毕业设计---注射剂制药车间设计.pdf

长 春 工 业 大 学 毕 业 设 计 年产年产 5000 万支恩必普注射剂车间工艺设计万支恩必普注射剂车间工艺设计 Annual Output of 50 Million Butylphthalide Injection Workshop Process Design 学院 化学工程 专业 制药工程 班级 学院 化学工程 专业 制药工程 班级 110607 姓名 解亚楠 指导教师 胡江磊 姓名 解亚楠 指导教师 胡江磊 2015 年年6月月3日日 长春工业大学学士学位论文 摘 要摘 要 恩必普 丁苯酞注射剂 是一种多靶点抗脑缺血药物 目前主要用于轻 中度急 性缺血性脑卒中的治疗 是一种具有保护线粒体和改善微循环的独特作用的化学合成 药物 3 3 羟基丁基 异苯丙呋喃 3H 酮是恩必普在动物体内的主要代谢产物 不 仅含量高 同时还具有改善脑能量代谢 增加血流量 改善脑缺血 缩小脑梗塞面积 保护和修复缺血区神经细胞 抗血栓和抗血小板等药理活性 恩必普具有起效迅速可 靠 生物利用度高 副作用极小等优点 恩必普是我国原创的抗脑缺血新化学实体药 物 属于国家 类新药 本设计包括恩必普注射剂的性质 恩必普注射剂的工艺路线选择及工艺流程设 计 恩必普注射剂的工艺计算 物料衡算 能量计算 设备计算及其选型等 绘制 工艺流程图建筑设计要求及说明 其中 生产工艺设计和车间设计是本设计的重点环 节 提取车间与制剂车间是本设计的重点车间 安瓿洗烘封联动机组是本设计的重点 设备 本设计采用现代化的设备和生产方法 确保了提高药品质量和降低成本 要求符 合 中国药典 标准 对年产 5000 万支恩必普注射剂车间进行设计 关键词 恩必普注射剂 疗效 化学合成药物 生产工艺设计 车间设计 长春工业大学学士学位论文 Abstract Butylphthalide and Sodium Chioride Intection is a multiple target drug for the treatment of acutemild to moderate ischemic cerebral stroke It s that has anti cerebral ischemic effect through mitochondrial protection and micro circulation improvement chemical synthesis drug 3 3 hydroxybutyl isobenzofuran 3H one was reported as one of the main metabolites of Butylphthalide which has many pharmacological activities such as improving cerebral brain energy metabolism increasing blood flow improving cerebral ischemia reducing infarct size protecting and repairing neural cells antithrombotic and antiplatelet activities Butylphthalide has the advantage that it has a rapid onset reliable high bioavailability and little side effect Butylphthalide is a class innovative drug of new chemicalentities in China The design includes prescription injections Butylphthalide introduced its nature the process route selection and process design Butylphthalide injections process calculation Butylphthalide injections material balance energy calculation calculation and selection of equipment etc architectural design requirements for drawing flow chart and description Among them the production process design and plant design are key aspects of the design Extraction workshop and preparation workshop is focused on the design workshop Sealed ampoule washing drying equipment linkage unit is the focus of this design This design uses modern equipment and production methods to ensure that the drugs improve quality