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超敏反应Hypersensitivity 概念 Hypersensitivity 机体受到某些抗原剌激时 出现生理功能紊乱或组织损伤等异常的适应性免疫应答 Ag 免疫应答 消除Ag 组织损伤 生理功能改变 超敏反应的分类 Gell和Coombs根据免疫机制和临床特点 I型超敏反应 速发型 过敏反应 型超敏反应 细胞毒型或细胞溶解型 型超敏反应 免疫复合物型或血管炎型 型超敏反应 迟发型 第一节I型超敏反应 TypeIHypersensitivity 又称过敏反应 anaphylaxis 速发型超敏反应 变态反应 由IgE介导的 肥大细胞释放活性介质引起的局部或全身性的以生理功能紊乱为主的过敏反应 一 参与I型超敏反应的主要成分 变应原IgE细胞 肥大细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞 一 变应原 allergen 药物或化学物质 青霉素 磺胺药 解热镇痛药 普鲁卡因等 吸入性变应原 花粉 尘螨 真菌孢子菌丝 动物毛屑等 食物变应原 鱼 虾 蟹 蛋 乳等蛋白或肽类物质 其他 酶类物质 枯草菌溶素 二 IgE及IgE受体 1 IgEIgE正常人血清中含量低 过敏性体质人含量高 特应性体质 呼吸道 胃肠道粘膜下固有层淋巴组织B细胞产生 B细胞在Th2分泌的IL 4诱导下 通过类别转换产生IgE 2 IgE受体 Fc RI Fc RII 1 Fc RI 高亲和力 在肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面高表达 在eosinophil Langerhanscell monocyte platelet低表达 由四条肽链构成 1条 链 1条 链 2条 链 链 链含ITAM 是引起I超敏反应的主要IgE受体 2 Fc RII CD23 低亲和力 低1000倍 分布广泛 Bcell activatedTcell monocyte macrophage follicularDC platelet B细胞膜上的Fc RII与Ag IgE结合参与调节应答强度 可溶型Fc RII与CD21共同促进B细胞产生IgE 三 细胞 1 肥大细胞和嗜碱性粒细胞肥大细胞分布 呼吸道 胃肠道 泌尿生殖道黏膜下及皮下结缔组织近血管处 嗜碱性粒细胞分布 血液中 数量少 可被招募到过敏反应部位 两者表面均表达Fc RI 胞浆内均含嗜碱性颗粒 组胺 肝素 嗜酸性粒细胞趋化因子 白三烯 前列腺素等 肥大细胞表达H4受体 嗜碱性粒细胞表达H2 C3aR C5aR受体 肥大细胞分泌IL 5等 嗜碱性粒细胞分泌IL 4等 2 嗜酸性粒细胞 分布呼吸道 胃肠道 泌尿生殖道黏膜下及皮下结缔组织 被IL 5 MCP 3激活 表达Fc RI 嗜酸性颗粒包含 毒性物质 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白 主要碱性蛋白 神经毒素 过氧化物酶 炎症介质 血小板活化因子 白三烯等 二 I型超敏反应的发生机制 变应原 一 机体致敏 诱导B细胞产生IgE型抗体 与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面Fc RI结合 致敏状态 二 IgE交联引发细胞活化 相同变应原再次进入机体 与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面IgE结合 细胞脱颗粒释放生物活性介质 三 释放生物活性介质 