浓盐酸调 pH 至 7 于冷浴中 放置 1 2h 冷 却析出固体 抽滤固体 用适量 5mL 冰水洗涤 洗液与滤液合并后用浓盐酸调 pH 至 4 5 滤取沉淀压干 沉淀用 3 倍量 3 mL g 10 盐酸溶解 放置 30min 抽滤除不溶物 滤液 加少量活性碳室温脱色 抽滤 滤液用 40 氢氧化钠调 pH 至 5 析出磺胺醋酰 抽滤 压干 红外灯下干燥 测熔点 mp 179 184 若熔点不合格 可用热水 1 5 精制 2 每一发奋努力的背后 必有加倍的赏赐 2 磺胺醋酰钠的制备 磺胺醋酰钠的制备 将以上所得磺胺醋酰投入 50 mL 烧杯中 滴加少量水润湿 5ml 于水浴上加热至 90 滴 40 氢氧化钠至固体恰好溶解 溶液 pH 为 7 8 趁热抽滤 滤液转至小烧杯放冷析出结 晶 抽滤 干燥 得磺胺醋酰钠 四 注意事项四 注意事项 1 本实验中使用氢氧化钠溶液浓度有差别 在实验中切勿用错 否则会影响实验结果 保持反应液最佳碱度是反应成功的关键之一 2 滴加乙酸酐和氢氧化钠溶液是交替进行的 每滴完一种溶液后 反应搅拌 5 分钟 再 滴入另一种溶液 滴加速度以液滴一滴一滴加入为宜 3 反应中保持反应液 pH 在 12 13 之间很重要 否则收率将会降低 4 在 pH7 时析出的固体不是产物 应弃去 产物在滤液中 切勿搞错 5 在 pH4 5 析出的固体是产物 6 在本实验中 溶液中 pH 的调节是反应能否成功的关键 应小心注意 否则实验会失 败或收率降低 7 加入水的量以使磺胺醋酰略湿即可 0 5ml 较难掌握 可适当多加入一些 1ml 左右 在析晶时再蒸发去一些水分 8 趁热过滤 漏斗应先预热 若滤液放置后较难析出结晶 可置电炉上略加热 使其挥 发去一些水分 再冷却析晶 五 思考题五 思考题 1 磺胺类药物有哪些理化性质 在本实验中 是如何利用这些性质进行产品纯化的 答 磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末 无臭 无味 具有一定熔点 难溶于水 可溶于丙酮或乙醇 酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺 呈弱碱性 有磺酰氨基 显弱酸性 故本类药物 呈酸碱两性 可与酸或碱成盐而溶于水 自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺 易被空气氧氧化 芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺 在酸性溶液中 与亚硝酸钠作用 可进行重氮 化反应 利用此性质可测定磺胺类药物的含量 生成的重氮盐在碱性条件下 生成橙红色偶 氮化合物 可作本类药物的鉴别反应 与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛 如对二甲氨基苯甲醛 香草醛等 缩合成具 有颜色的希夫碱 铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子 可被金属离子 如铜 银 钴等 取代 生成不同颜色 的难溶性沉淀 可用于鉴别 2 酰化液处理的过程中 pH 7 时析出的固体是什么 pH 5 时析出的固体是什么 10 盐 酸中的不溶物是什么 答 pH 7 时候析出的固体是未反应的磺胺 5 的时候析出的是磺胺醋酰 在 10 盐酸溶液 中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解 而磺胺双醋酰由于结构中无游离的芳伯胺基 不能和盐酸成 盐故析出 3 反应过程中 调节 pH 在 12 13 是非常重要的 若碱性过强 其结果是什么 若碱性过 弱 其结果是什么 为什么 答 因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺 且易引起磺胺醋酰水解成磺胺 而因碱度过小时 反应过程中易生成较多的 N 乙酰磺胺 且磺胺双醋酰分子结构中的 N 乙酰基不易水解下 来 所以反应碱性过强其结果磺胺较多 磺胺醋酰次之 双乙酰物较少 碱性过弱其结果 双乙酰物较多 磺胺醋酰次之 磺胺较少 3 每一发奋努力的背后 必有加倍的赏赐 盐酸普鲁卡因的合成盐酸普鲁卡因的合成 一 一 实验目的实验目的 1 通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成 学习酯化 还原等单元反应 2 掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作 