不对称氧化反应.doc

第五章 不对称氧化反应氧原子直接与不对称碳原子相连的含氧取代基广泛存在于天然产物和药物中，同时也容易被其它基团如氨基，卤原子，硫原子甚至烷基等取代，成为所合成化合物重要的官能部分。不对称氧化反应可以直接在反应物中引入含氧取代基，使所连接的碳原子具有手性，是极其重要的一类反应，对这类反应的研究，已经取得了引人瞩目的发展，但仍然是不对称合成研究的重点。3.1 烯丙醇烯烃的不对称环氧化3.1.1 Sharpless反应及特点烯烃的环氧化最开始使用过酸作氧化剂来完成的，因此很早就有人使用手性的过酸来进行不对称环氧化，但e.e.值一般都低于20，普遍认为这是由于手性中心离反应中心太远了。后来发现了过渡金属催化的环氧化反应，因此很多手性配体的金属配合物用于不对称环氧化的研究，但结果都不是特别好。Sharpless在经过10年多的潜心研究后，终于在1980年发展了高效的金属钛酒石酸酯不对称环氧化催化剂，这种催化剂适用于非常广泛的烯丙醇类烯烃，具有能和生物酶比美的高的催化活性和对映体选择性，容易得到，价格便宜，自从发现以来广为人们用于合成手性的烯丙醇的环氧化物。因此，Sharpless获得了2001年的诺贝尔化学奖。Sharpless不对称环氧化催化剂使用钛酸异丙酯中的钛作为催化中心，天然或者人工合成的作为手性配体，叔丁基过氧化氢（TBHB）为供氧剂，以无水的二氯甲烷为溶剂，在20oC下对烯丙醇类烯烃进行环氧化，反应一般在24小时左右完成，产率7090，对映体选择性大于90。将等摩尔的钛酸异丙酯和酒石酸二异丙酯（DIPT）混合，即释放出2当量的异丙醇，同时生成Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2配合物。通过分子量测定，以及红外光谱和核磁共振谱分析，配合物Ti(O-i-Pr)2(DIPT)2是以二聚体的形式存在的。Sharpless认为催化环氧化在一个钛中心上进行，加入TBHP和烯丙醇后，它们会取代剩下的两个异丙氧配体，生成酒石酸二异丙酯, 叔丁基过氧化氢和烯丙醇同时配位在一个钛上的配合物A，此时TBHP和烯丙醇靠得很近而发生氧原子的转移生成叔丁醇和手性环氧醇，并与钛配位生成配合物B。配位的叔丁氧和环氧丙氧产物被TBHP和烯丙醇顶替又生成配合物A，从而完成了一个催化循环。产物的手性由配位在钛上酒石酸酯的空间取向所决定。准确的催化种类的性能仍然没有完全弄清楚。Sharpless起初报道的一些烯丙醇不对称环氧化结果如表所示。表 烯丙醇的不对称环氧化烯丙醇环氧醇产率（）E.e.(%)构型77952(S), 3(S)79942(S), 3(R)70956(S), 7(S)87952(S), 3(S)79952(S), 3(S)82902(S), 3(R)80902(R), 3(S)用D-(-)-DET81952(S)Sharpless催化剂具有如下一些特点：（1）催化剂便宜，容易买到；（2）反应可靠，对绝大多数烯丙醇都能能得到良好的结果。（3）光学纯度高，一般ee值在90以上，通常在95以上。（4）产物绝对立体化学可以预测。（5）在烯丙醇中已有的手性中心对反应的影响小，已有的手性中心与催化剂的手性中心比较，催化剂的手性中心占压倒优势。（6）2，3环氧醇是非常有用的多官能团中间体，能转化为很多其它有用的化合物。（7）反应的速率受烯丙醇位阻的影响较大，顺式烯丙醇上有大的取代基反应很慢。双不对称环氧化的概念也适用于不对称环氧化。如下所示，非手性的烯丙醇环氧化得到的产物的选择性为99：1。