局部麻醉药的研究进展.doc

局部麻醉药的研究及发展局部麻醉药的研究进展摘要 局部麻醉药是一类能在用药局部可逆性地阻断感觉神经冲动发生与传导的药物。一般来说，局麻药液的浓度决定阻滞的性质和范围。但是局麻药除了局部麻醉作用外，还会产生一定的吸收作用。目前的局部麻醉需小剂量频繁给药以维持有效治疗浓度。剂量较大时，有效治疗浓度的维持时间长，但最大血药浓度Cmax超出治疗窗，导致副反应。如:局麻药吸收入血并达到一定浓度，产生毒性反应，作用于中枢神经系统，表现为神志错乱，肌肉震颤等。而剂量过小则不能有效缓解患者病痛。另外局麻药有不同程度的扩展外周血管的作用，使药物经血管吸收加速，作用时间缩短。近年来，针对局麻药在临床应用中存在的问题以及临床治疗需要缓释的长效局部麻醉制剂来缓患者术中、术后、癌症和神经系统疾病引起的各种疼痛。采用现代制剂技术设计了各种缓释给药系统，来延缓药物在体内的释放和吸收，旨在延长局麻药效，减少体循环吸收，减轻不良反应，从而提高药物的治疗指数。关键词：局部麻醉药 无痛 研究发展AbstractIn drug called is familiar to everyone， with health care， medical treatment， diagnosis of A local anesthetic is a kind of can in topical reversible to blocking sensory nerve impulse generation and conduction of drug. Generally, the concentration of local anesthetic solution decide the nature and scope of the block. But local anesthetics in addition to the local anaesthesia effect, will produce certain absorption. Current topical anesthesia for small dose frequently administered to maintain the effective therapeutic concentration. Dose is large, effective therapeutic concentration to maintain a long time, but the maximum plasma concentration Cmax beyond therapeutic window, resulting in adverse reactions. Such as: local anesthetic absorption into the blood and reached a certain concentration, toxicity, in the central nervous system, for the mental disorder, muscle tremors. And dosage is too small can effectively relieve the pain of patients. Also local anesthetics have of varying degrees of expansion of peripheral vascular, the drug by vascular absorption speed, shorten the time. In recent years, according to local anesthetics in the clinical application of existing problems and clinical treatment need for controlled release of long-acting local anesthetized preparations to relieve patients, after