镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药PPT课件.ppt

镇静催眠药 抗癫痫药和抗精神失常药 1 2 中枢神经的血脑屏障 3 主要内容 第1节镇静催眠药第2节癫痫病药第3节抗精神失常药 4 学习目标 1 掌握镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药的分类 结构类型 2 掌握典型药物苯巴比妥 苯妥英钠 地西泮 卡马西平 盐酸氯丙嗪的结构 理化性质 稳定性及其应用3 熟悉巴比妥类药物的构效关系 理解苯并二氮卓类药物的结构特征 奋乃静等典型药物的机构 理化性质及用途4 了解氨基甲酸酯类及其他药物 5 第一节镇静催眠药 6 镇静催眠药 催眠的作用 失眠的危害 失眠怎么办 7 催眠药和镇静药 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物据估计 全球有1亿多人遭受失眠的侵袭 大约有25 的老年人患失眠 一般人群的这一比例大约为15 8 催眠镇静与剂量的关系 小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠深度抑制死亡 麻醉 自杀 苯巴比妥的用法 9 本章药物大多数为第二类精神药品 临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行 10 镇静催眠药的分类 按化学结构分为三类 巴比妥类苯二氮卓类其它类 11 一 巴比妥类 3 2 1 4 5 6 巴比妥酸衍生物母核 丙二酰脲 12 13 一 巴比妥类 3 2 1 4 5 6 巴比妥酸衍生物母核 丙二酰脲 14 一 巴比妥类 一 巴比妥类药物的基本结构 常见的巴比妥类药物 苯巴比妥 司可巴比妥 异戊巴比妥 海索比妥 硫喷妥钠 巴比妥酸衍生物母核 丙二酰脲 15 16 17 二 巴比妥类药物的一般性质 物理性质 巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末 熔点一般在96 205 C之间 加热后多能升华 干燥时在空气中稳定 通常情况下遇酸 碱 还原剂 氧化剂时 其主环不会破坏 不溶于水 易溶于乙醇及有机溶剂 含硫巴比妥类药物有不适臭味 18 化学性质 1 弱酸性巴比妥类药物分子中含有内酰胺 CONHCO 结构 存在烯醇互变异构体 烯醇型显弱酸性 巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类 如钠盐可供做注射剂用 19 注意 巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱 其钠盐属于弱酸强碱盐 水溶液显较强碱性 pH值一般在10左右 钠盐水溶液很不稳定 吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀 因此 本类药物的钠盐水溶液 应避免与酸性药物配伍 还要避免与空气中的二氧化碳接触 20 2 水解性巴比妥类药物分子中含有酰脲 CONHCONHCO 结构 极不稳定 易发生水解开环反应 水解产物无生物活性 水解程度及产物与水解条件有关 其水溶液在pH低时较稳定 随着pH升高反应速度加快 巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置 一般水解生成酰脲化合物 21 当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时 即发生水解 并放出氨气 可使湿红色石蕊试纸变蓝 22 注意 巴比妥类药物的钠盐极易水解 甚至在吸湿情况下也能引起分解 其水溶液显碱性 所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂 临用前配制为宜 23 3 重金属成盐反应分子中含有 CONHCONHCO 结构 能与重金属盐反应形成有色物质或不溶性的配合物 此性质可供鉴别用 24 1 与硝酸银试液反应 巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐 再与硝酸银反应生成一银盐沉淀 在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐 若与过量的硝酸银试液反应 则形成不溶性二银盐沉淀 25 2 与吡啶和硫酸铜反应 巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应 生成紫色的配合物 含硫的巴比妥为绿色 此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物 26 3 与硝酸汞试液反应 巴比妥类药物与硝酸汞试液反应 生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀 27 三 构效关系 巴比妥类药物的作用快慢 强弱与理化性质 药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关 巴比妥类药物的药效与C5及其他位置上的取代基密切相关 28 药物的分子和离子形式 药物应有适当的解离度以分子形式透过生物膜以离子形式产生作用 29 1 C5上两个氢原子必须都被取代 才具有镇静催眠作用 取代基可以是烷烃 卤烃 芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃 两个取代基的碳原子总数应在4 8之间为好 使脂水分配系数保持一定比值 呈现良好的催眠作用 碳原子总数为4时 开始出现镇静催眠作用 7 8时作用最强 而多于8个碳原子时 其作用降低 还可导致化合物产生惊厥作用 在C5上引入苯环的 30 