酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展.doc

酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展小分子抑制剂作为生命科学领域和干细胞研究、药物研究等诸多领域的有效研究工具，其作用越来越被人们认可。现在介绍对抗肿瘤的络氨酸激酶小分子抑制剂的相关研究进展。 与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。其过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。因此，现在科研人员努力致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，有些在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行的一些研究，也取得一些有意义的结果。（在附件中我们已经为您整理出来相关的信息）不断的反复的实验才能得到需要的结果，陶素生化 现可提供诸多不同信号通路的抑制剂、调节剂以及小分子化合物，并附客户评价、产品相关参考文献、技术支持等助力您的实验研究，且保证产品的高纯度和高活性，交货及时并附带完整的谱图信息。陶素生化能够提供的118种酪氨酸激酶抑制剂的独特集合，可用于高通量筛选和高内涵筛选 通过前期临床研究和临床实验，生物活性和安全性得到验证 其中一些抑制剂已经得到FDA批准 作用于酪氨酸激酶，如EGFR，VEGFR，SRC，c-Met和JAK 结构多样，药效显著，可渗透细胞 具有充分详细的结构说明，IC50值，及客户反馈资料 NMR和HPLC技术保证产品高纯度酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的各方面收集的科研结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。以受体酪氨酸激酶信号通路为靶点的抗肿瘤药物，通常只有在该信号通路发生异常的肿瘤细胞上才能取得较好的疗效。但在肿瘤的治疗过程中，仅仅抑制了某些发生异常的信号转导，则其他一些信号通路仍可能会产生代偿而上调，从而影响治疗效果。因此，抑制信号转导的抗肿瘤治疗还应联合其他作用途径的药物以取得更好的疗效。无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。关键词：酪氨酸激酶； 抗肿瘤药物； 信号通路；小分子抑制剂库 下面整理了络氨酸酶小分子抑制剂的药物研发最热门靶点相关信息供您参考2000年后肿瘤信号网络被逐渐阐释、完善，大量的分子靶向药物进入临床研究、走上市场，近年针对受体酪氨酸激酶靶点如Bcr-Abl(见1.1)、VEGF/VEGFRs(见1.2)、PDGF/PDGFRs(见1.3)、EGFR/HER2(见1.4)、ALk(见1.5)已有多个药物上市，me-too品种的研发逐渐放缓，但扩展适应症、克服耐药性、优化治疗方案的研究还没有结束。1.1.Bcr-Abl抑制剂Bcr-Abl抑制剂主要用于治疗慢性粒细胞白血病（CML），目前FDA已经批准伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、ponatinib等多个药物，其中第三代Bcr-Abl抑制剂ponatinib可克服T315I耐药突变。我国自主研发的氟马替尼、美迪替尼已经进入临床研究，广药集团的ponatinib类似物HQP1351即将申报临床。由于已经有多个药物上市，药企基本没有再研发新的Bcr-Abl抑制剂。1.2.VEGF/VEGFRs抑制剂VEGF/VEGFRs是经典的血管生成信号通路，可用于治疗多种实体瘤和湿性年龄相关性黄斑变性（AMD），FDA已经批准的针对VEGF/VEGFRs单抗或融合蛋白有贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、ramucirumab，我国自主研发的康柏西普（商品名：朗沐）已于2013年上市。针对VEGFR的小分子往往对其他酪氨酸激酶也有抑制作用，这类药物也已经上市了索拉非尼、舒尼替尼等多个，我国也申报了许多类似物。值得注意的是，2014年FDA批准ramucirumab用于治疗胃癌，江苏恒瑞自主研发的阿帕替尼也即将上市。1.3.PDGF/PDGFRs抑制剂PDGFRs与VEGFRs的相似度较高，很多小分子药物是VEGFRs/PDGFRs同时抑制的，比如索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼。2014年1月Bayer支付2550万美元携手Regeneron，共同开发anti-PDGFR单抗，联合阿柏西普用于治疗湿性AMD；2014年5月Novartis以10.3亿美元从Ophthotech Corporation买下III期anti-PDGF药物Fovista，用于治疗湿性AMD。1.4 EGFR/HER2/HER3抑制剂EGFR、HER2、HER3都是ErbB家族酪氨酸激酶，已上市的药物包括anti-EGFR单抗、anti-HER2单抗及ADC、EGFR抑制剂、EGFR/HER2抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌、HER2阳性乳腺癌、结直肠癌、头颈癌等实体瘤。第三代EGFR抑制剂可克服T790M耐药突变，AZD9291、CO-1686引起全球的关注，目前都已经获得FDA突破性药物资格。我国自主研发的艾维替尼、迈华替尼也能克服T790M突变，目前已经申报临床。1.5 ALK抑制剂ALK通过基因融合而激活致癌，70-80%间变性大细胞淋巴瘤存在NPM-ALK融合，6.7%的非小细胞肺癌存在EML4-ALK融合。FDA批准的第一个ALK抑制剂是克唑替尼，用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌，但克唑替尼对c-Met、RON也有抑制作用。