123456抗肿瘤药物的研究进展.doc

抗肿瘤药物的研究进展摘 要: 综述分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、酪氨酸激酶抑制药、新生血管生成抑制剂、抗肿瘤药物的制剂学研究、非抗肿瘤药物的抗肿瘤作用等。关键词 抗肿瘤药；靶向制剂；制剂学引 言由于受环境污染及饮酒、吸烟等不良生活习惯的影响，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病、多发病。癌症是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗等，但就目前情况而言，药物治疗仍是肿瘤治疗的重要手段。因此，对抗肿瘤药物研究进展予以综述。1 细胞毒类抗肿瘤药11 拓扑异构酶抑制剂真核细胞DNA拓扑异构酶I是生物体内及其重要的细胞核内酶，参与DNA复制、转录和修复等所有关键的核内过程。DNA拓扑异构酶I已成为重要的抗肿瘤药物研究新靶点。拓扑异构酶I抑制剂已成为高选择性抗肿瘤药物研究的一个主攻方向。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其Topo酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制Topo酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖，进而杀死肿瘤细胞的作用。Topo酶已成为公认的抗癌药物的作用靶点。 2.酪氨酸激酶抑制药近年来，抗肿瘤药物研发的焦点正从细胞毒性药物转移到针对多环节作用的新型抗肿瘤药物上来，如针对细胞受体、关键基因和调控分子等多靶点的抗肿瘤药物开始从实验室进入临床。其中率先进入临床的酪氨酸激酶抑制药抗肿瘤作用机制的研究非常活跃。21 EGFR受体家族抑制药 以表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶为靶点的抗肿瘤药物有长足的进展。吉非替尼 (gefitinb)是目前实体瘤靶向治疗的重要药物。实验表明，该药可使接种在裸鼠上的人实体瘤移植物生长速度降低、停止，甚至明显消退。另外，在体外该药尚可抑制头颈部肿瘤细胞系SCC15的生长并促进其凋亡。埃罗替尼(erlotinib)是HER1EGFR酪氨酸激酶可逆抑制药，实验研究发现 ，该药可诱导细胞周期抑制蛋白P27的表达，使癌细胞阻滞于G。期。其他EGFR抑制药如CI一1033、EKB69、PKI-166等已经进入了I、期临床研究阶段。22 VEGFR家族受体抑制药 血管内皮生长因子(VEGF)的生物学效应是通过其特异性受体(VEGFR)介导来实现的。拉非尼(sorafenib)对c-RAF、VEGFR、VEGFR一3以及PDGFR-8均有抑制作用。临床研究显示，索拉非尼在人结肠癌(HT_29和Colo205)和乳腺癌(MDAMB231)动物移植瘤模型中，能够明显抑制新生血管的形成 。舒尼替尼(sunitinib) 7 3不仅作用于VEGFR，还作用于PDGFR、c-kit和Flt3。临床前研究发现，舒尼替尼可抑制VEGF诱导的人脐静脉血管内皮细胞 (HUVECs)和PDGF诱导的小鼠成纤维细胞(NIH一3T3)的增殖，也可抑制NIH一3T3的VEGFR和PDGFR磷酸化。进一步体内研究表明，舒尼替尼对异种移植人黑素瘤或人神经胶质瘤裸鼠表达的VEGFR或PDGFR的磷酸化有直接抑制作用。除上述药物外，目前处于临床研究阶段的VEGFR抑制药还有Auastin、ZD6474、AG013676等。33 PDGFR家族受体抑制药CP-547632是一个新型的血小板源生长因子受体(PDGFR)抑制药。体外实验中，CP-547632能抑制内皮细胞的增殖，导致小鼠肺癌转移性瘤的退缩。伊马替尼(imatinib)其作用靶位主要有3种：Abelson (ABL)蛋白、KIT蛋白和PDGFR。近期有报道 ，伊马替尼与化疗药物联合用药能为恶性间皮瘤的治疗提供一种新的方法，即伊马替尼通过阻断受体磷酸化和干扰Akt途径诱导细胞毒性和凋亡，并且已经在SCID小鼠体内实验得到证实。目前，还有大量的PDGFR抑制药于众多实体瘤上进行研发和评估。3 肿瘤新生血管生成抑制药物原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的，开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为TA抑制剂)，是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。