晚期非小细胞肺癌化疗的若干问题.doc

晚期非小细胞肺癌化疗的若干问题复旦大学附属中山医院 胡洁,白春学白春学,主任医师、教授、博士生导师。现任复旦大学附属中山医院呼吸内科主任。兼任中华医学会呼吸病学分会副主任委员,上海市医学会肺科学会主任委员,美国胸科学会(ATS)科研促进委员会委员, ATS呼吸细胞分子生物学学术委员会委员,美国胸科医师学院(ACCP)中国负责人,欧亚呼吸学会执行委员会委员。英国器官功能不全杂志副主编,中华医学杂志英文版等多家杂志编委。提要:肺癌的发生率和病死率均占据恶性肿瘤之首。手术、放疗和化疗仍然是现阶段治疗肺癌的主要手段,而分子靶向治疗的出现则使肺癌治疗观念和模式发生了革命性的变革。基于分子生物标志物的个体化综合治疗策略有望延长肺癌患者的生存期。但现阶段,化疗仍然是治疗晚期非小细胞肺癌患者的基石,这需贯彻“三结合”辩证施治方针,即:全身结合局部、常规结合个体、祛邪结合扶正。关键词:肺癌;化疗;靶向治疗Some issues on chemotherapy for advanced non2sma ll cell lung cancer . HU J ie, BA I Chun2xue. Departm ent of Respiratory M edicine, Zhongshan Hospital, University of Fudan,Shanghai 200032, ChinaSummary: Lung cancer is the leading cause of morbidity and mortality of malignant tumor. Surgery, radiotherapy and chemotherapy remain the p rimary means of treatment for lung cancer,while the discoveries of molecular targets and targeted agents for lung cancer are making revolutionary changes and will almost certainly p ropel p rogress in this field into the foreseeable future. Biomarker based individualized comprehensive treatment strategy is expected to benefit the lung cancer patients survival. Meanwhile, chemotherapy remains the major treatment of advanced non2small cell lung cancer, which requires implementing the“three combinations”dialectical therapy principles, that is, systemic with local, conventional withpersonalized, eliminating with supporting.Keywords: lung cancer; chemotherapy; target therapy肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病,发病率和死亡率都在不断攀升。目前肺癌已成为世界上死亡发生率第1位的恶性肿瘤。根据世界卫生组织(WHO)估计,到2025年我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万;到2030年全球每年将有1000万人死于肺癌。肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一,虽经几十年的努力,投入大量的人力、物力到肺癌的诊治工作,但美国肺癌患者的总体5年生存率仅为15% ,我国则更低。手术、放疗和化疗仍然是现阶段治疗肺癌的主要手段。尽管基于多年的分子学研究结果而诞生的分子靶向治疗把肺癌治疗模式提高到了一个崭新的高度,但肺癌的防治效果仍然达不到根本的改观。基于已知分子生物标志物状况下采取合理、规范化的综合治疗策略则可以延长患者的生存期,这不仅是目前肺癌治疗急需突破的瓶颈和研究热点,也必将是未来发展的方向。在现有的治疗手段和循证医学依据下,要延长肺癌患者生存、提高患者生活质量,制定治疗方案时需要就以下3个方面进行辨证施治: ( 1)全身与局部; ( 2)常规与个体;(3)驱邪与扶正。1全身与局部所谓全身治疗方法即为化疗和靶向治疗;局部治疗方法则有手术和放疗 1 。全身和局部治疗的顺序或者是全身联合局部治疗,都应有所不同。制定治疗方案时,应综合考虑全身和局部治疗的最佳联合,以期达到疗效最优化。目前认为,非小细胞肺癌(NSCLC) A期术后无须辅助化疗; BA期观察到含顺铂的辅助化疗使死亡风险一致下降,因此对于期完全切除术后、体力状态良好的NSCLC患者推荐含顺铂的辅助化疗, B期患者需要个体化考虑。A 期尚推荐联合纵隔放疗; B 和期NSCLC患者则以全身化疗、靶向治疗为主,部分联合局部放疗。2常规与个体常规方案适用于大多数患者,如化疗方案、同步放化疗、靶向治疗中的药物选择等可能差异不大。但是少数患者却会因为常规方案造成治疗不足或治疗过度的后果,如果简单遵循常规会损害少数患者利益,结果不但不能延长患者生命,反而缩短存活期 1 。如何解决化疗中常规与个体问题办法,只有充分考虑患者的承受能力设计个体化方案,同时制定好并发症的防治措施和免疫重建的对策,才能取得事半功倍的效果。