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细胞分化 celldifferentiation 我是怎么来的 受精卵 内容 细胞分化的概念及规律细胞分化与细胞决定细胞分化的潜能基因与细胞分化影响细胞分化的因素细胞分化与癌细胞 细胞生长 细胞增殖 细胞分化 细胞衰老 细胞死亡 细胞类型形成 组织器官形成 个体发育 基因表达调控 细胞的重大生命活动 一 细胞分化的概念细胞分化 celldifferentiation 指同一来源的细胞通过分裂逐渐产生形态结构 生理功能和蛋白质合成等方面具有稳定差异的过程 第一节细胞分化概念及规律 1 细胞形态结构的差异如神经细胞伸出长长的突起 肌细胞呈柱状或梭形 2 生理功能差异如神经细胞伸出长长的突起 主要是为了传导神经冲动 储存信息 肌细胞呈柱状或梭形 具有收缩 运动的功能 3 新的特异性的蛋白质的合成如皮肤表皮细胞中的角蛋白 肌细胞中出现肌球蛋白和肌动蛋白等 细胞分化的标志 不同类型细胞形态各异 扫描电镜图 神经细胞 上皮细胞 红细胞 肌肉细胞 二 细胞分化的规律 稳定性是细胞分化的一个显著特点 在高等生物中分化一旦确立 则其分化状态十分稳定且能通过许多细胞世代 例 黑色素细胞在体外培养30多代后仍能合成黑色素 离体培养的上皮细胞 始终保持为上皮细胞 而不会变成其他类型的细胞 注意分化与激素引起变化的区别 一 稳定性 二 可逆性 能去分化和转分化 去分化 分化细胞失去原有的分化结构和功能成为具有未分化细胞特性的过程 随后可导致细胞再分化成另一种细胞 转分化 已分化细胞经去分化后再分化成另一种细胞的变化过程 表皮细胞在过量维生素A的作用下可以转分化为粘液细胞 眼视网膜色素上皮细胞可以转分化为神经上皮细胞 在一定条件下 细胞分化是可逆的 植物细胞的去分化 低等动物的再生现象 转分化 植物细胞的去分化 三 细胞分化基因调节的保守性 不同动物同源蛋白 特别是其中的基因调节蛋白 在结构 功能以及生化反应上具有一定的相似性 如将编码控制小鼠脑发育的基因调节蛋白Engrailed 1基因敲除 引起发育的小鼠缺乏小脑 若以果蝇的同源蛋白代替小鼠的Engrailed 1蛋白 小鼠的小脑同样能够正常的发育 四 细胞分化的时空性 1 时间上的分化指一个细胞在不同的发育阶段可以有不同的形态和功能 造血干细胞 前体细胞 祖细胞 功能血细胞 2 空间上的分化指同一细胞的后代由于所处空间位置的不同 结果表现出的形态和功能的差异 生物体 多个 多种细胞 受精卵 单细胞 细胞增殖 细胞分化 细胞数量增加 形成不同类型的细胞 三 细胞分化的意义 第二节细胞决定与细胞分化 脊椎动物细胞分化示意图 在细胞出现可识别的形态和功能差异以前 细胞已经具备按特定的方向分化 最终形成一定表型细胞的能力 这种细胞的发育选择叫做细胞决定 celldetermination 细胞决定是细胞潜能逐渐受限的过程 也是有关分化的基因选择性表达前的过渡阶段 具有高度的遗传稳定性 问题 细胞决定与细胞分化在胚胎发育过程中哪一个先发生 一 细胞决定概念 一 细胞决定先于分化进行 具有遗传稳定性 原肠期的三胚层形成时 形成各器官的预定区已经确定 只能按一定的规律发育分化成特定的组织 器官和系统 二 细胞决定的特点 细胞决定表现出遗传稳定性 典型的例子是果蝇成虫盘细胞的移植实验 果蝇成虫盘细胞决定状态的移植实验 在果蝇研究中发现 有时某种培养的成虫盘细胞会出现不按已决定的分化类型发育 