1 预先形成储备的介质及其作用 1 组胺 H1 H2 H3 H4受体 发挥不同作用 结合H1受体 引起肠道 支气管平滑肌收缩 杯状细胞分泌黏液 小静脉通透性增加 结合H2受体 毛细血管扩张 通透性增加 外分泌腺分泌增多 抑制肥大细胞 嗜碱性粒细胞脱颗粒结合H4受体 趋化肥大细胞 2 激肽原酶 活化血浆中的激肽原产生激肽 发挥作用 平滑肌收缩 支气管痉挛毛细血管扩张 通透性增加嗜中性粒细胞 嗜酸性粒细胞趋化 2 新合成的物质 白三烯 LTs 除了引起毛细血管扩张 通透性增加 腺体分泌增多外 使支气管平滑肌强烈持久收缩 引起晚期反应的主要介质 前列腺素D2 PD2 使支气管平滑肌收缩 毛细血管扩张 通透性增加 血小板活化因子 PAF 聚集活化血小板使之释放组胺 5 羟色胺 主要参与晚期反应 细胞因子 IL 1 TNF 促进血管内皮细胞表达黏附因子 利于炎细胞的趋化 IL 4 促进B细胞产生IgE IL 5 GM CSF 促进嗜酸性粒细胞增殖 分化 趋化 四 局部或全身I型超敏反应发生1 即刻 早期相反应 immediatereaction 在接触变应原后数秒钟内发生 可持续数小时 由组胺 缓激肽 前列腺素等引起 表现为血管通透性增强 平滑肌快速收缩 腺分泌增加 2 晚期相反应 late phasereaction 在接触变应原后4 6小时内发生 可持续数天 以炎症细胞浸润为特征 Th2cell 嗜酸 嗜碱性粒细胞 嗜中性粒细胞 肥大细胞 嗜酸性粒细胞在维持晚期反应中起重要作用 IL 5引起EOS趋化 增殖分化 维持EOS活化 释放白三烯 主要碱性蛋白 血小板活化因子等 引起局部组织损伤 慢性炎症 中性粒细胞 释放溶酶体酶 慢性炎症 发生机制 特点 由IgE介导 肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放生物活性物质引起的局部或全身反应 发生快 消退亦快 以引起生理功能紊乱为主 发生严重的组织细胞损伤少 具有明显个体差异和遗传倾向 遗传与环境因素 遗传因素 环境因素 卫生假说 三 临床常见疾病 一 过敏性休克 血管源性休克 于再次接触变应原数分钟内发生 临床表现为胸闷 气急 呼吸困难 面色苍白 出冷汗 手足发凉 脉搏细速 血压下降 意识障碍或昏迷 抢救不及时可迅速死亡 药物过敏性休克 血清过敏性休克 二 呼吸道过敏反应 吸入 花粉 尘螨 真菌孢子 动物毛屑 呼吸道病原微生物等 过敏性鼻炎过敏性哮喘 三 消化道过敏反应 食入 进食鱼 虾 蟹 蛋 乳等食物 恶心 哎吐 腹痛 腹泻等过敏性胃肠炎 四 皮肤过敏反应 药物 食物 寄生虫 冷热 荨麻疹 湿疹 血管神经性水肿 四 防治原则 一 远离变应原 二 脱敏治疗 三 药物防治 四 免疫新疗法 青霉素皮试 动物免疫血清皮试 含25u ml的青霉素0 1ml 前臂屈侧皮内 15 30分钟 红肿 1cm注射部位痒全身不适 阳性 1 100稀释的抗毒素0 1ml 前臂屈侧皮内 一 远离变应原 Skintestforallergy 二 脱敏治疗 1 异种免疫血清脱敏疗法方法 采用小量 0 1ml 0 2ml 0 3ml 短间隔 20 30分钟 多次注射 原理 微量变应原进入机体与致敏靶细胞上的IgE结合释放少量的生物活性物质 不足以引起明显的临床症状 经多次注射逐渐消耗了致敏靶细胞 使机体处暂时的脱敏状态 应用 外毒素所致疾病危及生命又对抗毒素血清过敏者 2 特异性变应原脱敏疗法方法 采用微量 g ng 长间隔 逐渐增量 反复多次皮下注射 原理 诱导CD4 T细胞向Th1分化 产生IgG 抑制IgE产生 IgG结合抗原阻断与IgE的结合应用 