and reduce costs The design requirements in line with the Chinese Pharmacopoeia standards the annual output of 50 million Butylphthalide injections workshop design Keywords Butylphthalide injection effect chemical synthesis drug production process design plant design 长春工业大学学士学位论文 目录 1 概述 1 1 1 恩必普注射剂各方面内容简介 1 1 1 1 恩必普注射剂的背景及来源 1 1 1 2 恩必普的作用与特点 2 1 1 3 制备恩必普注射剂的意义 2 1 1 4 恩必普注射剂存在的主要问题 2 1 2 恩必普注射剂的药理性质 2 1 3 产品方案 3 1 3 1 产品方案的要求和安排 3 1 3 2 恩必普的来源依据 3 1 3 3 恩必普具体功效 3 1 4 产品设计 4 1 4 1 设计要求 4 1 4 2 生产规模 4 1 4 3 设计产品规格 4 1 4 4 班产量和人员 4 2 生产方法及工艺流程 4 2 1 工艺流程设计的原则 4 2 2 工艺路线概述 5 2 3 各部分生产工艺内容 6 2 3 1 注射用水制取工艺 6 2 3 1 1 水源的分类 7 2 3 1 2 注射用水的制备 7 2 3 2 芹菜籽的炮制工艺 8 2 3 3 芹菜籽的提取分离工艺 8 2 3 4 制剂生产工艺 8 2 4 工艺流程框图和洁净区划分 11 3 物料衡算 12 3 1 中药物料衡算 12 3 1 1 生产制度 12 3 2 生产用水的计算 13 3 2 1 去离子水用量的计算 13 3 2 2 自来水用量的计算 14 4 主要设备选型及工艺计算 14 4 1 超临界萃取工艺所用设备 14 4 2 工艺用水设备 15 4 2 1 GMP 对制药用水制备装置的要求 15 4 2 2 多效蒸馏水机的工作原理 15 4 2 3 多效蒸馏水机的选型 16 4 3 注射剂生产设备 17 4 3 1 配液机组 17 4 3 2 安瓿洗 灌 封联动机组的选型 18 长春工业大学学士学位论文 4 3 3 安瓿水浴灭菌器的选型 19 4 3 4 灯检机的选型 20 4 3 5 安瓿印字包装联动机 20 4 4 药物制剂机械检测与控制系统 21 4 5 其他主要设备一览表 22 5 车间设计 23 5 1 厂址选择的基本原则 23 5 1 1 设计原则 23 5 2 车间组成 24 5 3 车间布局 24 5 3 1 车间的总体布置 24 5 3 2 内装修 25 5 3 3 洁净室设计 25 5 3 4 人物流走向 26 5 3 5 通风 空调和空气净化系统设计 26 5 3 6 防火防爆设计 27 5 3 7 电力照明说明 28 5 3 8 公用系统参数 29 5 4 工艺管道设计及计算 29 5 4 1 输送蒸馏水管道的计算 30 5 4 2 输送去离子水管道的计算 30 5 4 3 自来水管道的计算 30 设计总结 31 致谢 32 参考文献 33 附录 A 34 附录 B 35 附录C 36 在学期间参与的项目和发表论文情况 37 长春工业大学学士学位论文 1 1概述概述 1 1 恩必普注射剂各方面内容简介恩必普注射剂各方面内容简介 1 1 1恩必普注射剂的背景及来源恩必普注射剂的背景及来源 脑卒中 Stroke 是脑中风的学名 是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病 又 叫脑血管意外 是指在脑血管疾病的病人 因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄 闭塞 或破裂 而造成急性脑血液循环障碍 临床上表现为一次性或永久性脑功能障碍的症 状和体征 脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中 缺血性脑卒中大约占所有脑卒中的 80 是指局部脑组织因血液循环障碍 缺血 缺氧而发生的软化坏死 主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成 使管腔狭窄甚至闭塞 导致局灶性急性脑供血不足而发病 也有因异常物体 固体 液体 气体 沿血液循环进入脑动脉或供应脑血液循环的颈部动脉 造成血流阻断或 血流量骤减而产生相应支配区域脑组织软化坏死者 前者称为动脉硬化性血栓形成性 脑梗死 后者称为脑栓塞 出血性脑卒中分为两种亚型 颅内出血 ICH 和蛛网膜下 出血 SAH 出血量决定了脑卒中的严重程度 出血性脑卒中的死亡率大大高于缺血 性脑卒中 脑中风是严重危害人类健康和生命安全的常见的难治性疾病 祖国医学将其列为 风 痨 臌 膈 四大疑难病之首 存在着明显三高 发病率高 致残率高 死亡率 高 现象 根据统计中国每年发生脑中风病人达 200 万 发病率高达 120 10 万 现 幸存中风病人 700 万 其中 450 万病人不同程度丧失劳动力和生活不能自理 致残率 高达 75 中国每年中风病人死亡 120 万 已得过脑中风的患者 还易再复发 每复 发一次 加重一次 所以 更需要采取有效措施预防复发 