特发性醛固酮增多症的治疗进展.docx

医学教育特发性醛固酮增多症的治疗进展2012-09-25 15:50 来源：中华内分泌代谢杂志 作者：蔡 剑飞 等 特发性醛固酮增多症（idiopathic aldosteronism，IHA）是一种双侧肾上腺皮质球状带增生导致的疾病，临床主要表现为低肾素、高醛固酮性高血压合并低血钾的症候群。该病是醛固酮增多症的常见病因，约占60%。目前，IHA在我国治疗方法单一，主要采取以螺内酯为主的内科治疗；但因长期应用螺内酯不良反应较大，所以多数患者生活质量下降明显。近年来，伴随多种新药相继研发，IHA治疗手段更加多样化。因此，选择合适的药物、平衡控制血压与药物不良反应之间关系、提高患者的生存质量成为IHA临床治疗重点。一、药物治疗1.醛固酮合酶抑制剂：醛固酮合酶抑制剂是一种特异性阻断醛固酮合酶的芳香化酶抑制剂。该类药物可通过干扰醛固酮合酶，直接减少醛固酮生成，从而降低高醛固酮血症对机体造成的影响。但并非所有芳香化酶抑制剂可特异性抑制醛固酮合酶，研究证实多数芳香化酶抑制剂对肾上腺皮质激素合成均具抑制作用。目前通过人体肾上腺肿瘤细胞体外实验已证实常见药物如FAD286、法倔唑等能有效抑制醛固酮分泌，抑制率最高可达72.9%；但与此同时，药物对皮质醇和雄烯二酮分泌抑制率同样也分别高达57.8%和45%纠。因此，大部分芳香化酶抑制剂特异性较差，仅LCI699被证明可用于治疗醛固酮增多症。LCI699结构与FAD286类似，其通过拮抗CYP1182表达，抑制醛固酮合酶，直接降低血浆中醛固酮浓度。Amar等给予14例醛固酮增多症使用LCI699，发现所有受试者在服药4周后血钾均恢复正常；13例收缩压平均下降10mmHg（1mmHg=0.133kPa）；同时该研究证实血浆醛固酮和肾素改变与药物剂量呈正比。在2周小剂量干预研究（1mg/d）中，68%受试者卧位血浆醛固酮由服药前540pmol/L降低至171pmol/L；当药物剂量增加至2mg/d时，75%受试者血浆醛固酮可进一步降低至133pmol/L。但不同于其他芳香化酶抑制剂，该实验中受试者服药前后基础皮质醇均无明显差异，仅当受试者采用大剂量时，血浆11-去氧皮质醇浓度最高可大于基础值14倍；提示LCI699可能对皮质醇前体及ACTH依赖性合酶造成影响，长时间应用可能抑制皮质醇生成。在另一研究中，Calhoun等随访了363例接受LCI699治疗的醛固酮增多症患者，发现所有受试者在药物干预8周后均未出现明显皮质功能减退。因此目前看来，LCI699可改善IHA临床症状与实验室指标，皮质功能减退等不良反应发生率低，但长期使用疗效和不良反应不确切。醛固酮合酶抑制剂将在今后IHA治疗中发挥巨大作用。2.醛固酮受体拮抗剂：依普利酮是一种高选择性醛固酮受体拮抗剂，他在螺内酯的结构基础上进行改造，用甲酯基取代螺内酯的7-乙酰硫基并增加了9，11-环氧桥键，在增强药物对醛固酮受体的特异性的同时降低药物与黄体酮受体和雄激素受体的亲和力。另外该药物也可通过增加内皮组织衍生的松弛因子，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统元件和氧化应激从而降低高盐诱导的高血压。目前该药已在美国和日本等地区用于治疗高血压，中国大陆尚未批准使用。由于依普利酮在体内半衰期仅46h，且代谢产物活性较低，因此临床多采用每天2次口服。研究者证实，当依普利酮用量达到200mg/d时，多数患者服药后血压改善明显并表现出良好的耐受性；而采用小剂量（50mg/d）则无法控制患者血压。一项研究选取70例高血压合并低血钾的成年醛固酮增多症患者（未区分IHA和单侧醛固酮腺瘤）给予依普利酮（100300mg/d），随访16周后，3例受试者因血压控制不良退出研究，剩余受试者收缩压和舒张压用药后平均降低9.9mmHg、5.6mmHg。同时对比服用螺内酯（剂量75225mg/d）受试者，发现依普利酮与螺内酯降压能力相似，但依普利酮改善受试者血浆肾素活性以及血浆醛固酮的能力明显差于螺内酯。依普利酮与螺内酯在IHA中对比数据较少。一项小样本的前瞻性、随机性、单盲研究评估了34例IHA患者，82.4%的受试者在使用依普利酮（19例）后血压降至140/90mmHg以下，与螺内酯组（15例）结果无统计学差异；两组受试者高血钾的发生率也无区别。但有2例患者在服用螺内酯后出现乳房发育，依普利酮组未出现乳房发育。因此，IHA患者长期使用依普利酮可在有效控制血压的同时尽可能避免诸如男性乳房发育等醛固酮受体拮抗剂相关不良反应。值得注意的是，有研究报道即便使用大剂量（100300mg/d）依普利酮，男性乳房发育发生率依然较低（4.5%），实验证实仅9%男性用药后出现LH异常上升；同时女性受试者用药后出现乳房疼痛或胸部不适少见。