3 掌握水溶性大的盐类用盐析法进行分离及精制的方法 二 二 实验原理实验原理 O2NCOOH HOCH2CH2N C2H5 2 O2NCOOCH2CH2N C2H5 2 Fe HCl NH2COOCH2CH2N C2H5 2 HCl NaOH NH2COOCH2CH2N C2H5 2 NH2COOCH2CH2N C2H5 2 HCl 二甲 苯 20 浓盐酸 三 三 实验内容实验内容 一一 对硝基苯甲酸 一二乙胺基乙醇 俗称硝基卡因 的制备对硝基苯甲酸 一二乙胺基乙醇 俗称硝基卡因 的制备 在装有温度计 分水器及回流冷凝器的 500ml 三颈瓶中 附 注 1 投入对硝基苯甲酸 20 0g 一二乙胺基乙醇 14 7g d 0 87 二甲苯 150ml 及止爆剂 油浴加热至回流 注意控制温度 油浴 温度约为 180 内温约为 145 共沸带水 6h 附注 2 撤 去油浴 稍冷 倒入 250ml 锥形瓶中 放置冷却 析出固体 附 注 3 将上清液用倾泻法转移至减压蒸馏烧瓶中 水泵减压蒸除 二甲苯 残留物以 3 盐酸 140mL 溶解 并与锥形瓶中的固体合 并 用布氏漏斗过滤 除去未反应的对硝基苯甲酸 附注 4 滤液 含硝基卡因 供下步还原反应使用 二二 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 二乙胺基乙醇酯的制备二乙胺基乙醇酯的制备 将上步得到的滤液转移至装有搅拌器 温度计的 500ml 三颈瓶中 搅拌下用 20 氢氧化钠调 pH 至 4 0 4 2 充分搅拌下 于 25 分次加入经活化的铁粉 附注 1 反 应温度自动上升 附注 2 注意控制温度不要使其超过 70 必要时可冷却 待铁粉加 毕 于 40 45 保温反应 2h 抽滤 滤渣以少量的水洗两次 滤液以稀盐酸酸化至 pH5 滴加饱和硫化钠溶液至 pH8 0 8 5 沉淀反应液中的铁盐 抽滤 滤渣以少量的水洗涤两次 滤液用稀盐酸酸化至 pH6 附注 3 加少量活性炭 于 50 60 保温 10min 后抽滤 滤 渣以少量水洗一次 将滤液冷却至 10 以下 用 20 氢氧化钠碱化至普鲁卡因全部析出为 止 pH 为 9 5 10 5 过滤 抽干 得普鲁卡因 供下一步成盐用 三三 盐酸普鲁卡因的制备盐酸普鲁卡因的制备 1 成盐 成盐 将一上步所得普鲁卡因置于小烧杯中 附注 1 慢慢滴加浓盐酸至 Ph5 5 附注 2 加热至 60 加精制食盐至饱和 升温至 60 加入适量保险粉 附注 3 再加热至 65 70 趁热 过滤 滤液冷却结晶 待冷至 10 以下 过滤 即得普鲁卡因粗品 2 精制 精制 4 每一发奋努力的背后 必有加倍的赏赐 5 将上步粗品置洁净的小烧杯中 滴加蒸馏水至维持在 70 时恰好溶解 加入适量的保险粉 于 70 保温反应 10min 趁热过滤 滤液自然冷却 当有结晶析出时 外用冰浴冷却 使 结晶完全 过滤 滤饼用少量冷乙醇洗涤两次 在红外灯下千燥得盐酸普鲁卡因成品 产量 8 10g mp 153 157 总收率为 24 5 30 7 以对硝基苯甲酸计 四 注意事项 1 羧酸和醇之间进行的酯化反应是一个可逆反应 反应达到平衡时 生成酯的量比较少 约 65 2 为使平衡向右移动 需向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物 本反 应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理 将生成的水不断除去 从而打破平衡 使酯化反 应趋于完全 由于水的存在对反应产生不利的影响 故实验中使用的药品和仪器应事先干燥 2 考虑到教学实验的需要和可能 将分水反应时间定 6 h 若延长反应时间 收率尚可提高 3 也可不经放冷 直接蒸去二甲苯 但蒸馏至后期 固体增多 毛细管堵塞操作不方便 回收的二甲苯可以套用 4 对 硝基苯甲酸应除尽 否则影响产品质量 回收的对 硝基苯甲酸经处理后可以套用 5 铁粉活化的目的是除去其表面的铁锈 方法是 取铁粉 47 g 加水 100 mL 浓盐酸 0 7 mL 加热至微沸 用水倾泻法洗至近中性 置水中保存待用 6 该反应为放热反应 铁粉应分次加入 以免反应过于激烈 加入铁粉后温度自然上升 铁粉加毕 待其温度降至 45 进行保温反应 在反应过程中铁粉参加反应后 生成绿色沉 淀 Fe OH 2 接着变成棕色 Fe OH 3 然后转变成棕黑色的 Fe3O4 因此 在反应过程中应经 历绿色 棕色 棕黑色的颜色变化 若不转变为棕黑色 可能反应尚未完全 可补加适量铁 粉 继续反应一段时间 7 除铁时 因溶液中