脑中风给人类健康和生命造成极大威胁 给患者带来极大痛苦 家庭及社会负担 沉重 因此 充分认识脑中风的严重性 提高脑中风的治疗与预防水平 降低脑中风 的发病率 致残率和死亡率是当务之急 手术治疗 脑起搏器对过度兴奋的神经细胞有抑制作用 对紊乱的神经细胞有整 合作用 对缺氧受损的神经细胞有修复作用 对功能低下的神经细胞有激活唤醒作用 美国科学家研究还发现磁场能够促进神经细胞的再生 防止老年性痴呆 延长人的寿 命 起搏器是如今治疗脑卒中较好的方法 但是手术治疗存在巨大风险所以许多人选 择药物治疗 药物治疗 临床治疗脑卒中都有什么可靠的用药呢 应用最多的防治脑卒中西药 拜阿司匹林 司匹林对防止脑卒中复发有一定疗效 但临床应用阿司匹林显示有 47 的患者存在用药抵抗 即使是阿司匹林肠溶片 也会对胃肠造成负担和影响 有各种 出血倾向的患者 更应禁止使用阿司匹林 服用阿司匹林 须在医生指导下针对自身 情况和病症特征选择用药 在脑卒中高效治疗药物空缺的环境下 恩必普注射剂存在一定的市场潜力 恩必 长春工业大学学士学位论文 2 普的药理作用与左旋芹菜甲素结构相同 恩必普是人工合成的消旋体 对急性缺血性 脑卒中患者的中枢神经功能的损伤有改善作用 可有效地促进神经功能的恢复 本设计是对恩必普注射剂车间工艺进行设计 严格遵守 GMP 要求对药厂进行设 计 1 1 2 恩必普的作用与特点恩必普的作用与特点 恩必普打着重构微循环和保护线粒体的双重作用机制的旗号冲出市场重围 微循 环是营养必需物和代谢产物的交换场所 所以重构微循环是很好的治疗手段 恩必普 通过保护血管完整 恢复血管管径 增加缺血区血流量 增加缺血区微血管数量来重 构微循环从而增加缺血区血流灌注 改善脑卒中 线粒体是细胞损伤的核心 保护线 粒体 减少细胞死亡可有效的减少半暗带的凋亡 恩必普可有效地保护线粒体结构完 整性 提高线粒体复合酶活性 提高线粒体 ATP 酶活性 维持线粒体膜稳定性 恩必普具有高脂溶性 易通过血脑屏障且能在胃肠都完全吸收 代谢方式为侧链 羟基化 在体内主要分布于胃 脂肪 肠 脑等组织中 约 70 以代谢产物的形式从 尿 粪便中排出 恩必普的治疗副作用极小 治疗患者只是有轻度转氨酶升高现象 停药后立即恢 复 1 1 3 制备恩必普注射剂的意义制备恩必普注射剂的意义 恩必普注射剂主治急性缺血性脑卒中 肺性脑病 癫痫 中枢感染 高血压脑病 病毒性脑炎 脑缺血 电击伤 各种病因引起的意识障碍 如颅脑外伤 中枢神经系 统感染 急性脑血管意外 退中枢性高热 老年痴呆 心绞痛等 能有效降低血脑屏 障通透性 起到改善脑血流灌注 保护大脑的作用 通过实验见得恩必普在治疗急性 缺血性脑卒中时起效迅速 安全有效 1 1 4 恩必普注射剂存在的主要问题恩必普注射剂存在的主要问题 恩必普的治疗副作用极小 治疗患者只是有轻度转氨酶升高现象 停药后立即恢 复 对芹菜过敏的患者不能使用 1 2 恩必普注射剂的药理性质恩必普注射剂的药理性质 恩必普注射液分子较小能够透过血脑屏障 直接作用于脑缺血区 能有效降低血 脑屏障通透性 起到改善脑血循环 开放侧支循环 增加缺血区血流灌注等作用 1 2 3 恩必普的双重用机制 1 重构微循环 微循环是营养必需物和代谢产物的交换场所 重构微循环是很好 长春工业大学学士学位论文 3 的治疗手段 保护血管完整 恢复血管管径 增加缺血区血流量 增加缺血区微血管数量 2 保护线粒体 线粒体是细胞损伤的核心 保护线粒体 减少细胞死亡可有效的 减少半暗带的凋亡 保护线粒体结构完整性 提高线粒体复合酶活性 提高线粒体 ATP 酶活性 维持线粒体膜稳定性 3 恩必普抗脑缺血作用 缩小血栓面积 减轻脑水肿 改善脑能量代谢 促进缺血区血液循环 抑制神经细胞凋亡 抗血小板凝聚 抗脑血栓形成 1 3 产品方案产品方案 1 3 1 产品方案的要求和安排产品方案的要求和安排 1 满足主要产品的产量要求 2 满足原料综合利用的要求 3 满足生 产淡旺季的要求 4 满足经济效益的要求 5 满足水电气负荷平衡的要求 1 3 2 恩必普的来源依据恩必普的来源依据 天然 3 烃基苯肽类化合物存在于自然界菊伞形科植物中 19 世纪末 Gamician 等人从芹菜籽挥发油中分离出了芹菜甲素 随后又发现了 3 烃基苯肽类化合物 1977 年 Bjeldanes 等人从芹菜籽挥发油中分离出了芹菜乙素 通过 3 烃基苯肽类化合物活 性的系统研究 发现芹菜甲素芹菜乙素都有抗惊厥活性 但只有芹菜甲素稳定性强 不易发生氧化 水解 重排和多聚反应 芹菜甲素又称 3 丁基苯肽 简称 NBP 1 3 3 恩必普具体功效恩必普具体功效 3 丁基苯肽 商品名 恩必普 与左旋芹菜甲素结构相同 取自于芹菜籽挥发油 长春工业大学学士学位论文 4 对缺血性脑血管疾病有明显效果且副作用低 NBP 能明显减少患者脑梗塞后神经功 能缺失并改善患者生活能力状态 被誉为治疗脑卒中领域的全球领先药物 文献报道 3 丁基苯肽在动物体内主要转化成两种羟基化衍生物 二者皆极易代 谢 故副作用极小 1 4 产品设计产品设计 1 4 1 设计要求设计要求 1 工艺设计要科学 周密 尽量减少环境污染 2 设备 仪器及仪表的选择需合理 安全 经济 3 文字说明逻辑清楚 图示清晰 计算准确 1 4 2 生产规模生产规模 注射剂 5000 万支 年 1 4 3 设计产品规格设计产品规格 液体注射剂按容量分为小容量注射剂 20 mL 以下 常规为 