但头痛、上呼吸道感染这类不良反应发生率相对较高，分别占据17.1%和5.7%。高钾血症发生率为1.5%。虽然受试者对依普利酮普遍耐受性良好，但对比螺内酯，依普利酮疗效较差。因此目前依普利酮仅可以作为无法耐受螺内酯不良反应患者的首选用药。研究证实，高血压患者在使用其他抗高血压药物的基础上联合使用螺内酯可以使患者收缩压在原有基础平均降低22mmHg，舒张压降低10mmHg；近半数血压控制良好的患者中，合并低剂量（平均30mg/d）的螺内酯可以有效减少其他抗高血压药物的用量。又因螺内酯结构与醛固酮相似，可竞争性抑制醛固酮受体，目前已成为IHA一线用药。螺内酯在IHA治疗中有效性明确，研究统计报道螺内酯初始剂量35mg/d，平均最终剂量为41mg/d，高剂量（100mg/d）螺内酯对疾病改善并无益处。Fischer等随访37例IHA患者5.8年，发现2例患者（5.4%）出现自发性缓解，其中1例在随访过程中反复测定肾素、盐水试验、血钾、血压均处于正常范围；另1例出现部分缓解。因此该项研究认为长时间应用螺内酯或许可以治愈IHA。另一方面，通过对比观察141例醛固酮增多症患者分别使用螺内酯和依普利酮治疗发现螺内酯在高血压缓解率（140/90mmHg）及血浆肾素活性和血醛固酮改善方面明显优于依普利酮。因此螺内酯比其他药物在醛固酮增多症中具有更佳的降压效果。虽然螺内酯控制血压能力出色，但其可通过激活黄体酮受体和雄激素受体产生相关不良反应。多项研究统计发现男性乳房发育发病率与药物使用剂量呈正相关，螺内酯用量150mg/d，52%男性患者出现乳房发育；当剂量降低至2050mg/d时，仅5.2%的患者出现乳房发育，所以低剂量螺内酯不能完全避免男性乳房发育。女性中最常见的不良反应为胸部疼痛。口服螺内酯的女性，约21.1%的患者出现胸部疼痛。同时，文献描述1%10.3%的螺内酯使用患者中会出现高血钾症，因此，当GFR60mlmin-11.73m-2时螺内酯应慎用，肾脏衰竭时应避免使用，用药期间应常规监测血压、血钾以及血肌酐。虽然螺内酯不良反应发生率高，但多数IHA症状和实验室指标在用药后得到有效控制，因此，螺内酯目前依然是IHA首选用药。3.保钾利尿剂：钠通道是肾小管的远端的醛固酮靶点之一。IHA状态时，肾小管钠通道表达上调。因此阿米洛利等药物作为一种阻断钠通道的拮抗剂可应用于IHA，用药剂量一般为2.520mg/d。虽然阿米洛利可导致低血压和高钾血症等不良反应，但过量醛固酮对机体造成损害机制部分依赖于体内高钠状态。阿米洛利可通过促进体钠盐排出，使血管避免高盐诱导造成损伤的同时避免性激素受体相关不良反应。故，对于无法忍受螺内酯不良反应又无法获得依普利酮的患者可采用阿米洛利作为替代治疗。氨苯蝶啶与阿米洛利作用类似，目前并不常用。4.多药联合治疗（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂、钙离子拮抗剂）：对于使用单一药物无法使血压达标的IHA患者，多药联合治疗具有显著效果。在螺内酯基础上早期联合使用其他药物辅助控制血压，可减少螺内酯使用剂量，从而减少螺内酯不良反应的发生。目前已证实血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体抑制剂（ARB）可减弱机体醛固酮合成作用。研究发现难治性高血压患者联合使用ACEI/ARB与螺内酯（25mg/d）血压下降程度比单用螺内酯更明显。钙离子拮抗剂在IHA治疗中同样具有意义。近期一项研究发现二氢吡啶类钙离子拮抗剂能够抑制醛固酮诱导的盐皮质激素受体激活。因此多药联合在IHA患者具有明显效果，但核心药物如螺内酯依然无法停用。二、手术治疗虽然IHA首要治疗手段为内科药物治疗，但近期相关手术治疗文献陆续提示，在一定情况下，患者执行单侧或双侧肾上腺切除术存在一定意义。通过肾上腺静脉取血确诊IHA并执行单侧肾上腺切除的患者中，仅20%患者血压获得改善，15%的患者术后血压达到治愈水平。研究发现对于联合使用多种抗高血压药物仍难以控制血压并造成严重并发症的患者（如脑出血），切除单侧肾上腺则具有显著意义，这类患者术后1年内，多数患者血压获得改善，相关并发症发生概率显著下降。但手术治疗并不适合多数IHA患者，仅可改善出现严重并发症患者的生存质量。三、总结与展望随着诊断技术进展，醛固酮增多症发病率逐年攀升，IHA作为醛固酮增多症中最常见病因，多数仅依靠长期药物治疗而不执行手术。目前，治疗IHA药物进展迅速，手段较10年前更为丰富，但不同药物优缺点明显。螺内酯作为一种优秀的醛固酮拮抗剂目前在IHA治疗上具有不可替代的地位；依普利酮