而当反应物中已经有一个手性中心时，不加酒石酸手性配体时，选择性为2.3:1；加入不匹配的手性配体（）DET时，选择性为1：22，与前面的选择性相反，但比值大得多，手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是不一致的， 这也说明配体手性中心的优势远大于底物中的手性中心；而当加入匹配的手性配体（-）DET时，选择性为90:1，此时手性催化剂的定向和底物原有手性中心的定向是一致的。对Sharpless反应，顺式取代的烯丙醇的反应比反式取代的要慢得多，顺式取代的烯丙醇上已有的手性中心对立体选择性也有很大的影响。相反的对映面选择性。在标准的Sharpless不对称环氧化体系中，金属钛与配体酒石酸酯的比例是2：2.4，如果将它们的比例改变到2:1, 则引起相反的对映体选择性。在（E）-苯基肉桂醇的环氧化中，用钛酸异丙酯与酒石酸二苄基酰胺的标准比例2:2.4时，得到对映面选择性极高的环氧化产物；但当比例为2:1时，则得到选择性完全相反的产物。如图所示：这是非常有使用价值的，因为只用一种便宜的L-(+)-酒石酸就可以任意得到两个对映面选择的产物，不需要使用昂贵的人工合成的D-(-)-酒石酸。仅仅改变中心金属离子与手性配体的比例，就可以完全改变手性催化剂的对映体选择性，这可能是由于比例不同，配体与金属配位时配体的空间取向完全相反，从而改变了催化剂的立体选择性。312 Sharpless环氧化反应的的改进Sharpless催化剂一个缺点是反应时间过长，有时需要几天甚至几星期才能反应完全。周维善小组偶然发现，加入催化量的CaH2和硅胶能使反应时间大幅度减少，如Z-2-十三碳烯醇用Sharpless试剂环氧化时，反应时间为96h, 加入5 10 mol %的CaH2和硅胶，反应时间缩短为8h; dl-1-十三碳烯-3-醇在加入催化量的CaH2和硅胶进行动力学拆分时，反应时间从360小时减少到25小时。当氢化钙单独加入反应体系时，能减少反应时间，但选择性明显降低，如果同时加入硅胶，则能保证对映体选择性不降低。为什么CaH2和硅胶一个能使反应速度加快，但会降低ee值，一个不影响反应速度，但能保持ee值不降低，其作用机理还不清楚。表CaH2和硅胶对Sharpless催化剂影响的例子底物方法a时间（h）产率 (%)DE.e. %构型bAB968768076-7.6-7.8952R, 3SAB726768076+26.5+25.9962S, 3SAB360258184+16.2+15.2912S, 3Sa. 方法A，Sharpless环氧化试剂；方法B，在Sharpless试剂中加入5-10 mol % CaH2和 10-15 mol %硅胶。b. D-(-)-酒石酸二乙酯。c. 经动力学拆分，使用0.6当量的叔丁基过氧化氢分子筛体系。原始的Sharpless环氧化反应需要使用等当量的酒石酸钛配合物，这是很不经济的，也给产物的分离造成了困难。1986年Sharpless等报道了一个改良的方法，即在反应体系中加入3A或者4A分子筛，可使用510 mol 的钛酸异丙酯，得到高转化率（95）和高对映选择性(90-95ee)的产物。如果不加分子筛，使用催化量的钛酸异丙酯，则得到低的转化和低的对映选择性。这可能是由于分子筛能够除去反应体系中存在的少量水分，避免了催化剂失活。表 使用(+)-酒石酸酯的催化不对称环氧化产物Ti % / TartTemp.(oC)时间(h)产率（）E.e.R = C3H7, Ph5/6.05/7.5-20-202.5385899498R = C7H15, BnOCH210/1410/14-10-202943748685R = C3H74.7/5.9-121188955/7.5-3527998表 使用(+)-酒石酸异丙酯的动力学拆分产物产率（）转化率（）E.e.9353949654949363989251863.1.3 2,3环氧醇的选择性开环如果2,3环氧醇不能被各种亲核试剂选择性开环，则Sharpless环氧化反应不会有非常大的价值。