毒理学基础整理(第三、四章).doc

第三章 外源毒物在体内的生物转运与生物转化1、 生物转运（biotransport）：是指在ADME这四个过程中，外源毒物的吸收、分布和排泄过程，即都是外源毒物穿透生物膜的过程，且其本身的结构与性质不发生变化。2、 ADME过程吸收 (Absorption) 、分布 (Distribution) 、代谢 (Metabolism)、排泄(Excretion3、 生物转化（biotransformation）： 是指外源毒物的代谢变化过程，即外源化学物形成新的衍生物的过程，所形成的产物结构与性质均发生了改变，所以又称为代谢转化。4、 外源毒物对机体的毒性作用， 一般取决于两个因素：毒物的固有毒性和剂量、毒物到达靶器官的数量以及在靶器官存留的时间 。5、 剂量包括外剂量、内剂量和靶剂量；靶剂量指到达靶组织的可与特定器官或细胞交互作用的外源毒物和（或）其代谢产物的剂量，对于外源毒物所致损害作用的性质和强度起决定性作用。 6、 毒物动力学 (toxicokinetics) ：是指研究外源毒物的数量在ADME过程中随时间变化的动态规律。7、 外源化学物通过生物膜的方式：被动转运（简单扩散、滤过）、特殊转运（主动转运。易化扩散、膜动转运）（主要出选择题）被动转运(passive transport)：外源毒物顺浓度差通过生物膜的过程简单扩散（simple diffusion) ：毒物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止 滤过(filtration)：外源化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程；依靠生物膜两侧的渗透压梯度和流体静压的作用 。（eg:肾小球、毛细管）特殊转运(special transport)：外源化学物借助于载体或特殊转运系统而发生的跨膜运动。主动转运(active transport) ：外源化学物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的转运过程 。易化扩散（facilitated diffusion）：外源毒物，利用载体顺浓度梯度转运的过程，所以又称为载体扩散；膜动转运（cytosis transport）：胞饮和吞噬：液体或固体外源毒物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬，总称为胞吞作用； 8、 胃肠道吸收 胃肠道是外源化学物的主要吸收途径之一； 外源化合物的吸收可发生于整个胃肠道，但主要在小肠； 吸收方式：主要是通过简单扩散，还可以通过主动转运系统、滤过、胞饮或吞噬9、 肝脏的首过消除（first pass elimination）：是指经胃肠道吸收的外源化学物通过门静脉首先到达肝脏，进行生物转化后，再进入体循环，这种现象称为首过消除。经呼吸道吸收：肺是主要器官；肺泡解剖生理特点；外源毒物经肺吸收迅速，仅次于静脉注射；不经过肝脏的生物转化，直接进入体循环而分布全身； 10、 气溶胶毒物经肺吸收的影响因素 ：粒子大小、水溶性粒子大小a) 气溶胶的直径5 m者多数沉积于鼻咽部；b) 2m5m沉降于气管、支气管； c) 0.52 m的粒子可吸入肺泡；d) 而0.1 m则由于其布朗运动而随呼气而呼出； 水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收， 溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收11、 在毒理学中, 有意义的颗粒直径为0.110 m 12、 蓄积作用（accumulation）：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的 现象称为蓄积。