operation, pain caused by cancer, and diseases of the nervous system. The modern preparation technology design a variety of sustained release drug delivery system, to delay the drug in vivo release and absorption, seeks to extend the anesthetic efficacy and reduce systemic absorption, reduce adverse reaction, so as to improve the therapeutic index.Key words: local anesthetics, painless, research and development目录摘要IAbstractII1. 心脏钠通道与局部麻醉药的研究进展41.1心脏钠通道的状态对局部麻醉药作用的影响41.2 钠通道上局部麻醉药的结合部位42 局部麻醉药新型剂的研究352.1 局部麻醉药微球52.2 局部麻醉药脂质体:脂质体具有以下特点52.3 局部麻醉药乳剂52.4 局部麻醉药微型胶囊53 神经系统与局部麻醉药的研究63.1 中枢神经系统反应:中枢神经系统局部麻醉药的作用63.2 心血管系统局部麻醉药对之有直接抑制作用64. 参考文献7-6-1. 心脏钠通道与局部麻醉药的研究进展 心脏钠通道主要负责心脏快反应细胞的快速去极化，即动作电位的0相。它有静息、开放和失活3种状态。心脏钠通道与局部麻醉药的心脏毒性有密切关系。1.1心脏钠通道的状态对局部麻醉药作用的影响局部麻醉药的结构是一个亲水基团和一个疏水基团通过酯链或酰胺链连接在一起，主要通过阻滞心肌的钠通道，降低心肌兴奋性而发挥抗心律失常或心脏毒性作用。偶然单次的刺激时，局部麻醉药对钠电流的抑制作用小;连续多次刺激时，局部麻醉药对钠电流的抑制作用增大，即所谓的/使用依赖现象。钠通道的状态明显地影响它与局部麻醉药的亲和力，静息状态的钠通道与局部麻醉药的亲和力低，而开放和失活的钠通道与局部麻醉药的亲和力较高，即状态依赖现象。膜电位-180160 mV时，亲和力最低，膜电位-8070 mV时，亲和力最高。1.2 钠通道上局部麻醉药的结合部位尽管不同组织来源的钠通道结构上有差别，但局部麻醉药都是与通道结合后，通过直接阻塞开放的通道孔或加速通道的失活，抑制钠离子进入细胞。一般认为钠通道第IV同区S0上的2个含有芳香基的氨基酸是局部麻醉药的结合部位。不同组织来源的钠通道在此部位是相同的，因而它们和局部麻醉药结合力的不同与部位的结构无关。2 局部麻醉药新型剂的研究3 2.1 局部麻醉药微球 微球技术是近年来发展起来的新型给药技术。微球是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的微小球状实体，常见微球直径为140 pm。在临床治疗，尤其是肿瘤的化学治疗中，微球具有显著的优点。当包含局部麻醉药的微球被注入到神经周围时，其对局部麻醉药的缓慢释放可延长该神经被阻滞的时间，降低单位时间内进入体循环的局部麻醉药总量。常用的微球均可被生物降解，根据制备所需的材料，可分为:蛋白类，如清蛋白、血纤维蛋白原微球，明胶微球;聚乳酸类，如聚乳酸微球、聚羟基丁酯和聚羟基戊酸酯共聚物，聚丙交酯与聚乙交酯/丙交酯共聚物微球;淀粉微球;脂质微球;其他如聚氰基丙烯酸丁酯微球，结晶碳水化合物微球，聚碳酸酯微球等。微球的缓释性使局部麻醉药微球的麻醉作用间显著延长。微球具有生物相容性，但由于微球内含有大量的局部麻醉药，其对生物体的毒性仍是研究者需要考虑的问题之一。微球的缓释性延缓了局部麻醉药的吸收，从而降低其毒性。但仍有一些并发症发生，如炎性反应、肌肉损伤和异物反应等。 2.2 局部麻醉药脂质体:脂质体具有以下特点 与细胞膜亲和力强，可增加被包裹药物穿透细胞的能力;靶向性好，使药物在肝、脾、肺、骨髓、淋巴、炎性反应以及肿瘤等部位分布大大增加;对药物的缓释作用，可以提高药物在局部的浓度，降低血药浓度，从而延长其作用时间并降低毒性。