已查明且难以避免接触的环境中抗原如尘土 花粉 螨虫 霉菌类等的病人 三 药物防治 生物活性介质拮抗剂 息斯敏 西替利嗪 氯雷他啶 苯海拉明 扑尔敏 异丙嗪 改善效应器官反应性药物 VitC 钙剂 稳定血管壁 解痉 抑制免疫功能的药物 地塞米松 氢化可的松等 肾上腺素 过敏性休克时用 解除支气管平滑肌痉挛 收缩血管升高血压 免疫新疗法 诱导Th1反应 重组Il 4受体应用 抗IgE单抗 肥大细胞膜稳定剂 色甘酸二钠 第二节II型超敏反应 由IgG IgM与靶细胞表面相应抗原结合后 在补体 吞噬细胞和NK细胞参与下 引起的以细胞溶解和组织损伤为主的病理性免疫反应 又称溶细胞型或细胞毒型超敏反应 一 发生机制 一 靶细胞及其表面抗原同种异型抗原 ABO血型抗原 Rh抗原 HLA抗原 外源Ag与自身组织有共同抗原 链球菌胞壁与心脏瓣膜及关节组织之间的共同抗原 改变的自身抗原 感染或理化因素致自身抗原改变 甲基多巴类药 外来半抗原 抗原抗体复合物吸附在细胞表面 II型超敏反应机制 甲状腺机能亢进症 二 临床常见疾病 1 输血反应 因错误输入异型血所致临床表现 寒战 高热 意识障碍 血红蛋白尿 酱油尿 2 新生儿溶血症 3 自身溶血性贫血 服用药物或病毒感染致自身红细胞发生改变 引起溶血 临床上可出现溶血性贫血粒细胞减少症血小板减少性紫癜 原因 药物半抗原 如异烟肼 对氨基水杨酸 早基多巴 氯霉素 磺胺 苯海拉明等 与血液中有形成分或血浆蛋白质结合成完全抗原后 刺激机体产生抗体 此种抗体与结合了药物的RBC 粒细胞 血小板作用 引起贫血 4 药物过敏性血细胞减少症 5 肺出血 肾炎综合征感染或药物引起肺基底膜的损伤 激发机体产生抗肺基底膜抗原的抗体 肺基底膜与肾基底膜有共同抗原 此抗体可同时与肺基底膜及肾基底膜抗原结合 临床表现 咯血 血尿 蛋白尿 贫血 进行性肾功能衰竭 第三节III型超敏反应 III型超敏反应又称免疫复合物 IC 型或血管炎型超敏反应 中等大小的可溶性免疫复合物沉积在毛细血管基底膜 激活补体 在中性粒细胞 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 血小板等效应细胞参与下 引起局部水肿 坏死 中性粒细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤 一 可溶性免疫复合物的形成与沉积 未能及时清除组织局部易沉积 Ag Ab复合物量过大 补体功能障碍 缺陷 C3b产生不足 吞噬细胞障碍 局部血管高压与涡流 肾小球基底膜 关节滑膜毛细血管血压高 动脉交叉口 脉络膜丛和眼睫状体产生涡流 血管通透性增加 补体激活产生的C3a C5a激活肥大细胞产生活性物质 引起血管扩张 一 发生机制 一 可溶性免疫复合物的形成与沉积 1 免疫复合物本身的因素 1 中等大小免疫复合物的形成 2 免疫复合物的量过大 持续存在 3 抗原抗体的理化特点 集体清除免疫复合物的能力降低 调理吞噬能力降低 免疫黏附补体激活 一 发生机制 3 导致免疫复合物沉积的因素 1 血管通透性增加 C3a C5a与肥大细胞 嗜碱性粒细胞受体结合 引起脱颗粒 释放血管活性物质 2 血管内高压及涡流形成 肾小球基底膜 关节滑膜毛细血管血压高 动脉交叉口 脉络膜丛和眼睫状体产生涡流 二 免疫复合物沉积引起的组织损伤 1 补体的作用 免疫复合物激活补体产生C3a C5a 引起肥大细胞 嗜碱性粒细胞 血小板活化 释放介质 致血管通透性增加 水肿 C3a C5a趋化中性粒细胞致免疫复合物沉积部位 2 中性粒细胞的作用 吞噬免疫复合物 释放溶酶体酶 损伤血管及局部组织 3 血小板的作用 在PAF作用下 