（CO、铅） (1) 物质蓄积（DDT存于脂肪，毒性在神经）(2) 功能蓄积（百草枯存于肺，引起肺水肿） 13、 排泄的主要途径：经肾脏随尿液排出；粪便排出； 经呼吸道随同呼出气体排出；其他途径。14、 经肾脏随尿液排泄： ：主要排泄机理 肾小球滤过 肾小球简单扩散 (脂水分配系数高的物质，肾小管重吸收) 肾小管主动转运 其中简单扩散和主动转运更为重要 15、 肠肝循环(enterohepatic circulation) 是指部分外源化学物在生物转化过程中形成结合物，并以结合物的形式排出在胆汁中；肠内存在的肠菌群以及葡萄糖苷酸酶，可将部分结合物水解，则使外源化学物又重新被吸收的过程。毒理学意义：排泄速度减慢、延长生物半减期、毒作用持续时间延长16、 生物转运的毒理学意义 1.吸收与毒性：进入体内毒物的量； 吸收途径；吸收部位；2.分布与毒性：器官组织中毒物的量； 毒物不均匀分布，浓集点可能就是靶器官； 蓄积作用对急性中毒有保护作用，但又是慢性中毒的一个重要条件。3.排泄与毒性：肾脏排泄；肠肝循环17、 代谢解毒：外源化学物经过生物转化以后成为低毒或无毒的代谢物的过程18、 代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用的现象第三章（1）基本概念（需背诵）：生物转运：外源化学物穿越生物膜的过程，且 其本身的结构和性质不发生变化生物转化：又称代谢转化，是指外源化学物转化为 新的衍生物的过程，形成的产物结构与 性质均发生了改变。代谢活化：一些外源化学物经过生物转化后，毒性非但没 有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和 致畸作用，这种现象称为代谢活化蓄积：外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组 织器官的现象称为蓄积(accumulation)，包 括物质蓄积和功能蓄积。脂水分配系数：脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度（2）（须理解）简单扩散：化学物由生物膜浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩 散，当两侧浓度达到动态平衡时，扩散即终止。在一 般情况下，大部分外源化学物是通过简单扩散进行生 物转运滤过、主动转运：指外源化学物在载体的参与下, 逆浓度梯度通过生物膜的 转运过程。易化扩散：不易溶于脂质的化学物，利 用载体由高浓度向低浓度处 移动的过程膜动转运的特点吞噬作用和胞饮作用（吞进）吞噬作用：固态 颗粒物质与细胞膜接触后，改 变了膜的表面张力，使其外包或内陷，将异物包裹进入细胞胞饮作用：液态微 滴或大分子物质也可经此方式 转运进入细胞。胞吐（出胞）作用 某些颗粒物或大分子物质 通过上述方式从细胞内转运到 细胞外。（3）经胃肠道、呼吸道和皮肤吸收的主要特点及影响因素。1.胃肠道 特点：？因素：（1）化学物的脂溶性和水溶性同时有亲水性和亲脂性的分子通过 胃肠道壁；亲脂性较强的分子，静水层是限速屏障；亲水性较强的化 合物则上皮细胞膜是屏障。（2）胃肠道的酸碱度（3）消化道内容物的数量和性质、胃肠 的蠕动和排空速度以及肠道菌丛等也可 对吸收产生一定的影响。2.呼吸道特点：（1）肺泡数量多、表面积大、 肺泡气与血液之间距离短、肺内 血液灌注量大等特点，经肺吸收 十分迅速，仅次于静脉注射。（2）不经过肝脏的生物转化， 直接进入体循环而分布全身因素：1）脂溶性影响其吸收部位易溶于水的气体（盐酸、氨）在上 呼吸道吸收; 但如果浓度过大，则 有可能深入到下呼吸道乃至肺泡而 造成肺的化学性灼伤、局灶或广泛 性肺水肿脂溶性较好的气态物质（二氧化氮、 氯仿）不易引起上呼吸道刺激症 状，也不易被吸收。