第二代ALK抑制剂不再抑制c-Met，能够克服克唑替尼耐药性，ceritinib、alectinib都获得了FDA突破性药物资格。国内自主研发的ALK抑制剂有江苏豪森的氟卓替尼、北京赛林泰的CT-707。新药研发企业靶点主要适应症状态克唑替尼PfizerALK/c-Met抑制剂ALK阳性NSCLC2011年上市CertinibNovartisALK抑制剂ALK阳性NSCLC2014年上市AlectinibChugai Pharma/RocheALK抑制剂ALK阳性NSCLC2014年上市AP26113Ariad PharmaALK抑制剂ALK阳性NSCLCPhaseASP3026PfizerALK抑制剂肿瘤Phase另外还收集了肿瘤信号网络中的两条热门的相关的信号通路PI3K/Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK，介绍如下：PI3K/Akt/mTOR抑制剂PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3K、PI3K、PI3K、PI3K，都是由催化亚基（p110、p110、p110、p110）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3K抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（PI3K/mTOR双靶点抑制剂）、广州必贝特的BEBT-908（PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。新药研发企业靶点主要适应症状态TesirolimusPfizermTOR抑制剂肾癌2007年上市EverolimusNovartismTOR抑制剂肾癌、乳腺癌2009年上市IdelaisibGilead SciencesPI3K抑制剂CLL、SLL、NHL2014年上市DuvelisibInfinty/AbbViePI3K/抑制剂CLL、NHLPhaseRidaforolimusMerckmTOR抑制剂实体瘤PhasePictilisibGenentechPI3K抑制剂乳腺癌、NSCLCPhaseBuparlisibNovartisPI3K抑制剂乳腺癌PhaseBYL719NovartisPI3K抑制剂实体瘤PhaseDactolisibNovartisPI3K/mTOR抑制剂实体瘤PhaseApitolisibGenentechPI3K抑制剂乳腺癌、前列腺癌PhaseSAR245409SanofiPI3K/mTOR抑制剂卵巢癌PhasePF-05212384PfizerPI3K/mTOR抑制剂结直肠癌PhasePF-04691502PfizerPI3K/mTOR抑制剂实体瘤PhaseCopanlisibBayerPI3K/抑制剂NHLPhaseAZD5363AstraZenecaAKt抑制剂乳腺癌PhaseMK-2206MerckAKt抑制剂实体瘤PhaseIpatasertibGenentechAKt抑制剂三阴性乳腺癌PhaseAZD2014AstraZenecamTOR抑制剂实体瘤PhaseMLN0128TakedamTOR抑制剂乳腺癌PhaseCC-223CelgenemTOR抑制剂肿瘤Phase/SAR245408SanofiPI3K抑制剂实体瘤Phase/BGT226NovartisPI3K/mTOR抑制剂实体瘤Phase/失败GS-9820Gilead SciencesPI3K/抑制剂CLL、NHLPhasebGDC-0032GenentechPI3K抑制剂乳腺癌PhaseTaselisibGenentechPI3K抑制剂乳腺癌PhaseGDC-0084GenentechPI3K抑制剂神经胶质瘤PhaseSAR260301SanofiPI3K抑制剂淋巴瘤PhaseAMG319AmgenPI3K抑制剂血癌PhaseAZD8186AstraZenecaPI3K抑制剂实体瘤PhaseAZD6482AstraZenecaPI3K抑制剂血栓Phase失败AZD8055AstraZenecamTOR抑制剂肿瘤Phase失败GDC-0349GenentechmTOR抑制剂肿瘤Phase失败GSK2636771GlaxoSmithKlinePI3K抑制剂实体瘤PhaseGSK2269557GlaxoSmithKlinePI3K抑制剂慢性阻塞性肺病PhaseGSK2126458GlaxoSmithKlinePI3K/mTOR抑制剂实体瘤、IPFPhaseGSK2141795GlaxoSmithKlineAKt抑制剂肿瘤PhaseGSK2110183GlaxoSmithKlineAKt抑制剂多发性骨髓瘤PhaseMLN1117TakedaPI3K抑制剂肿瘤PhaseGSK1059615GlaxoSmithKlinePI3K/mTOR抑制剂肿瘤Phase失败GSK690693GlaxoSmithKlineAKt抑制剂血癌Phase失败OSI-027AstellasmTOR抑制剂肿瘤Phase失败Raf/MEK/ERK抑制剂Ras/Raf/MEK/ERK是连接细胞膜受体到细胞核的一条信号通路，Raf有A-Raf、B-Raf、C-Raf三个成员，MEK有MEK1、MEK2两个成员，开发的药物包括B-Raf抑制剂、MEK抑制剂。选择性B-Raf抑制剂、MEK抑制剂主要用于黑素瘤，两种类型的药物可以联用，dabrafenib还被开发用于B-RafV600E突变型非小细胞肺癌，并且获得了FDA突破性药物资格。 新药研发企业靶点主要适应症状态VemurafenibGenentechB-Raf抑制剂黑素瘤2011年上市DabrafenibGlaxoSmitKlineB-Raf抑制剂黑素瘤、NSCLC2013年上市TrametinibGlaxoSmitKlineMEK1/2抑制剂黑素瘤2013年上市EncorafenibNovartisB-Raf抑制剂黑素瘤PhaseBinimetinibNovartisMEK1/2抑制剂黑素瘤PhaseC