1 2 5 10 20 mL 大容量注射剂 50 mL 以上 常规为 50 100 250 500 mL 等 本设计选用 5 mL 支 不低于 0 7 mg mL 1 4 4 班产量和人员班产量和人员 年工作日 250 天 每天连续工作 8 小时 生产班次 2 班 2 生产方法及工艺流程生产方法及工艺流程 2 1 工艺流程设计的原则工艺流程设计的原则 在工艺流程设计中通常要遵循以下原则 4 1 保证产品质量符合规定的标准 2 尽量采用成熟 先进的技术和设备 3 满足 GMP 要求 4 试用尽可能少的能耗 5 尽量减少三废排放量 有完善的三废治理措施 以减少或消除对环境的污 染 病做好三废的回收和综合利用 6 具备开车 停车 易于控制 生产过程尽量采用机械化和自动化 实现稳 产 高产 长春工业大学学士学位论文 5 7 具有柔韧性 记在不同条件下 如进料组成和产品要求的改变 能够正常 操作的能力 8 具有良好的经济效益 9 确保安全生产 以保证人身和设备的安全 2 2 工艺路线概述工艺路线概述 1 注射用水的制取 以纯化水作为原水 经特殊设计的蒸馏器蒸馏 冷凝冷却后经膜过滤制备而得的 水 注射用水还被用于冲洗安瓿瓶 原料药生产过程用水及可作为配制注射剂用的溶 剂 2 提取的前处理工艺 5 1芹菜籽的预处理 a 过筛除去破损的芹菜籽 b 过筛去除杂质 2芹菜籽的干燥 芹菜籽经水洗 挑选等程序后 此时含水量较高 为微生物 生长繁殖提供了有利条件 且增加了药材的韧性 这给药物的质量保证及粉碎带来了 不利 所以需要粉碎的药物必须经过 50 60 干燥 4 6 小时 3芹菜籽的粉碎 其目的 a 增加药物的表面积 促进药物的溶解与吸收 提高药物的生物利用度 b 便于调剂与服用 c 加速芹菜籽有效成分的浸出或溶出 d 为制备多种药物剂型奠定基础 3 芹菜籽的提取工艺 传统的提取分离方法虽然具备操作工艺简单 设备价格低廉 符合中医理论等优 点 但同时也普遍存在着有效成分损失较多 杂质多而成分不明确 生产周期长而效 率低的缺点 这些极大的制约了中药制药产业的发展 随着中药研究与开发的现代化 近年来研究中出现了一些新型高效的提取与精制 新技术 新方法 如大孔树脂吸附法 半仿生提取法 高速离心分离技术 超声场强 化 超临界流体萃取及微博辅助提取技术等被广泛用于中药有效成分的提取过程中 应用这些新技术提取中药有效成分的方法具有产率高 纯度高 提取速度快等优点 有着广阔的应用前景 将处理好的芹菜籽在超临界萃取釜中萃取 萃取温度为 37 萃取压力为 15 MPa 循环萃取 并保持恒温恒压 2 3 小时后 得萃取液 将萃取药渣 取出后 继续用水提取 浓缩提取液 合并提取液及水提浓缩液 即得芹菜籽提取液 恩必普注射液中主要疗效成分为挥发性精油 水蒸气蒸馏法 SD 作为一种较 成熟的方分离方法 常用于精油的提取 对于恩必普注射液 目前工业大生产中采用 的是传统的水蒸气二次蒸馏工艺 具体流程为 处理过的芹菜籽蒸馏 20 h溜出液冷藏 24 h50 温浸 1 h蒸馏 20 h浸出液冷藏 20 h加入羟丙基 环糊精配液去除热源灌封 灭菌检漏烘干成品 长春工业大学学士学位论文 6 从流程中可以清晰的看出 生产过程中蒸馏工艺耗时很长 达 40 个小时 结合 生产实际 该工艺存在着挥发油收率低 成品批间重复性差 缺乏可控的质量标准等 一系列弊端 提取过程主要采用超临界萃取工艺 超临界流体萃取技术 SFE 是引进的一种新型的提取分离技术 在很大程度上 避免了传统提药制药过程中的缺陷 他利用超临界流体如二氧化碳 乙烯 丙烷 丙 烯水等在临界点附近某区域内与待分离混合物中的溶质具有的异常相平衡行为和传 递性 且对溶质的溶解能力随着压力和温度的改变在相当宽的范围内变动 利用超临 界 CO2萃取技术进行中药研究开发及产业化 为我国中药现代化 国际化提供了一 条新的途径 与传统的萃取方法相比 超临界流体萃取具有许多独特的优点 1萃取能力强 提取效率高 2萃取能力的大小取决于流体的密度 最终取决于温度和压力 改变其中之 一或同时改变 都可以改变溶解度 便于减小计量和质量控制 3超临界 CO2临界温度 T 31 4 低 能较好的保存中药中有效成分不发 生次生化使高沸点 低挥发度 易热解的物质远在其沸点之下萃取出来 4传质快 提取时间短 生产周期短 重要有效成分不被破坏 5操作参数易控制 有效成分及产品质量稳定 6超临界 CO2具有抗氧化 灭菌作用 有利于保证和提高产品质量 7超临界 CO2萃取工艺流程简单 操作方便 节省劳动力和大量有机溶剂 减少三废污染 为绿色工艺 4 生产工艺流程 1水源 2安瓿的清洗 3贮料 4原辅料称重 5药液的配制 6灌装 封 7注射剂的灭菌与检漏 8质量检查 灯检 9印字 贴签和包装 10其他 2 3 各部分生产工艺内容各部分生产工艺内容 2 3 1 注射用水制取工艺注射用水制取工艺 长春工业大学学士学位论文 7 2 3 1 1 水源的分类水源的分类 药品生产企业应有适宜的水源 水质应符合国家饮用水质量标准 GB 5749 85 供水量应满足生产需要 中国药典规定 饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水 a 饮用水 Potable Water 通常为自来水公司供应的自来水 或深井水 又称原水 其质量必须符合国家标准 GB5749 85 生活饮用水卫生标准 按 