可以轻易地进 入呼吸道深处，由肺泡吸收入血。2）肺泡和血液中物质的浓度（分 压）差。该浓度（分压）差越大，吸收的速率越快。3）肺通气量和血流量通气限制呼吸的频率和深度影响物质到达 肺泡气中的浓度，故肺通气量越 大越有利于吸收。灌注限制而经肺血流量决定物质吸收后被 移走的速度，血流量越大越有利 于吸收。3.皮肤特点：？因素：（1）化学物溶解性既有脂溶性，又有水溶性，脂/水分配 系数接近于1，易被吸收进入血液。光有水溶性或光有脂溶性吸收困难（2）皮肤条件1）表皮损伤可促进外源化学物吸收。2）皮肤潮湿，促进吸收3）充血和炎症（4）体内主要的贮存库及分布的毒理学意义。体内的主要储存库: (1)血浆蛋白；(2)肝、肾； (3)脂肪组织；(4)骨骼意义：一方面对急性中毒具有保护作用 ，可减少靶器官中外源化学物的 量，毒效应强度降低；另一方面贮存库是不断释放毒物 的源头，使毒物在机体作用的时 间延长，并可能引起毒性反应， 故认为贮存库中蓄积的毒物是慢 性毒性作用发生的物质基础。（5）几种主要的排泄途径及排泄的主要物质。1.经肾脏排泄：2.粪便排泄：1. 混入食物中的毒物2. 随胆汁排出的毒物3. 肠道排泄的毒物4. 肠道菌群3.胆汁排出：4.肠道排泄：5.经肺排泄：（1）体温下以气态存在的物质（2）挥发性液体 如乙醇6.其他途径：（1）脑脊液（2）乳汁排出（3）汗液和唾液（4）毛发和指甲（6）生物转化的意义及主要类型。意义：一、代谢解毒与代谢活化 二、外缘化学物溶解度的变化I相反应和II相反应相反应包括：水解反应、还原反应和氧化反应。相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酸化、甲基 化，与谷胱甘肽结合以及与氨基酸结合。I相反应的类型，氧化作用：还原作用：硝基和偶氮还原、羰基还原、含硫基团还原、醌还原、脱卤还原、水解作用：酯酶、酰胺酶、环氧化物水化酶II相反应主要结合反应。葡糖醛酸结合、硫酸结合、谷胱甘肽结合、甲基化反应、乙酰化作用、氨基酸结合（7）毒物代谢酶的诱导和抑制。诱导：许多外源化学物可引起某些代谢酶 的合成增加并伴有活力增强，这种现 象称为酶的诱导。酶诱导的毒理学意义经生物转化后毒性降低的化学物，在诱导 物作用下，毒性作用降低的速度加速；经生物转化后毒性升高的化学物，在诱导 物作用下，毒性作用增强。抑制：(1) 竞争性抑制 两种或两种以上的外源化学物为一种酶代 谢，一种毒物占据了酶的活性中心，导致 其它毒物的代谢受阻，发生竞争性抑制。 这种抑制并不影响酶的活性及含量。(2) 非竞争性抑制1)与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使马拉硫磷的水解 速度减慢而增强其毒性。2)破坏酶四氯化碳、氯乙烯、肼等的代谢产物可与细胞色 素P450共价结合，破坏其结构和功能。3) 减少酶的合成铅可抑制-氨基酮戊酸脱水酶（ALAD）和血红素 合成酶活性，使血红素的合成受阻，从而抑制细胞 色素P450的合成。4) 变构作用如CO与细胞色素P450结合后引起变构，阻碍 酶与氧结合而抑制其代谢过程。5) 缺乏辅因子如马来酸乙二酯可耗竭GSH，使GST因缺 乏辅因子而无法催化亲电子剂的结合反应。（8）基本概念（需理解）：一房室模型：毒物入血后能迅速而均匀地分布于全身并 呈现出一致的消除过程二房室模型：时量曲线：表示血浆毒物浓度随时间变化的动态过程在染毒后不同时间采血样，测定血毒物浓度，以血毒物浓度为纵座标，时间为横座标作图.通过曲线可定量地分析毒 物在体内动态变化。表观分布容积：表示外源化学物在体内的分布容积的重要 参数。该参数只有在外源化学物均匀分布于 全身组织时才与其真正占有的生理容积相等, 而这种情况十分罕见, 故称之为“表观”。消除速率常数：Ke表示单位时间内外源化学物从体内消 除的量占体存总量的比例, 单位为h1。