脂质体作为局部麻醉药的载体，主要利用其缓释特性。目前涉及的局部麻醉药物包括地布卡因、布比卡因、丁卡因、利多卡因等，研究的范围包括药物的制备、动物体内药效学和药动学观察、毒理学研究等，并已开始人体试验。脂质体作为药物载体还可以促进药物渗透皮肤。其机制有水合、融合、穿透及通过皮脂腺和汗腺渗透等。脂质体是目前局部麻醉药缓释研究中最热门也是进展最快的一种剂型。但仍有很多问题有待解决，如怎样提高其包封率、减少所包封药物的泄漏等。 2.3 局部麻醉药乳剂 两种不相溶或极微溶解的液体，其中一种液体以微小液滴形式分散在另外一种液体连续相中所形成的相对稳定的两相体系称为乳浊液，加有药物的乳浊液称为乳剂。乳剂可为不透明的乳白色，也可为透明或半透明的液体，前者液滴0.1100.0Lm，为常见乳剂，后者液滴0.010.10Lm，称为微乳剂。乳剂的制备方法有很多，主要有内相加入外相、外相加入内相、转相乳化法等。乳剂可以提高难溶性药物的溶解度，减少静脉刺激性，提高药物的靶向性4。 2.4 局部麻醉药微型胶囊 微型胶囊又称微囊，系利用天然或合成的高分子材料将固体或液体药物包裹成直径为15 000Lm的微小胶囊。无论药物是亲水性、亲油性，还是气体、液体或固体，均可以被微囊包裹。微囊有改善物质的物理性质、缓释药物、提高药物稳定性等作用。此外，还有局部麻醉药水凝胶等。3 神经系统与局部麻醉药的研究 局部麻醉药对任何神经，无论是外周或中枢、传入或传出、轴索或胞体、末梢或突触，都有阻断作用，使兴奋阈升高、动作电位降低、传导速度减慢、不应期延长，直至完全丧失兴奋性和传导性。此时神经细胞膜仍保持正常的静息跨膜电位，但对任何刺激不再引起除极化。局部麻醉药在较高浓度时也能抑制平滑肌和骨骼肌的活动。局部麻醉药对神经、肌肉的麻醉顺序是:痛、温觉纤维触、压觉纤维中枢抑制性神经元中枢兴奋性神经元植物神经运动神经心肌(包括传导纤维)血管平滑肌胃肠平滑肌子宫平滑肌骨骼肌。局部麻醉药的作用机制:神经细胞膜的除极有赖于Na+内流，细胞外高Na+时可减弱局部麻醉药作用，低Na+时则增强局部麻醉药作用(以局部麻醉药阈浓度的增减为标准)，这提示局部麻醉作用与阻滞细胞膜Na+通道有关。局部麻醉药阻滞Na+内流的作用，具有使用依赖性即频率依赖性。在静息状态下局部麻醉药作用较弱。增加电刺激频率则局部麻醉药作用加强。表明当神经兴奋Na+通道开放时局部麻醉药能与细胞膜特异部位相结合。局部麻醉药作用于神经细胞膜Na+通道内侧，抑制Na+内流，阻止动作电位的产生和传导。进一步研究发现，局部麻醉药与Na+通道内侧受体结合后，引起Na+通道蛋白质构象变化，促使Na+通道的失活状态闸门关闭，阻滞Na+内流，从而产生局部麻醉作用5。毒性反应:局部麻醉药吸收入血并达到足够浓度，即可影响全身神经肌肉的功能，这实际上是局部麻醉药的毒性反应。3.1 中枢神经系统反应:中枢神经系统局部麻醉药的作用是先兴奋后抑制，初期表现为眩晕、烦躁不安、肌肉震颤。进一步发展为神志错乱及全身性强直-阵挛性惊厥。最后转入昏迷，呼吸麻痹。中枢神经抑制性神经元对局部麻醉药比较敏感，首先被局部麻醉药所抑制，因此引起脱抑制而出现兴奋现象。局部麻醉药引起的惊厥是边缘系统兴奋灶扩散所致。苯二氮艹卓类能加强边缘系统C-氨基丁酸(GABA)能神经元的抑制作用，有较好的对抗局部麻醉药中毒性惊厥的效果。也说明局部麻醉药引起的惊厥是抑制的减弱而不是兴奋的加强。此时禁用中枢抑制性药物。而中毒昏迷时应着重维持呼吸及循环功能6。3.2 心血管系统局部麻醉药对之有直接抑制作用表现为心肌收缩性减弱、不应期延长、传导减慢及血管平滑肌松弛等。开始时的血压上升及心率加快是中枢兴奋的结果，以后表现为心率减慢、血压下降、传导阻滞直至心搏停止。心肌对局部麻醉药耐受性较高，中毒后常见呼吸先停止，故宜采用人工呼吸抢救。4. 参考文献1冀高林1盐酸罗哌卡因在蛛网膜下腔阻滞中的临床应用1中国药物与临床,2007,7(2):10812武天龙1妇科手术麻醉探讨1山西医药杂志,2008,37(1):34-3513屠锡祖,张均寿.朱家璧.药剂学.北京:人民卫生出版社,200214郭斌,李继遥,