2000 年中国药典 规定 饮用水不能直接用作制剂的制备或 试验用水 b 纯水的水源必须符合国家饮用水的质量标准 为饮用水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水 不含任何添加剂 c 注射用水 是以纯化水作为原水 经特殊设计的蒸馏器蒸馏 冷凝冷却后经膜过 滤制备而得的水 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂 2 3 1 2 注射用水的制备注射用水的制备 6 纯水和注射用水具体生产流程如下 原水多介质机械过滤活性炭过滤器紫外灯 饮水器 盐罐 混合床去离子 膜过滤器 紫外灯 纯水贮水罐 泵 纯水 多效蒸馏水机 0 22 m 除菌过滤器 注射用水贮水罐 0 22 m 除菌过滤器泵注射用水 长春工业大学学士学位论文 8 2 3 2 芹菜籽的炮制工艺芹菜籽的炮制工艺 7 芹菜籽炮制工艺包括净制 碎制两大工序 使芹菜籽达到规定的纯净度 粒度和 全有效性的质量标准 2 3 3 芹菜籽的提取分离工艺芹菜籽的提取分离工艺 采用超临界流体萃取技术 SFE 工艺提取药用挥发性有效成分 将粉碎的芹菜籽粉末加入超临界萃取釜中萃取 萃取温度为 37 萃取压力为 15 MPa 循环萃取 并保持恒温恒压 2 3 小时后 得萃取液 将萃取药渣取出后 继 续用水提取 浓缩提取液 合并提取液及水提浓缩液 即得原药材提取液 2 3 4 制剂生产工艺制剂生产工艺 流程图如下 8 原辅料配液过滤灌封灭菌检漏灯检包装检验入库 安瓿瓶检验割圆洗涤干燥灭菌 2 3 4 1 原辅料的准备原辅料的准备 包括原料 羟丙基 环糊精 注射用水的准备 2 3 4 2 安瓿的洗涤安瓿的洗涤 9 水注射剂使用的玻璃小容器又称为安瓿 新国标 GB2637 1995 规定水针剂使用 的安瓿一律为易折曲颈安瓿 安瓿的规格有 1 mL 2 mL 5 mL 10 mL 和 20 mL 五种 本设计选用安瓿规格为 5 mL 洗涤安瓿用水为注射用水 是以纯化水作为原水 经特殊设计的蒸馏器蒸馏 冷 凝冷却后经膜过滤制备而得的水 须采用经微孔滤膜精滤过的注射用水加压冲洗 然 后再经灭菌干燥方能灌注药液 安瓿一般使用离子交换水灌瓶蒸煮 质量较差的安瓿须用 0 5 的醋酸水溶液 灌瓶蒸煮 100 30 min 热处理 蒸瓶的目的是使得瓶内的灰尘 沙砾等杂质经 加热浸泡后落入水中 容易洗涤干净 同时也是一种化学处理 让玻璃表面的硅酸盐 水解 微量的游离碱和金属盐溶解 使安瓿的化学稳定性提高 目前国内药厂使用的安瓿洗涤设备有三种 1 喷淋式安瓿洗涤机组 这种机组由喷淋机 甩水机 蒸煮箱 水过滤器及水 泵等机件组成 喷淋机主要由传送带 淋水板及水循环系统组成 这种生产方式的生 产效率高 设备简单 曾被广泛采用 但这种方式存在占地面积大 耗水量多 而且 长春工业大学学士学位论文 9 洗涤效果欠佳等缺点 2 气水喷射式安瓿洗涤机组 这种机组适用于大规格安瓿和曲颈安瓿的洗涤 是目前水针剂生产上常用的洗涤 方法 气水喷射式洗涤机组主要由供水系统 压缩空气及其过滤系统 洗瓶机等三大 部分组成 洗涤时 利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气 通过喷嘴交替喷射安 瓿内外部 将安瓿洗净 整个机组的关键设备是洗瓶机 而关键技术是洗涤水和空气 的过滤 以保证洗瓶符合要求 3 超声波安瓿洗涤机组 利用超声技术清洗安瓿是国外制药工业近二十年来新 发展起来的一项新技术 在液体中传播的超声波能对物体表面的污物进行清洗 医学 教育网搜集整理它具有清洗洁净度高 清洗速度快等特点 特别是对盲孔和各种几何 状物体 洗净效果独特 目前国内已有引进和仿制的超声波洗瓶机 但有报道认为 超声波在水浴槽中易造成对边缘安瓿的污染或损坏玻璃内表面而造成脱片值得注意 2 3 4 3 安瓿的灌封安瓿的灌封 将规定剂量的药液灌入经清洗 干燥及灭菌后的安瓿 并加以封口的过程称为灌 封 灌封是将滤净的药液 定量地灌装到安瓿中并加以封闭的过程 包括灌注药液和 封口两步 第一步 灌注 应做到剂量准确 灌装药液尽量不要使灌注针头与安 瓿颈内壁碰撞 以免爆裂或产生焦头 接触空气易变质的药物 在灌装过程中 应 排除容器内空气 可填充二氧化碳或氮等气体 并立即用适宜的方法熔封或严封 第 二部 熔封 安瓿的熔封应严密 无缝隙 不漏气 颈端应圆整光滑 无尖头及小泡 药液灌封要求做到剂量准确 药液不沾瓶口 以防熔封时发生焦头或爆裂 注入容器 的量要比标示量稍多 以抵偿在给药时由于瓶壁粘附和注射器及针头的吸留而造成的 损失 一般易流动液体可增加少些 粘稠性液体宜增加多些 1 注射剂灌装灌装时要求容量准确 每次灌装前必须先试灌若干支 按照药 典规定的注射液的装量测定进行检查 符合规定后再进行灌注 灌注时还注意不使灌 装针头与安瓿颈内壁碰撞 以防玻璃屑落入安瓿中 如灌装针头外面沾湿时 可用处 理过的洁净稠布拭干后再用 易氧化药物溶液灌装后 需向安瓿中通入惰性气体 驱 逐药液上面的空气以防药物氧化 安瓿通入惰性气体的方法很多 一般认为两次通气 较一次通气效果好 1 2 mL 的安瓿常在灌装药液后通入惰性气体 而 5 mL 以上的安 瓿则在药液灌装前后各通一次 以尽可能驱尽安瓿内的残余空气 2 注射剂熔封已灌装好的安瓿应立即熔封 安瓿熔封应严密 不漏气 安瓿 封口后长短整齐一致 