如 苯巴比妥 具有抗癫痫作用 31 2 C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃 在人体内代谢较慢 作用时间相对较长 如果是不饱和烯烃 在体内氧化代谢则较快 作用时间也较短 如 苯巴比妥作用时间为中时 司可巴比妥作用时间为短时 32 3 C2上的氧原子被硫原子取代 如硫喷妥钠 由于脂溶性强 易通过血脑屏障 进入中枢神经系统的速度快 因此起效快 而作用时间较短 临床上多作为静脉麻醉药 33 4 N1 N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物 无催眠作用 仅有一个氢原子被甲基取代 可降低酸性 增加脂溶性 生成起效快 作用时间短的巴比妥类物 如己琐巴比妥 是临床应用的超短时催眠和静脉麻醉药 34 小结 结构与理化性质 注射剂需制成粉针临用现配 35 四 典型药物 苯巴比妥Phenobarbital 异戊巴比妥Amobarbital 36 代表药 苯巴比妥 化学名 5 乙基 5苯基2 4 6 1H 2H 3H 嘧啶三酮又名 鲁米那 37 理化性质 1 白色有光泽的结晶性粉末 味味苦 极微溶于水 溶于乙醇2 弱酸性 酰亚胺结构 其酸性比碳酸酸性弱 其钠盐水溶液吧稳定 易吸收空气中二氧化碳而析出药物 使溶液呈现浑浊 38 理化性质 3 水解性4 双缩脲的特征反应 鉴别反应 1 银盐反应 39 理化性质 4 双缩脲的特征反应 鉴别反应 2 铜盐反应与吡啶 硫酸铜试液反应 显紫色 含硫巴比妥反应后显绿色5 苯巴比妥的显色反应 1 分子中具有苯环 可与亚硝酸钠 硫酸作用 即显橙黄色 随即转橙红色 2 与甲醛 硫酸试剂作用 接界面产生玫瑰红色 40 作用与用途 抑制脑干网状上行激活系统的传导功能 作用于GABA 用于镇静 催眠抗癫痫主要副作用有头晕 困倦等后遗效应 久用可产生耐受性和依赖性 属于 类精神药品 41 注射剂使用注意 为避免注射剂水解失效不能预先配制 进行加热灭菌须制成粉针剂 临用时溶解 42 小结 注意 钠盐注射剂制成粉针临用现配 忌与酸性药物配伍 避免接触空气 43 案例3 1张某意外过量服用了苯巴比妥 出现昏迷 休克及呼吸衰竭等症状 医生除对其采取人工呼吸 给氧 高锰酸钾溶液洗胃等常规急救措施外 还静脉注射5 碳酸氢钠进行解救 问题 1 药物的酸碱性与药物的体内吸收 分布和排泄有什么关系 2 苯巴比妥在体液中与其在碳酸氢钠溶液中的水溶性 吸收与排泄速度有何不同 3 根据苯巴比妥的化学性质分析碳酸氢钠为何能解救苯巴比妥中毒 44 苯巴比妥显酸性 遇碱 如氢氧化钠生成水溶性盐的反应 45 二 苯并二氮杂卓类 苯并二氮杂卓类是上世纪50年代后期发展起来的一类镇静催眠药 同时还具有抗焦虑 抗惊厥及中枢性肌肉松弛作用 1957合成了本类药物中的第一个化合物氯氮卓 目前这类药物达40多种 由于其毒副作用较小 已取代巴比妥类成为镇静催眠 抗焦虑的首选药物 其中一些也用作抗癫痫药 46 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 47 结构特点 1 4苯并二氮卓类 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 48 一 发展与结构类型 1 活性代谢物奥沙西泮劳拉西泮 49 研究这类药物的体内代谢时发现 这类药物在体内经氧化 甲基化等生化转化 生成活性代谢产物 仍然有安定作用 其作用强度与地西泮相当 已应用于临床 C l O N N C l O H H O N N C l O H H 奥沙西泮 劳拉西泮 50 2 类似物 51 常用苯并二氮杂药物 52 在苯并二氮卓环的1 2位并合三唑环 能增加这类药物的代谢稳定性和对受体的亲和力 生物活性明显提高 如艾司唑仑 舒乐安定 阿普唑仑 甲基三唑安定 三唑仑等 都是临床广泛应用的镇静催眠及抗焦虑药 如阿普唑仑的镇静作用为安定的25 30倍 催眠作用也是安定三倍以上 艾司唑仑Estazolam 3 1 2位上并合三唑环 53 常用苯并二氮杂卓类 54 典型药物 地西泮 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 又名安定 55 理化性质1 白色结晶性粉末 几乎不溶于水 微溶于乙醇2 具水解性 内酰胺及烯胺 56 理化性质 水解性 57 可逆性水解 在体温和酸性条件下 4 5位间开环 在中性时 重新环合 58 体内的水解与开环 在胃酸作用下 4 5开环 进入碱性肠道 又闭环4 5开环 不影响生物利用度 59 作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大目前完全取代了传统巴比妥等镇静催眠药具有抗焦虑 镇静 催眠 抗惊厥 抗癫痫及中枢性肌肉松弛作用 临床主要用于治疗焦虑 一般失眠 各种原因引起的惊厥 麻醉前给药 60 地西泮结构与性质 61 三 氨基甲酸酯类 代表药 甲丙氨酯在研究丙二醇的氨基甲酸酯的衍生物时 于1951年发现甲丙氨酯 眠尔通 主要用于治疗神经官能症的焦虑 紧张及失眠 也用于精神紧张性头痛及眩晕症 含酯键又有酰胺键 在一般条件下较稳定 但在酸或碱溶液中加热时 易水解 C H 3 C H 2 C H 2 C H 3 C H 2 O C O N H 2 C C H 2 O C O N H 2 甲丙氨酯 62 三 氨基甲酸酯类 代表药 甲丙氨酯Meprobamate结构与性质治疗神经官能症的焦虑 紧张和失眠 尤其适用于老年失眠患者 但易成瘾 作用弱 现已极少使用 即含酯键又有酰胺键 在一般条件下较稳定 但在酸或碱溶液中加热时 易水解 63 一 醛类醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有机药物 具有作用可靠 生产方便 性质稳定等优点 所以在临床