而正是因为2,3环氧醇能够与许多亲核试剂发生区域和立体选择性的反应，使得环氧醇能用来制备大量极其有用的中间体。钛酸异丙酯介入的亲核开环Sharpless发现在1.5当量的Ti(O-i-Pr)的存在下，胺，叠氮化物，硫醇以及醇等亲核试剂能优先进攻手性2,3环氧醇的C-3原子，生成C-3位构型翻转的开环产物。 C-3开环 C-2开环表 2,3-环氧己醇-1的亲核开环编号亲核试剂Ti(O-i-Pr)4(eq.)反应条件区域选择性C-3 / C-2产率1Et2NH0过量Et2NH，回流，18h3.7/142Et2NH1.5过量Et2NH，室温，5h201903(allyl)2NH1.5过量(allyl)2NH,室温，3h100/1964n-BuNH21.5过量n-BuNH2，室温，16h, 然后回流2h05i-PrOH0过量i-PrOH,回流，18h06i-PrOH15过量i-PrOH,回流，18h100/1887Allyl alcohol1.5过量allyl alcohol, 回流30min100/1908PhSH0PhSH(5.0eq), 苯，室温，22h09PhSH1.5PhSH(1.6eq), 苯，室温，5min6.4/19510PhSeH1.5PhSeH(1.6eq), 苯，室温，5min6.4/19511PhSNa0PhSNa(2.4eq), PhSH(2.4eq), 苯，室温，2.5h7.0/18512PhSNa1.5PhSNa(2.0eq), PhSH(2.0eq), 苯，室温，5min9.0/16813Me3SiN30Me3SiN3（3.0eq），苯，回流3h014NaN305.0eqNaN3, 2.2eqNH4Cl, MeOH:H2O 8:1, 回流7h5.8/19515Me3SiN31.5Me3SiN3（3.0eq），苯，回流3h1417416Me3SiCN03.0eq Me3SiCN, DME, 回流5h017Me3SiCN1.53.0eq Me3SiCN, DME, 回流24h4.9/13218KCN02.0eq KCN, 1.6eq Bu4NI, Me2SO, 室温72h019KCN2.22.0eq KCN, 1.6eq Bu4NI, Me2SO, 室温72h1.3/19120KCN1.72.0eq KCN, 2.0eq 18-冠-6, 苯，室温72h2.4/17621NH4Cl1.52.0eq NH4Cl, Me2SO, 室温，15min2.8/18422NH4Cl1.52.0eq NH4Cl, THF, 室温，18h3.0/17123NH4Cl02.0eq NH4Cl, Me2SO, 室温，18h024NH4Br1.51.5eq NH4Br, THF, 室温，40h3.0/17325NH4SCN1.51.5eq NH4SCN, THF, 室温，40h5.6/17126NH4OBz1.51.5eq NH4OBz, THF, 室温，15min100/17427NH4OAc1.51.5eq NH4OAc, THF, 室温，15min65/17328PhCOOH1.21.1eq PhCOOH, CH2Cl2, 室温，15min100/17429t-BuCOOH1.51.3eq t-BuCOOH, 苯，室温，15min100/15930LPTS1.21.05eq LPTS, CH2Cl2, 室温，15min100/164在钛酸异丙酯的存在下用卤素（Br2, I2）处理，得到卤代醇化合物，条件温和，区域选择性好，反应可靠。