而是生长出不是相应的成体结构 发生了转决定 transdetermination 二 细胞决定具有可逆性 细胞决定的可逆性导致细胞去分化 已决定分化方向的细胞如果改变其微环境 它的分化方向会改变 细胞转决定导致细胞转分化 在某种条件下 已决定分化方向的细胞会改变预定的发展方向而发生转决定 生长出另外的成体结构 必须指出的是 无论是动物还是植物 细胞分化的稳定性是普遍存在的 而分化的可逆性 即发生细胞的转分化或去分化是有条件的 一 卵细胞的极性与早期胚胎细胞的不对称分裂 细胞的不对称分裂是指存在于核酸蛋白颗粒中的转录因子mRNA在细胞质中的分布是不均等的 当细胞分裂时 这些决定因素被不均匀地分配到两个子细胞中 结果造成两个子细胞命运的差异 二 发育早期胚胎细胞间的相互作用 三 细胞决定的机制 全能细胞 在一定条件下能够分化发育成为完整个体的细胞 称为全能细胞 两栖类动物在囊胚形成之前的卵裂球细胞 哺乳动物桑椹胚8细胞期之前的细胞均属于全能细胞 第三节细胞的分化潜能 终末分化细胞的细胞核具有全能性 爪蟾细胞核移植实验 克隆羊多莉 Dolly 多能细胞 在三胚层形成后 由于细胞所处的空间位置和微环境的差异 细胞的分化潜能受到限制 各胚层细胞只能向本胚层组织和器官的方向分化发育 成为多能细胞 单能细胞 经过器官发生 各种组织细胞仅具有分化形成某一种类型细胞的能力 称为单能细胞 或称为定向细胞 终末分化细胞 由单能细胞最终分化形成的执行特定功能的特化细胞类型 称为终末分化细胞 细胞分化的一般规律 在胚胎发育过程中 细胞逐渐由 全能 到 多能 最后向 单能 的趋向 第四节基因与细胞分化 一 细胞分化与基因表达 细胞分化过程中一般并不伴有基因组的改变 多细胞生物个体发育与细胞分化过程中 其基因组DNA并不全部表达 而呈现选择性表达 它们按照一定的时 空顺序 在不同细胞和同一细胞的不同发育阶段发生差异表达 differentialexpression 细胞分化的本质 基因的选择性表达 一些基因处于活化状态 同时另一些基因被抑制而不活化 从分子水平看 细胞内与分化有关的基因按其功能分为2类 管家基因 housekeepinggene 编码管家蛋白 housekeepingprotein 存在于所有分化类型细胞中 维持细胞生存所必需的基本蛋白 如细胞骨架蛋白 膜蛋白 染色质的组蛋白 核糖体蛋白 奢侈基因 luxurygene 编码组织细胞特异性蛋白的基因 编码奢侈蛋白 仅存在于特定的分化细胞中 赋予分化细胞不同特征的特异性蛋白 如红细胞中的血红蛋白 皮肤表皮细胞中的角蛋白 肌细胞中的肌动蛋白和肌球蛋白 1 基因的选择性表达是细胞分化的普遍规律 2 基因组改变是细胞分化的特例 基因组扩增 见于果蝇的腺细胞和卵巢滤泡细胞 染色体多次复制 形成多倍体 polyploid 和多线体 polyteny 基因组丢失 在马蛔虫发育过程中 只有生殖细胞得到了完整染色体 而体细胞中的染色体只是部分染色体片段 哺乳动物 除骆驼外 的红细胞以及皮肤 羽毛和毛发的角化细胞则丢失了完整的核 基因重排 在B淋巴细胞分化过程中 DNA通过体细胞重组 somaticrecombination 使DNA序列中不同部位的部分基因片段连接在一起 组成产生抗体mRNA的DNA序列 个体发育过程中血红蛋白的表达特点 脊椎动物的血红蛋白由2条 珠蛋白链和2条 珠蛋白链组成 其在个体发育不同时期表达不一样 人珠蛋白基因结构 3 细胞分化的基因表达调控主要发生在转录水平 