颈端应圆整光滑 无尖头和小泡 封口方法有拉封和顶封两种 由于拉封封口严密 不会象顶封那样易出现毛细孔 故目前主张拉封 特别是装粉末 或具有广口的其它类型安瓿 都必须拉封 目前国内药厂常用的是拉丝灌封机 灌封时常发生的问题有剂量不准 焦头 鼓泡 封口不严等 医学教育 网搜集 长春工业大学学士学位论文 10 整理但最易出现的问题是产生焦头 产生焦头的主要原因是灌液太猛 药液溅到安瓿 内壁 针头回药慢 针尖挂有液滴且针头不正 针头碰安瓿内壁 安瓿口粗细不匀 碰到针头 灌注与针头行程未配合好 针头升降不灵等等 封口时火焰烧灼过度引起 鼓泡 烧灼不足导致封口不严 我国现已有洗 灌 封联动机和割 洗 灌 封联动机 不仅提高生产效率 而 且提高成品质量 2 3 4 4 安瓿的灭菌检漏安瓿的灭菌检漏 灭菌法又可分为物理灭菌法和化学灭菌法 化学灭菌法包括气体灭菌法和化学药 剂灭菌法 在制药工业中普遍采用物理灭菌法 物理灭菌法包括 干热灭菌法 湿热 灭菌法 湿热灭菌法可分为 煮沸灭菌法 巴氏消毒法 高压蒸汽灭菌法 流通蒸汽 灭菌法 和间歇蒸汽灭菌法 辐射灭菌法和过滤灭菌法 检漏注射剂在灭菌时或灭菌后 应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏 目的是将熔封不严的检漏的目的是检查安瓿封口的严密性 以保证安瓿灌封后的密封 性 注射剂剔除 本设计拟采用安瓿洗罐封联动机组对已配制好的药液进行灌封 即将自安瓿的洗 涤 干燥 灭菌到药液的灌注 安瓿的熔封都集中到一台联动机上进行 采用高温蒸 汽灭菌法对安瓿进行灭菌 具体为 100 30 分钟 2 3 4 5 注射剂的灯检注射剂的灯检 灯检是控制透明瓶装药品或饮品内在质量的一道重要关口 如果处理不好 将造 成严重后果 工作时瓶子在背光照射下 通过放大镜能清晰地看出运动后的瓶子中的 杂质及悬浮物 从而能防止不合格产品的漏检 遵照卫生部颁布的 澄明度检查细则和判断标准 使用安瓿异物光电自动检查仪 对灌封好的安瓿进行澄明度检查 判断是否存在破裂 漏气 装量过满或不足等问题 将空瓶 焦头 泡头或有色点 浑浊 结晶 沉淀以及其他异物等不合格的安瓿剔除 2 3 4 6 印字与包装印字与包装 安瓿擦瓶工序 用安瓿擦瓶机将消毒检漏后的安瓿外表面的残余水渍 色斑等污 染物擦拭干净 以免给质量检查和印字工序带来困难 注射剂经质量检查各项目合格后方可印字 包装 加说明书 贴标签等操作 每 支注射液均应标明品名 规格 批号等 包装既要避光又要防止破损 常用纸盒 印包机包括开盒机 印字机 装盒关盖机 贴签机等四个单机联动而成 长春工业大学学士学位论文 11 2 4 工艺流程框图和洁净区划分 芹菜籽 前处理 超 临 界 萃取 萃取液羟丙基 环糊精 调节 PH 注 射 用 氯化钠 配制 粗滤 封口 灭菌 检漏 灯检印字包装入库 冷却 精洗 粗洗 安瓿 过滤 过滤注射用水 纯 水 蒸馏 离子交换 饮用水 D 级区 C 级区 灌装 精滤 干燥灭菌 长春工业大学学士学位论文 12 3 物料衡算物料衡算 3 1 中药物料衡算中药物料衡算 10 物料衡算是物料的平衡计算 是以质量守恒定律和化学计量关系为基础 总物料 平衡方程式为 m 进料 m生成 m出料 m累积 m消耗 式中 m进料 所有进入物系物料质量之和 m 生成 物系中所有生成物质量之和 m 出料 所有离开物系物料质量之和 m累积 物系中所有消耗物料质量之和 包括损失 m 消耗 物系中所有积累物料质量之和 若物系中没有累计量时 可以简化为 m 进料 m出料 3 1 1 生产制度生产制度 任务年工作日规格班制 5000 万支 年 250 天 5 mL 支2 班 天 工作 8 h 班 准备时间 1h 安瓿损耗率 5 洗烘 1 5 灌装 1 灭菌检漏 1 2 灯检贴签 0 3 包装 1 药液损耗 2 过滤 0 4 灌装 0 6 灯检 1 因为安瓿损耗率为 5 所以 年需要安瓿数量为 5000 万支 105 5250 万支 日需要安瓿数量为 5250 万支 250 21 万支 班需要安瓿数量为 21 万支 2 10 5 万支 每小时需安瓿数量为 10 5 万支 7 1 5 万支 年生产水针剂量 5 107支 5 mL 1 2 2 55 108mL 日生产水针剂量 2 55 108mL 250 1 02 106mL 1020 L 班生产水针剂量 1 02 106mL 2 0 510 105mL 510 L 主要成分 芹菜籽精油0 025g 辅料 羟丙基 环糊精0 08g 注射用氯化钠0 9g 长春工业大学学士学位论文 13 注射用水溶剂适量 总物料衡算 M芹菜籽精油 25mg 支 5000 万支 1 2 1275 kg M芹菜籽 10 4 100 1275 kgM 芹菜籽 12260 kg M羟丙基 环糊精 0 08g 支 5000 万支 1 2 4080 kg M注射用氯化钠 0 9g 支 5000 万支 1 2 45900 kg 3 2 生产用水的计算生产用水的计算 3 2 1 去离子水用量的计算去离子水用量的计算 3 2 1 1 制备蒸馏水所消耗的去离子水量制备蒸馏水所消耗的去离子水量 车间消耗蒸馏水 精洗安瓿耗水量 假设水损耗为 10 5 0 985 0 99 107 10 6 5 250 0 90 1 14 m3 灌封耗水量 假设水损耗为 10 5 0 996 0 994 107 10 6 