邻近基团参与的分子内亲核进攻开环反应苄氧基碳酰氯，异氰酸酯等与环氧醇酰化成酯后，然后开环，分子内的邻近氧原子从C-2发生亲核进攻，从而达到区域和立体选择性开环。金属氢化物的还原性开环用不同的试剂或者不同的环氧醇，可得到1，3二醇或者1，2二醇。用氢化铝锂时，得到两者的混合物，用红铝试剂（Red-Al, Sodium bis(methoxyethoxy)-aluminum hydride）处理，则可优先得到1，3二醇。而用DIBAL（氢化二异丁基铝）或者LiBH4Ti(O-i-Pr)4处理，则选择性地得到1，2二醇。用有机金属化合物的开环用有机铜锂或者乙烯基溴化镁可以得到1，3二醇, 与位阻有关。碱性催化的Payne重排开环2，3环氧醇1在碱的存在下，经Payne重排，亲核试剂能进攻C1位置，生成2，3二醇。在这种条件下，PhS, BH4-, CN-, 以及TsNH- 都能进攻C-1位置。这个反应在碳水化合物的制备中非常有用，如下所示，可用于制备L-苏糖醇。反应条件：(a).NaOH, PhSH, (二氧六环, H2O), 65oC, 3h; (b). i. Me2C(OMe)2, H+; ii. m-CPBA (CH2Cl2), -20oC, 1h; iii. Ac2O, NaOAc, 回流， 6h; (c). LiAlH4, 0oC, 1h; (d). MeOH, H+，70 oC ，1h; (e). i. H2, Pd/C, 25 oC , 6h; ii. Ac2O, C6H5N; (f). PhNCO, Et3N, 25 oC, 24h; (g). 5% HClO4, 25 oC, 24h; (h). NaOH (aq. MeOH), 25 oC, 24h.3.2 非官能团烯烃的不对称环氧化烯丙醇烯烃能够与金属配位，所以能被Sharpless试剂催化不对称环氧化，得到高产率和高对映选择性的环氧化产物。非官能团烯烃不容易与金属配位，所以它们的不对称环氧化有更大的难度。1990年，曾在Sharpless小组共同工作过的Jacobsen和Katsuki首次独立地报道了用Salen配合物催化的简单烯烃不对称环氧化反应。这种Salen配合物是与金属卟啉类环氧化催化剂相关的，通过氧锰中间体将氧原子转移到烯烃上，模仿了细胞色素氧化酶的作用机理。氧化剂常使用亚碘酰苯，次氯酸钠，过氧化氢，甚至分子氧。一般在有机溶剂中使用亚碘酰苯,在水溶液中使用次氯酸钠和过氧化氢，有利于氧化剂溶解在溶剂中。开始时，Salen配合物对顺式二取代烯烃的环氧化最成功，后来发展到了反式二取代烯烃，三取代烯烃，某些单取代烯烃，甚至四取代烯烃。 18 mol % 侧面靠近烯烃从侧面靠近氧锰中间体，C-3， C-3上大的取代基有利于提高对映体选择性。Katsuki发现，催化剂对顺式烯烃的对映面选择性主要是由C-8和C-8的手性中心控制的，而对反式烯烃则由优先被C-9和C-9的手性中心控制。光学活性的(salen)Mn(III)催化剂催化顺式烯烃环氧化，其ee值一般大于90，尤其是当这些烯烃连接有共轭的炔基和苯基时，ee值更高。但对反式烯烃的环氧化，对映选择性较差。 A B表 非官能团烯烃被A的催化环氧化。底物：催化剂：亚碘酰苯 1:0.025:1底物E.e. %629 (用B为56)919694Jacobsen 将(salen)Mn(III)催化剂用于合成两个抗高血压药物，以及合成紫杉醇的侧链。通过四步即可完成紫杉醇侧链的合成，反应简单，价格低廉，而且不需要用柱层析分离产物。3.3 烯烃的不对称双羟基化反应在1912年Hoffmann就发现，四氧化锇能有效地与烯烃加成，在有其它氧化剂的存在下将烯烃全部转化为顺式的双羟基化合物，这是在有机反应中选择性最高和最有效的反应之一。 