例 如，某毒物的Ke值为0.1 h1，即表示该物 质每小时约有体存总量的10被消除。Ke 越大，外源化学物从机体消除的速度越快曲线下面积：指外源化学物从血浆中出现开始到完全消除为止这一时间 过程内时量曲线下覆盖的总面积。单位是mg/Lh1。AUC越大，从机体消除的速度越慢。半减 期：指外源化学物的血浆浓度下降一半所需的 时间。它是衡量机体消除化学物能力的又一 重要参数。一房室模型半减期的计算公式为：t 1/20.693/Ke 与消除速率常数成反比清除率：指单位时间内，机体所有途径能够 消除的外源化学物占有的血浆容积值。 CL同样是一个反映机体清除外源化 学物效率的参数。生物利用度：指外源化学物进入机体时的吸收率。利用此参数可以比 较外源化学物以不同途径进入机体时的吸收程度。计算公式为：F = AUC（非静脉注射途径）/ AUC（静脉注射途径）非线性毒物动力学：是指体内外源化学物的数量过多，超 过了机体的生物转运、转化及蛋白质 结合能力时，其消除由一级速率过程 转变为零级速率过程的现象.第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化 【A 型题】 1.外源化学物经消化道吸收的主要方式是 A通过营养物质作载体 B滤过 C简单扩散 D载体扩散 2.影响化学物质经呼吸道吸收的因素是 A肺泡的通气量与血流量之比 B溶解度 C气血分配系数 D以上都是 3.pKa为4.2的有机酸（苯甲酸）在消化道中吸收最好的部位是 A胃 B十二指肠 C小肠 D结肠 4.血脑及胎盘屏障受以下因素的影响 A动物种属 B年龄 C生理状态 D以上都是 5.毒物排泄的主要途径是 A肠道 B唾液 C汗液 D肾脏 6.肾脏排泄主要的机理是 A肾小球简单扩散 B肾小球主动转运 C肾小球滤过 D肾小管主动转运 7.代谢活化是指 A一相反应可以增毒，二相反应可以减毒 B经结合反应后，水溶性增大，毒性也增大 C原形不致癌的物质经过生物转化变为致癌物 D减毒或增毒必须经过四种反应8 8.外源化学物生物转化的两重性表现在 AN一氧化苯胺 N羟基苯胺（毒性增强） B脱硫反应，对硫磷 对氧磷（水溶性增加，毒性增强） C环氧化，苯并（）芘 7，8-二醇-9，10环氧化物（致癌） D以上都是生物转化两重性的典型例子 9.有机磷化合物取代基不同其毒性不同，下列哪项正确 AR1，R2 同为乙基时毒性比甲基毒性大 BY基团为O时毒性大于S CX基团为酸根时，强酸毒性比弱酸毒性大 D以上都对 10.N-羟化反应常见的化合物是 A苯 B苯胺及2-乙酰氨基芴 C苯酚 D羟甲基八甲磷11.常见的诱导剂有 A苯巴比妥 B3-甲基胆蒽 C六氯联苯 DDDT 12.物种差异影响化学物的毒性的例子是 A猴子体内可发生N-羟化，N2乙酰氨基芴与硫酸结合变成致癌物 B家免体内可发生N-羟化，N2乙酰氨基芴与硫酸结合变成致癌物 C鼠体内可发生N-羟化，N2乙酰氨基芴与硫酸结合变成致癌物 D猫体内可发生N-羟化，N2乙酰氨基芴与硫酸结合变成致癌物 13.外来化含物代谢酶的诱导是指 A某些化合物可使某些代谢酶活力增强 B酶的含量增加 C生物转化速度增高 D以上都是 14.对于呈气体状态或易挥发的化学毒物的排泄，下列哪一项描述是正确的 A通过主动转运的方式经肺泡壁排出气体 B排出的速度与吸收的速度成正比 C血液中溶解度低可减缓其排除速度 D肺通气量加大可加速其排除速度 15.能沿浓度梯度扩散，需要载体参加但不消耗能量的转运方式称为 A简单扩散 B主动转运9 C易化扩散 D滤过 17.能阻止水、电解质和某些水溶性差的物质屏障是 A表皮角质层 B连接角质层 C上皮角质层 D真皮角质层 18.化学毒物在体内生物转化的最主要器官是 A肝 B肾 C肺 D小肠 19.化学毒物生物转化的I相反应，不包括下列哪一种反应 A甲基化 B羟化 C共氧化 D环氧化 20.