在甲基转移酶催化下 DNA分子中的胞嘧啶可转变成5 甲基胞嘧啶 这称为DNA甲基化 分布 常见于富含CG二核苷酸的CpG岛 主要集中于异染色质区 其余则散在于基因组中 含量 哺乳动物基因组中约70 80 的CpG位点是甲基化的 作用 DNA的甲基化位点阻碍转录因子结合 甲基化程度越高 DNA转录活性越低 4 DNA甲基化在转录水平上调控细胞分化的基因表达 人类胚胎红细胞中珠蛋白基因的甲基化 二 小RNA在细胞分化中的作用 小RNA是长度约在20 30个核苷酸的非编码RNA 微小RNA microRNA miRNA 前体为70 90nt 由具有核糖核酸酶性质的Drosha和Dicer酶加工而成 小干扰RNA smallinterferingRNA siRNA 来源于外源性的长双链RNA 是Dicer酶解产物 小RNA是在研究秀丽线虫 C elegan 细胞命运的时间控制过程中被发现的 广泛地存在于哺乳动物 具有高度的保守性 通过与靶基因mRNA互补结合而抑制蛋白质合成或促使靶基因mRNA降解 研究表明 它们参与了细胞分化与发育的基因表达调控 第五节细胞分化的影响因素 影响细胞分化的因素很多 概括起来细胞分化的命运取决于两个方面 细胞的内部因素和细胞的外部因素 在细胞分化过程中 细胞核起着重要的作用 分化细胞之所以能合成特异的蛋白质 就是由于细胞核内的基因组有选择地表达 这是细胞分化的基础 实验表明 在完全没有核的情况下 卵裂不会发生 也看不到细胞明显分化 并且在早期死亡 许多实验证明 在细胞分化过程中 细胞核的遗传潜力是受核所在的细胞质环境调节的 但是 什么样的细胞质分子对核基因起调控作用 机理如何 迄今尚未完全解决 一 细胞内因素 二 细胞外因素 一 环境因素 环境中各种因子对机体的发育有较大的影响 如温度 光线等 由环境因素的影响可能造成第一次不等分裂 从而决定了细胞的分化 二 细胞间相互作用 多细胞生物的细胞分化是在细胞间的彼此影响下进行的 因此 细胞间的相互作用对细胞分化有较大的影响 细胞的诱导 induction 是指一部分细胞对邻近细胞的形态发生影响 并决定其分化方向的作用 诱导现象在动物的胚胎发育过程中是普遍存在的 1 诱导 眼球发育过程中的多级诱导作用A初级诱导B次级诱导C三级诱导 2 细胞抑制 在胚胎发育中 已分化的细胞抑制邻近细胞进行相同分化而产生的负反馈调节作用称为细胞抑制 inhibition 分化完成的细胞可以产生抑素 chalone 抑素可抑制附近的细胞进行同样的分化 如将发育中的蛙胚置于含成体蛙心脏组织的培养液中 蛙胚的分化进程会受到阻碍而不能完成 同样 用成体蛙脑的碎片培养蛙胚 也不能产生正常的脑 细胞抑制和分化诱导共同协调作用 维持正常细胞的分化和胚胎的发育过程 细胞之间有相互辨别的能力 即相互识别 有人将蝾螈的原肠胚置于无Ca2 Mg2 的溶液中 使胚胎的外 中 内三个胚层的细胞各自分散开 然后再把它们混合在一起培养 结果各胚层的细胞均具有自我挑选 相互粘着的能力 依然形成外胚层在外 内胚层在内 中胚层位于二者之间的胚胎 这说明同类细胞具有相互识别的能力 3 细胞识别与粘合 随着多细胞生物发育的复杂化和体积的增大 机体对个体发育和细胞分化的控制 必须要在相隔距离较远的情况下起作用 而且要对位于远处的靶细胞所出现的变化作出反应 在这种情况下 激素起着十分重要的作用 在脊椎动物中存在两大类激素 脂溶性的小分子甾类激素 如蜕皮素 性激素等 和蛋白质类的多肽激素 如胰岛素 干扰素 抑素等 三 