在制定方案时应考虑以下因素。2.1精析年龄体力状态首先需要回答的问题是是否所有患者都应接受化疗。汇聚16项随机对照研究, 2714例NSCLC患者的荟萃分析显示,含铂两药联合化疗,较最佳支持治疗有显著生存获益,中位生存期增加1.5个月; 1年生存率提高9% (HR = 0177, P 0101) 。而上述的获益人群为美国东部肿瘤协作组( ECOG)体能状态( PS) 01分以及可能的PS 2分的患者。此外,现有数据支持PS 2分的患者应接受单药化疗,尚无充分数据推荐PS 1分、接受治疗性抗凝血药物、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压患者则不适合接受贝伐单抗治疗。FLEX研究结果显示西妥昔单抗+长春瑞滨和顺铂治疗晚期或复发性NSCLC,可延长中位生存期1.2个月。因此, EGFR阳性肿瘤患者,可考虑一线给予顺铂长春瑞滨联合西妥昔单抗,并持续西妥昔单抗给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性作用。2.4拓展维持延长生命给予晚期NSCLC患者化疗的最终目的是希望患者活得更长,活得更好。即延长总生存和疾病进展时间,改善疾病控制率,缓解症状,进而提高生活质量。以往的荟萃分析研究结果显示,一线两药化疗直到46个周期后,将导致毒性累积,但没有进一步提高疗效的确切优势。因此,在4个周期细胞毒药物化疗后出现疾病进展或未缓解时,应停药,不应给予患者超过6个周期的细胞毒药物双药化疗方案。但随着2008年培美曲塞对照安慰剂的维持治疗临床研究结果的公布,使维持治疗这一模式受到极大关注,这无疑是对传统化疗模式(即一线化疗后随访观察直至进展再给予二或三线化疗)的巨大挑战。该研究对晚期NSCLC在一线46个周期化疗后,患者疾病稳定状况下,继续给予培美曲塞每3周维持化疗直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应,培美曲塞维持治疗组较安慰剂对照组显著延长总生存期,尤其非鳞癌的生存获益可达5.2个月(15.5对10.3个月) 4 。美国食品药品监督管理局( FDA)于2009年7月批准了培美曲塞维持治疗晚期NSCLC。2009年关于厄罗替尼维持治疗的ATLAS和SATURN研究同样显示厄罗替尼维持治疗有无疾病生存期的获益。但是否所有患者都需接受维持治疗、该采取哪种维持治疗方案、维持治疗的低毒性和药物经济学问题迄今仍待进一步探索。2.5二或三线治疗是否该放弃化疗通常晚期NSCLC患者在接受一线化疗后,只有50%左右的患者有机会接受二线治疗。那么晚期患者二线治疗最佳的给药计划是什么?通常认为,一线接受以铂类为基础化疗的患者进展后,如PS良好,可接受多西他赛、厄洛替尼、吉非替尼或培美曲塞的二线治疗。有临床研究表明,二线EGFR2TKI联合抗血管生成治疗可较EGFR2TKI单药进一步改善生存。对晚期老年患者而言,尚无证据支持二线应根据年龄而选择特定的药物联合或单药治疗。三线化疗对于晚期患者是否仍然有益? 目前尚没有充分证据支持三线使用细胞毒药物化疗。对于既往未接受过厄洛替尼或吉非替尼治疗的二线失败患者,推荐厄洛替尼作为三线治疗。应鼓励患者参与临床研究、尝试性治疗或最佳支持治疗。3祛邪和扶正中医有驱邪和扶正之说。晚期NSCLC化疗明显杀死肿瘤细胞即为祛邪,化疗后支持疗法帮助恢复免疫功能即为扶正。以往临床上注重祛邪多,注意扶正少,结果治疗后虽然肿瘤缩小,但却因为免疫功能低下,严重影响了患者的生存时间和生命质量。因此,化疗后应及时采取恰当措施,调节和恢复免疫功能。树突状细胞和细胞因子激活的杀伤细胞(DCIK)细胞治疗、细胞因子治疗(如IL22)和胸腺肽等可在一定程度上帮助患者免疫重建。总之,化疗仍然是晚期NSCLC的治疗基石,但综合各种治疗手段、制定最佳个体化综合治疗策略必将进一步改善患者生存。这需要综合肿瘤内科、胸外科、放疗科、病理科和影像诊断科等多学科专家实力,统一意见,为患者设计出最优化的个体化方案。今后,基于分子生物标志物制定治疗策略、以成本效益原则为导向则是临床实践的未来发展方向。参考文献 1 Azzoli CG,Baker S J r, Temin S, et al. American society of clinicaloncology clinical practice guideline update on chemotherapy forstage non2small2cell lung cancer J . J Clin Oncol, 2009, 27(36) : 6251 - 62661 2 Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase study comparing cisp latin p lus gemcitabine with cisp latin p lus pemetrexed inchemotherapy2naive patients with advanced2stage NSCLC J . JClin Oncol, 2008, 26 (21) : 3543 - 3551. 3 Mok TS,Wu YL, Thongp rasert S, et al. Gefitinib or bcarboplatin paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma J . N Engl JMed, 2009,361 (10) : 947 - 9571 4 Ciuleanu T,