在实体瘤的恶性生长和转移中，肿瘤的新生血管生成起着非常重要的作用，它为肿瘤的生长提供了所必需的营养和氧气。与抑制肿瘤生长的传统治疗方式相比，靶向新生血管生成的治疗模式可能意味着更高的特异性，更低的毒性，以及有利于克服肿瘤的耐药性，而且还可广泛用于多种肿瘤转移的治疗。31 Avastin (bevacizumab)Avastin是Genentech公司研制的抗VEGF的人源化单克隆抗体 J，2004年2月被美国FDA批准上市，与5一Fu联合静脉用药作为一线治疗用药治疗复发性或转移性结直肠癌。32 基质金属蛋白酶的抑制剂基质金属蛋白酶是肿瘤周边基质破坏的重要因素，能促使肿瘤细胞扩散到周围和不同的组织中 。基质金属蛋白酶抑制剂(MPI)可通过抑制一系列由癌细胞分泌的金属蛋白酶，抑制肿瘤的扩散和生长可以被TIMP抗体所识别，具有抑制多种基质金属蛋白酶(MMPs)，包括MM管增生的作用。例如：AE941是NCI研发的一种可口服的特异性靶向基质金属蛋白酶的抑制剂，属软骨提取物，目前正在进行临床期研究 。33 血管新生抑制因子angiostatin和endostatin可通过拮抗血管生成因子，发挥高效抗肿瘤作用，PEDF诱导肿瘤细胞分化；抑制血管生成 ；促进Schwann细胞及神经节细胞产生更多的PEDF，可能是神经母细胞瘤自然好转的缘故 。4.常用抗肿瘤药物的制剂学研究 目前，在临床上使用频数较高的抗肿瘤剂型有注射剂、注射用灭菌粉针、片剂等。奥沙利铂(oxaliplatin)是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类广谱抗癌药。目前，临床注射用奥沙利铂是奥沙利铂和乳糖或奥沙利铂的无菌冻干品，但是以乳糖为赋形剂制得的奥沙利铂无菌冻干品成型不好，易碎、萎缩后易吸湿而导致含量降低。依托泊苷(etoposide，VP一16)临床剂型有注射剂和口服固体制剂。但其水溶性差，溶出慢，为增加其溶出度，陶昱斐等 应用聚乙烯吡咯烷酮(PVPK )和聚乙二醇(PEG6000)为载体，以溶剂法制备VP16固体分散体。结果所得的VP一16固体分散体能显著提高药物的体外溶出度，药物以无定形状态或分子态存在于载体中。靶向制剂(targeting drugsystem)，按作用方式的不同可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向。41 脂质体(1iposome) 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体。近年来，人们对多种制剂工艺、方法加以综合，制备出具有更佳稳定性和靶向性的新型脂质体。其中，对脂质成分用PEG及其衍生物进行修饰的隐形脂质体的研究最为广泛。IMMORDINO等 采用薄膜分散法制备了多西他赛 (docetaxe1)隐形脂质体，所用原料与普通脂质体唯一不同的是使用了DSPEPEG2000，其最优ePCPGCHOLDSPE-PEG2000处方比为9：1：2：07。当药脂摩尔比为3 时所制得的脂质体，经渗析纯化后包封率可达905 ，且随着药脂摩尔比的提高，其包封率会明显下降。二者在40 oC、pH值为74的水合介质缓冲液中可以稳定15 d。赵妍等 采用pH梯度法，制备了硫酸长春新碱(vincristine)隐形脂质体。结果所得优化处方：HSPC、Chol、CHSPEG2000按2：1：02(质量比)混合，药脂摩尔比为5 ，pH值=73的磷酸氢二钠(Na HPO )缓冲溶液为水合递质，水化温度为60 ，制得的隐形脂质体比普通脂质体在体内循环时间长，有利于药效的发挥。42 纳米粒(nanoparticle) 目前国内外对纳米粒的制剂工艺、辅料的研究报道也较多。其中固体脂质纳米粒和隐形纳米粒是近年的研究热点。固体脂质纳米粒解决了一般纳米粒在体内外不稳定、油相对药物溶解度不高，以及聚合物粒子在制备过程中潜在的毒性物质和产生的细胞毒性等缺点。高压乳匀法是目前生产固体脂质纳米粒最有效、最可靠的方法。LIM等 以此法制备了全反式维甲酸(ATRA)SLN混悬液，并以5的蔗糖为冻干保护剂制备了ATRASLN冻干粉末。研究表明，将ATRASLN制成冻干粉末，不仅其抗癌活性不受影响，而且还有效地降低了光敏性，达到了抗氧化的目的，提高了药物的稳定性；同时由于ATRA位于SLN的内核，抑制了其与红细胞的相互作用，使溶血的发生率也大大降低。43 微球(microsphere) 微球是一种粒径在