5 250 0 90 1 13 m3 精洗设备耗水量 确定设备型号及数量 并根据设备型号粗估设备的容积 清洗机 2 m3 5 台 稀配罐 0 3 m3 1 台 灌封机 1 5 m3 5 台 浓配罐 0 2 m3 1 台 高位槽 0 4 m3 1 个 药液贮罐 0 3 m3 1 个 设备使用前须用蒸馏水精洗一次 使用后须立即用蒸馏水再洗一次 洗一次需注 入设备容积 2 3 的水 则设备耗水量为 2 3 2 5 0 3 0 2 1 5 5 0 4 0 3 2 24 94 m3 则车间每天总蒸馏水用量为 1 14 1 13 24 94 27 21 m3 LD 多效蒸馏水机每 1180 m3去离子水产生 1000 m3蒸馏水 即由去离子水产生蒸 馏水的效率为 1000 1180 100 84 74 则每天制备蒸馏水所消耗的去离子水量为 27 21 m3 84 74 32 11 m3 3 2 1 2 粗洗设备及安瓿所消耗的去离子水量粗洗设备及安瓿所消耗的去离子水量 粗细设备消耗的去离子水量 洗一遍 2 3 2 5 0 3 0 2 1 5 5 0 4 0 3 12 47 m3 粗洗安瓿消耗的去离子水量 洗两遍 假设水损耗为 10 5 0 985 0 99 107 10 6 2 5 250 0 90 2 28 m3 3 2 1 3 应急备用去离子水量应急备用去离子水量 长春工业大学学士学位论文 14 每天应备用应急去离子水量为 10 m3 3 2 1 4 每天总共去离子水量每天总共去离子水量 32 11 12 47 2 28 10 56 86 m3 3 2 2 自来水用量的计算自来水用量的计算 3 2 2 1 制备去离子水所用自来水量制备去离子水所用自来水量 车间每天消耗去离子水 56 86 m3 由原水转化为去离子水的效率为 99 5 则 56 86 m3去离子水要用原水 56 86 m3 99 5 57 15 m3 3 2 2 2 清洗车间及其他所用自来水量清洗车间及其他所用自来水量 由多效蒸馏水机技术参数知每小时消耗自来水 1 18 m3 共 3 台 每台工作 5 小 时 则耗水量为 1 18 m3 台 h 台 5 h 17 7 m3 清洗车间耗水量约为 10 m3 则生产用水总用量为 57 15 17 7 10 84 85 m3 4 主要设备选型及工艺计算主要设备选型及工艺计算 4 1 超临界萃取工艺所用设备超临界萃取工艺所用设备 11 国内超临界流体萃取设备的基本配置 主要由萃取釜 分离釜 精馏柱 高压 泵 副泵 制冷系统 贮罐 热交换系统 净化系统 流量计 温度 压力控制 保 护 系统组成 主要设备 1 萃取釜 2 科研型 0 5 L 1 L 2 L 5 L 10 L 压力 50 Mpa 中 小生产型 40 L 50 L 100 L 300 L 压力 50 30 Mpa 较大生产型 500 L 1000 L 1500 L 压力 40 30 Mpa 3 精馏柱 内径 25 2 4 m 30 Mpa 35 2 4 m 30 Mpa 48 4 9 m 30 Mpa 75 4 6 m 30 Mpa 等 4 高压泵 h 双柱塞 h 双柱塞调频 h 三柱塞调频等 5 配有温控系统 制冷系统 压力控制保护系统等 选用型号为 HA221 40 48 的二萃二分一柱循环式超临界萃取机 长春工业大学学士学位论文 15 图1 型号为 HA221 40 48的二萃二分一柱循环式超临界萃取机 4 2 工艺用水设备工艺用水设备 4 2 1 GMP 对制药用水制备装置的要求对制药用水制备装置的要求 12 1 结构设计应简单 可靠 拆装简便 2 为便于拆装 更换 清洗零件 执行机构的设计尽量采用的标准化 通用化 系统化零部件 3 设备内外壁表面 要求光滑平整 无死角 容易清洗 灭菌 零件表面应做 镀铬等表面处理 以耐腐蚀 防止生锈 设备外面避免用油漆 以防剥落 4 制备纯化水设备应采用低碳不锈钢或其他经验证不污染水质的材料 制备纯 化水的设备应定期清洗 并对清洗效果验证 5 注射用水接触的材料必须是优质低碳不锈钢或其他经验证不对水质产生污染 的 材料 制备注射用水的设备应定期清洗 并对清洗效果验证 6 纯化水储存周期不宜大于 24 小时 其储罐宜采用不锈钢材料或经验证无毒 耐腐蚀 不渗出污染离子的其他材料制作 保护其通气口应安装不脱落纤维的疏水性 除菌滤器 储罐内壁应光滑 接管和焊缝不应有死角和沙眼 应采用不会形成滞水污 染的显示液面 温度压力等参数的传感器 对储罐要定期清洗 消毒灭菌 并对清洗 灭菌效果验证 4 2 2 多效蒸馏水机的工作原理多效蒸馏水机的工作原理 13 长春工业大学学士学位论文 16 多效蒸馏水机的工作原理与多效蒸发器是一样的 直接利用加热蒸汽的蒸发器称 为第一效蒸馏 以后 将第一蒸效发出的二次蒸汽作为后一效的加热蒸汽 前一效的 浓缩水作为后一效原水再次被加热蒸发 依次类推 由于前一效的操作压力和温度均 高于后一效 多效之间串联时 效间的流体流动不需要用泵输送 其末效可以是在真 空下操作 各效的二次蒸汽都用于后一效的加热 所以生蒸汽的利用率提高 4 2 3 多效蒸馏水机的选型多效蒸馏水机的选型 每天总蒸馏水用量为 27 21 m3 27210 L 则每天每班用水量 1943 6 L h 选用二台生产能力为 2000 L h 的 LD 多效蒸馏水机 型号规格LD2000 5 锅炉蒸汽压力 0 3 MPa原料水耗量2600 