下述哪项描述是错误的 A解毒作用是机体防御功能的重要组成部分 B动物的种属、年龄、性别、营养状态及遗传特性，对生物转化的性质与强度 均有重大影响 C经过体内的生物转化，所有化学毒物的毒性均降低 D前致癌物可通过生物转化后变成终致癌物 21.化学毒物在器官和组织中的分布最主要受哪项因素影响 A化学毒物与器官的亲和力 B血流量 C特定部位的屏障作用 D器官和组织所在部位 22.发生慢性中毒的基本条件是毒物的 A剂量 B作用时间 C选择作用 D蓄积作用 23.体内毒物蓄积若要达到最大蓄积量，至少需要几个生物半减期 A2 B4 C6 D810 24.化学毒物在胃肠道吸收的主要方式为 A简单扩散 B主动转运 C易化扩散 D胞吞 25.化学毒物经皮吸收必须具备下述哪项条件 A水溶性 B脂溶性 C水溶性和脂溶性 D分子量小于100 26.化学毒物在消化道吸收的主要部位是A食管 B胃 C小肠 D大肠 27. 化学毒物体内生物转化I相反应的酶主要存在于 A内织网 B线粒体 C细胞膜 D细胞核 28.下述哪项描述是错误的 A化学物的蓄积作用，是慢性中毒的基础 B物质蓄积可能引起慢性中毒的急性发作 C有效地排除体内毒物，防止或减少毒物的蓄积作用，是预防和减少慢性中毒 的重要措施 D在体内检出化学毒物时，机体才可能出现相应的机能改变并表现出中毒的病 理征象 29.下述哪项描述是错误的 A尿中某些化学物的浓度与血液中的浓度密切相关 B测定尿中某些化学物或其代谢产物间接衡量一定时间内接触和吸收该物质 的情况 C化学物的解离度与尿的pH无关 D解离的和水溶性的化学物一般可通过被动扩散排入尿中 30.化学毒物及其代谢产物的肠肝循环可影响化学毒物的 A毒作用发生快慢 B毒作用性质 C代谢解毒 D毒作用持续时间11 31.影响化学毒物毒性大小和毒作用性质的决定因素是化学毒物的 A化学结构和理化性质 B吸收途径 C剂量 D作用时间 32.用 “阳性或阴性”、“有或无”来表示化学毒物与机体接触后引起的生物学效应， 称为 A效应 B反应 C量效应 D质效应 33.化学毒物对不同个体毒作用的敏感性不同，其原因不包括： A化学物的化学结构和理化性质 B代谢酶的遗传多态性 C机体修复能力差异 D宿主的其它因素 【B 型题】 3440题 A 简单扩散 B 滤过 C 主动扩散 D 载体扩散 E 胞饮和吞噬 34.凡是分子量小的（100200）水溶性化合物通过生物膜的方式 35.凡是逆浓度梯度而转运需要载体能量,脂溶性大分子量的化合物通过生物膜的 方式 36.凡是脂/水分配系数大，非离子性化合物通过生物膜方式 37.凡是水溶性的化合物，分子量大的利用载体，由高浓度向低浓度移动的通过 生物膜方式 38.凡是液滴或大颗粒的物质通过生物膜的方式 39.葡萄糖由胃肠道进入血液，由血浆进入红细胞再进入神经组织，一系列通过 生物膜的方式 40.铅、锰、镉、砷、铊通过生物膜的方式 【名词解释】 1.生物转运 2.代谢活化 3.物质蓄积 4.功能蓄积 5.生物转化12 【问答题】 1.外源化学物吸收进入机体的主要途径有几种、是什么途径？ 2.外源化学物分布的特征和研究分布过程和特征的意义是什么？ 3.外源化学物经 肾脏排泄的主要过程。 4.何谓肠肝循环？ 5.何谓肝外代谢？何谓生物转化的双重性？ 6.简述生物转化第一相反应的反应类型。 7.氧化反应的主要酶系是什么？ 8.简述细胞色素P-450酶系被诱导和抑制特性的毒理学意义。 9.简述生物转化第二相反应的类型 。 10.为什么说呼吸道是气体、蒸气和气溶胶形态的环境污染物进入体内的主要途径 11.列举出氧化反应的三种类型 12.列举六种 II 相反应。说明哪些是微粒体或细胞质，以及它们的产物通过何种途径 排泄。 13.列举影响生物转化率的五种因素。每种因素是怎样影响生物转化的。 14.列举化学物生物活化的三种途径。 15.何谓脂水分配系数？它与生物转运和生物转化有何关系？ 【论述题】 1.试述化学毒物在体内的来