激素 第六节细胞分化与癌细胞 一 肿瘤细胞特点 细胞分化失控或者分化异常可能导致细胞恶性变 成为癌 cancer 细胞 细胞癌变是细胞去分化的结果 因此 癌细胞和胚胎细胞具有许多相似的生物学特性 癌细胞除了具有其来源细胞的部分特性外 主要表现出低分化和高增殖细胞的特征 细胞生长与分裂失去控制具有浸润性和扩散性细胞间相互作用改变蛋白表达谱系或蛋白活性改变m 转录谱系改变 接触抑制现象消失 二 癌基因与细胞恶变 原癌基因 细胞癌基因 是正常人体和动物细胞内以及致癌病毒体内所固有的能引起细胞恶性转化的核苷酸片段 细胞癌基因是细胞正常生长 分化所必需的 是动物在生长发育过程中所不可缺少的基因之一 癌基因是由原癌基因突变而来 能引起细胞恶性转化的基因 原癌基因在个体发育和细胞分化一定阶段十分重要 编码关键性调控蛋白质 但在成体中表达受到严格控制 原癌基因在一定时间 一定组织中定量地表达 产生生命活动中所必需的蛋白质 促进某些生命过程的进行 使生长发育得以实现 原癌基因一旦发生数量或结构上的轻微变化 就可以使人或者动物的细胞发生癌变 三 抑癌基因与致癌性的阻遏 抑癌基因又称为肿瘤抑制基因 tumorsuppressorgene TSG 或抗癌基因 anti oncogenes 又称隐性癌基因 功能是抑制细胞的生长和促进细胞的分化 正常细胞的增殖和分化 是受原癌基因和TSG的协同调节控制的 而恶性肿瘤的发生则可能是原癌基因数目增多 活性超常或者TSG缺失 失活所致 视网膜母细胞瘤由于视网膜母细胞在分化的中间阶段受阻形成 RB基因很可能负责细胞终未分化的基因 视网膜母细胞瘤基因定位于13q14 全长约200kb 有27个外显子 编码一种核磷酸蛋白 Rb蛋白 去磷酸化后可抑制G1期转录进行 具有抑制肿瘤细胞增殖生长的作用 Rb基因的缺失或功能丧失除见于视网膜母细胞瘤外 还见于骨肉瘤 小细胞肺癌 乳腺癌等肿瘤中 1 视网膜母细胞瘤基因 RB 临床表现 幼年发病 约85 的病例为1 5岁儿童 肿瘤长入玻璃体内 致瞳孔内出现黄白色光反射 猫眼 视力消失 进一步发展可引起青光眼 眼底镜下可见玻璃体内有白色瘤块和大量白色浑浊点 有的肿物上有许多新鲜血管 肿瘤可沿视神经蔓延至大脑或随血液转移而致死 治疗以眼球摘除为主 2 肿瘤蛋白Tp53基因 Tp53 基因定位于17p13 1 长约20kb 含11个外显子 其产物为p53蛋白质 Tp53是涉及人类恶性肿瘤形成中最多的一个基因 正常的Tp53基因表达 可抑制其它癌基因对培养细胞的转化 Tp53基因编码一种磷酸蛋白 是一种转录活化因子 在DNA受到损伤时 可激活MTS2 RB等基因 以竞争抑制细胞周期蛋白E与细胞周期依赖性激酶2 CDK2 的结合和抑制细胞内转录因子E2F的活性 使细胞停止于G1期 从而阻止细胞恶性增殖 Tp53基因的突变或缺失在如肺癌 肝癌 乳腺癌 结肠癌 脑瘤 骨肉瘤 横线肌肉瘤等均是主要致病原因 3 多肿瘤抑制基因 MTS1 又称细胞周期依赖性激酶4抑制因子 CDK4I 定位9q21 含3外显子 产物是p16蛋白 约75 的癌细胞株有p16蛋白缺失和改变 超过了p53蛋白的基因突变率50 p16蛋白可以与细胞周期蛋白D竞争性结合从而抑制细胞周期依赖性激酶4 CDK4 的活性使细胞不能由G1期越过R点进入S期 从而阻止细胞增殖 p16可激活RB基因 从而抑制细胞转录因子E2F的活性 也阻止细胞的增殖 在食管癌 恶性间皮瘤 胶质瘤 胰腺癌 鼻咽癌 肾癌 乳腺癌 卵巢癌 骨癌 白