kg h 蒸馏水产量 2000 L h冷却水耗量0 kg h 设备净重1550 kg耗电量1 1 kW 外形尺寸 2300 mm 900 mm 3000 mm 台数2 台 用途设备型号 制备注射用水多效蒸馏水机LD2000 5 测量 pH 值电导率仪DDS11A 输送自来水普通钢管 68 6 输送去离子水304 不锈钢管 57 5 输送蒸馏水304 不锈钢管 42 3 5 图 2 多效蒸馏水机 长春工业大学学士学位论文 17 4 3 注射剂生产设备注射剂生产设备 4 3 1 配液机组配液机组 YFZ 针剂配液机组 本系统采用密封内循环方式 按洁净区等级配置 混合效果好 罐体采用 SUS304 或 316 L 不锈钢制作 罐内配有自动喷淋清洗机头 采用微孔过滤器 0 20 m 呼吸 器等装置 确保生产过程符合 GMP 质量标准要求 该容器适用于制药行业的浓稀配 之用 罐体有夹层 可加热冷却 符合 GMP 标准 日生产水针剂量 2 55 108mL 250 1 02 106mL 1020 L 班生产水针剂量 1 02 106mL 2 0 510 105mL 510 L 本实验需要 1 个不锈钢材质 1000 L 浓配罐 1 个不锈钢材质 2000 L 稀配罐 药 液泵 2 个稀配过滤器 芯 3 个浓配过滤器 芯 1 个高分子过滤器 芯 图 3 YFZ 针剂配液机组 长春工业大学学士学位论文 18 4 3 2 安瓿洗 灌 封联动机组的选型安瓿洗 灌 封联动机组的选型 本联动机组由QCL100A立式超声波洗瓶机 SZA620 38型杀菌干燥机 DGF10 1 20型安瓿灌封机三台单机及其控制箱所组成 分为清洗 干燥灭菌和灌装封 口三个工作区 每个单机都有其特定的功能 可单机使用 也可联动生产 联动生产 时可完成淋水 超声波清洗 冲水 冲气 烘干灭菌 冷却 灌装 充气 封口等二 十个生产工序 可用于制药厂针剂车间安瓿瓶针剂的生产 符合GMP规范 是制药 厂用于针剂生产的理想机型 班需要安瓿数量为 21 万支 2 10 5 万支 每小时需安瓿数量为10 5 万支 7 1 5 万支 型号规格BXSZ1 20 型 主要用途用于制药 生物制品等行业安瓿的灌封和封口 主要技术参数 外形尺寸 7540 mm 2120 mm 2380 mm 8191 mm 2120 mm 2450 mm 图 4 安瓿洗 灌 封联动机组 安瓿规格生产能力产品合格 率 耗电量重量材质台数 1 20 mL8000 3600 0 支 h 98 44 kW5300 598 0 kg 不锈钢1 台 长春工业大学学士学位论文 19 4 3 3 安瓿水浴灭菌器的选型安瓿水浴灭菌器的选型 因每班灭菌 10 5 万支安瓿 故需选用 XG1 SSB 1 2 系列 灭菌干燥机 2 台 型号规格XG1 SSB 1 2 系列 主要用途适用于制药行业水针剂的灭菌和检漏 灭菌室尺寸 1700 mm 610 mm 910 mm 4700 mm 1000 mm 1200 mm 主要技术参数 装载量 瓶 柜 蒸汽耗量 kg 柜 气 源 压 力 MPa 水耗量 kg 柜 水 源 压 力 MPa 配 套 电 机 kW 100000080 2600 3 0 51000 45000 15 0 33 5 其他参数 台数重量材质消毒车 辆 2 台2400 kg不锈钢2 4 图 5 安瓿水浴灭菌器 长春工业大学学士学位论文 20 4 3 4 灯检机的选型灯检机的选型 安瓿注射液异物自动检查机 安瓿异物检查通常称为安瓿灯检 即对安瓿澄明度的检查 是确保小容量注射剂 质量的关键 安瓿澄明度光电自动检查仪是光电系统的检测 当高速转动待测安瓿中 异物随之转动 在狭缝光束散射投影的不同而产生剔出电信号 从而自动剔出不合格 安瓿 此法检出率高 误检少和自动化程度高 型号 ADJ1 10A 外形尺寸 3600 mm 1700 mm 1650 mm 可检测的悬浮粒子 玻璃碎屑 铝屑 橡皮屑 毛发 纤维等异杂物 主要技术参数 生 产 能 力 检 测 精 度 净重电容量功率电压数量主 要 材 质 300 支 分钟 40 m1800 kg4 1 kW300 WAV380 50 Hz 6 台不锈钢 图 6 安瓿注射液异物自动检查机 4 3 5 安瓿印字包装联动机安瓿印字包装联动机 安瓿印字包装联动机是安瓿类小容量注射剂的最后设备 安瓿印字包装一般分两 类 一种是带瓦楞纸垫直接盒装 一种是纸塑或铝塑泡罩包装再装盒 我们选用第一 种 带瓦楞纸垫直接盒装的安瓿银子包装线整套设备包括俺不印字 装盒 加说明书 贴牌贴及捆扎工序 其包含有开盒机 印字机 贴牌贴机和捆扎及 四机可联动成流 水线使用 长春工业大学学士学位论文 21 型号 YBL 2 外形尺寸 6800 mm 1500 mm 1550 mm 适用安瓿规格 1 mL 2 mL 5 mL 10 mL 20 mL 技术参数 生产能力配套电机重量主要材质数量 60000 支 h2 kW1500 kg不锈钢 L1 台 图 7 安瓿印字包装联动机 4 4 药物制剂机械检测与控制系统药物制剂机械检测与控制系统 药物制剂机械检测与控制系统是以自动供料 自动加工 自动输送等环节相连起 来进行连续作业的 组成自动的各个环节都必须按规定的顺序动作且相互配合形成统 一和协调的生产系统 为此每台机器都需要有一个准确可靠的控制系统 它起着类似 于人类神经系统的重要作用 操控工作机的传