由于在这个反应中加入叔胺能够极大地加速反应，因此Hentges和Sharpless在1979年通过加入手性叔胺化合物，L-2-(2-薄荷基)-吡啶，首次实现了OsO4催化的烯烃不对称双羟基化反应, 但e.e.值只有318。考虑到e.e.值很低可能是由于四氧化锇与简单的手性叔胺生成的配合物不稳定，因此在手性叔胺中引入另外一个氧原子或者氮原子，做成二齿配体，与锇原子生成稳定的螯合物。这样，在第一个烯烃不对称双羟基化反应之后，Narasaka, Snyder, Tomioka, Hirama 和Corey等研究小组相继报道了用手性二齿叔胺配体的烯烃不对称双羟基化反应, 得到的对映体选择性有了极大的提高。表 烯烃不对称双羟基化反应中使用的配体及效果配体合成者，时间E. e.参考文献Sharpless， 1979318Sharpless，198025.5 83.2% Narasaka, 198690%Snyder, 19863486Tomioka, 1987 90%Hirama, 19897997Corey, 1989 90%但这些不对称双羟基化反应所使用的四氧化锇是等当量的，由于四氧化锇剧毒而且昂贵，很多手性二胺配体不容易制备，所以这些反应在工业上应用价值不大。1988年，Sharpless报道了使用催化量的OsO4，金鸡纳碱为手性配体的不对称双羟基化反应，得到了高收率高对映选择性的产物，使该反应有了突破性的进展。该催化体系使用0.2-0.4 mol 的OsO4，金鸡纳生物碱酯为手性配体，NMO（N-甲基吗呤N氧化物）为第二氧化剂，丙酮和水混合溶剂中进行。表 四氧化锇催化不对称双羟基化Entry烯烃配体E.e.构型时间1DHQD-CLBDHQD- CLBDHQ- CLB626053.6R-(-)R-(-)S-(+)3772DHQD- CLBDHQ- CLB6555.4R,R-(-)S,S-(+)5123DHQD- CLB33R-(-)1.54DHQD- CLB46R-(+)15DHQD- CLB76R-(+)76DHQD- CLB65(-)37DHQD- CLB20R,R-(+)178DHQD- CLBDHQD- CLBDHQ- CLB888578.5R,R-(+)R,R-(+)S,S-(-)71517二氢奎尼定的对氯苯甲酸酯（DHQD-CLB）以及它的非对映异构体二氢奎宁对氯苯甲酸酯（DHQ-CLB）能够产生高光学纯度，旋光方向相反的光学异构体。对芳香烃取代的烯烃光学选择性要好一些，但对二烷基取代的烯烃，尤其是顺式或者环状烯烃，对映选择性较差。但将烯烃缓慢地加入到反应体系中，可以提高ee值，而且反应也有所加快。因此Sharpless提出了如下的反应机理： 图 双羟基化反应机理四氧化锇与烯烃经还原加成的六价单加成产物A，此时锇已被还原为六价，再被第二氧化剂氧化为八价单加成物，水解得到双二醇和四氧化锇配合物，后者再与烯烃反应回到A，此循环为第一循环。在此循环中，手性配体始终没有离开金属锇，因而所得的双二醇是高对映选择性的；在第二循环中，氧化后的单加成产物再与烯烃反应生成双加成产物，手性配体从金属原子锇上被替换出来，因而水解出来的双二醇具有低的对映选择性。如果烯烃缓慢加入，第二循环产物减少，因而ee值增加。如果使用一个更弱第二氧化剂 铁氰化钾（K3Fe(CN)6），则第二个循环可以排除，因为此时水解的速度大于六价单加成产物A氧化为八价单加成物的速度，八价单加成物的浓度很小，不会再与烯烃反应生成双加成产物，ee值也会提高。使用铁氰化钾还不会氧化过头，价铬也更便宜。使用铁氰化钾作第二氧化剂的方法是由Minato, Yamamoto和Tsuji最开始发现的，后来Sharpless也使用这种方法，使反应的对映选择性得到了很大的提