释放血管活性物质 加重水肿 引起凝血 局部出血 坏死 III型超敏反应的机理 二 临床常见疾病 1 Arthus反应 家兔皮下反复注射疫马血清 数周后再次注射马血清时 注射部位可出现红肿 出血 甚至坏死等强烈的炎症反应 是一种实验性局部III型超敏反应 一 局部免疫复合物病 2 类Arthus反应 反复注射动物来源的胰岛素或狂犬病疫苗 再次注射后 注射部位亦可出现红肿 出血 甚至坏死等类似Arthus反应的急性炎症 长期吸入含霉菌孢子的粉尘或动物毛屑等变应原的空气 可引起变态反应性肺泡炎或间质性肺泡炎 二 全身免疫复合物病 1 血清病 初次大量注射抗毒素治疗外毒素性疾病后1 2周发生 患者表现发热 皮疹 关节肿痛 淋巴结肿大和蛋白尿等临床症状 这是体内产生抗抗毒素抗体 形成的IC沉积于皮肤 关节 肾小球等部位所致 为一种自限性疾病 2 感染后肾小球肾炎 以A族链球菌感染最多见 多在感染后2 3周可发生急性肾小球肾炎 由链球菌M蛋白与相应抗体形成IC 沉积于肾小球基底膜所致 此外 葡萄球菌 肺炎球菌 某些病毒或疟原虫等的感染也可引起类似的肾小球肾炎 3 类风湿性关节炎 病毒支原体感染 体内变性IgG刺激机体产生抗体 称为类风湿因子 IgM类 形成IC 沉积于全身小关节滑膜处 引起小关节红肿 变形僵直 失去运动功能 第四节IV型超敏反应 IV型超敏反应是由效应T细胞与特异性抗原结合后 引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主要特征的炎症反应 又称迟发型超敏反应 或细胞介导型超敏反应 特点 由T细胞介导 反应发生缓慢 24 72小时 又称迟发型超敏反应 引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主的局部炎症反应 与抗体和补体无关 一 发生机制 一 抗原与相关致敏细胞抗原 胞内细菌 结核分支杆菌 麻风分支杆菌 胞内真菌 卡氏肺囊虫 白色念珠菌 胞内寄生虫 利什曼原虫胞内病毒 单纯疱疹病毒 麻疹病毒接触性抗原 化妆品 溶剂 植物 致敏细胞 CD4 Th1 Th2 CD8 CTL 二 T细胞介导的炎症反应和组织损伤Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤CD4 Th1细胞释放IFN TNF LT IL 2 IL 3 MCP 1和GM CSF等细胞因子 MCP 1 TNF LT 单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润到抗原存在的部位 IFN TNF 活化巨噬细胞 进一步释放促炎因子 加重炎症反应 Th1表达FASL 引起表达FAS靶细胞凋亡 2 CD8 CTL介导的细胞毒作用 穿孔素 颗粒酶 靶细胞穿孔 裂解 凋亡 FasL Fas 靶细胞凋亡 TNF TNF R 靶细胞凋亡 3 Th2介导的IV型超敏反应 I型超敏反应迟发相期持续存在 局部大量嗜酸性粒细胞浸润 超敏反应的发生机制示意图 胞内菌感染 病毒感染 1 感染性迟发型超敏反应 巨噬细胞胞内寄生病原体的感染 结核 麻风 激活的TH1进一步招募 活化巨噬细胞杀死结核杆菌 若结核杆菌持续存在 引起肉芽肿形成 是伴随感染过程发生的IV型超敏反应 二 临床常见疾病 2 接触性皮炎 小分子半抗原结合到表皮郎格罕细胞形成新的抗原 提呈给T细胞 局部淋巴细胞浸润为主的炎症 局部皮肤出现红斑 皮疹 水疱 严重者可表现为剥脱性皮炎 皮肤症状一般一接触变应原24小时后出现 48 72小时达高峰 接触塑料拖鞋所致 3 IV型超敏反应的皮试检测检测细胞免疫水平 皮内注射PPD