艾滋病知识要点.ppt

艾滋病 浙江大学医学院传染病学教研室阮冰 概述 艾滋病 获得性免疫缺陷综合征 acquiredimmunodeficiencysyndrome AIDS 艾滋病病毒 人类免疫缺陷病毒 humanimmunodeficiencyvirus HIV 概述 传播途径 性接触 血液 母婴传播发病机制 病毒侵犯 破坏辅助性T淋巴细胞 导致机体细胞免疫功能严重缺陷 最终并发各种机会性感染和肿瘤临床特点 发病缓慢 多系统损害 病死率高 艾滋病研究史上的重要事件 1981 世界上首例艾滋病病人被报告 1983 分离出艾滋病病毒 法国巴斯德所 1984 发现艾滋病病毒受体CD4分子1986 统一命名为HIV 西非发现HIV 21987 发现第一个抗艾滋病药物 AZT 发现CTL的抗HIV作用1993 二联治疗 AZT ddI 1996 提出HAART 发现HIV辅助受体 CCR5 1997 提出艾滋病的免疫功能重建1999 STI2001 T20 治疗性疫苗研究 耐药研究 2005 发现新的变种病毒 致病快 抗药强 病原学 单链RNA病毒 逆转录病毒科 慢病毒亚科 人类慢病毒组球型20面体 直径100 120nm 双层结构包膜 gp120 gP41核心 P24包裹两条正链RNA 逆转录酶 RT 整合酶 INT 和蛋白酶 PI P10 分为 型和 型 HIV颗粒 HIV 1全长9181bp两端为长末端重复序列 LTR 中间有9个开放性读框 HIV基因组 六个调控基因 反式激活基因 tat 病毒蛋白调节因子 rev 病毒感染因子 vif 负调节子 nef 病毒蛋白R基因 vpr U基因和X基因 vpu vpx 三个结构基因 群抗原基因 gag 多聚酶基因 pol 包膜蛋白基因 env HIV型别及亚型 M群 O群 N群 ABCDEFGHIJK 亚型 HIV 1型 HIV 2型 ABCDEF 亚型 HIV外界抵抗力 煮沸可迅速灭活 56 10分钟可灭活室温下液体环境中存活15天 被污染的物品至少3天内有传染性以下消毒剂37 处理10分钟可灭活 70 酒精 10 漂白粉 2 戊二醛 4 福尔马林 35 异丙醇 0 5 来苏 0 3 过氧化氢医疗用具 注射器经高温消毒 煮沸或蒸气消毒后完全可以达到消毒目的 流行病学 传染源 AIDS病人和携带者是传染源病人包括轻症 艾滋病相关综合征 严重的艾滋病病人 以急性感染期传染性最大病原携带者不仅数量多 而且很难限制其活动 加上本病潜伏期长 作为传染源的意义大血液 体液 精液 阴道分泌物 乳汁 伤口渗出液等 器官组织中都含有大量的病毒 传播途径 性接触传播 约占70 80 男同性恋 异性恋 分别为5 10 70 经血传播 静脉注射吸毒 接受血液或血制品 献血员感染的传播 医源性感染 器官移植 人工受精 污染的器械等 母婴传播 经胎盘 产道及哺乳等 进食 昆虫叮咬或共用电话 握手等 不会传播HIV的途径 高危人群 性乱者 男同性恋 娼妓与嫖客 静脉药瘾者血友病 多次接受输血或血制品者HIV 的性配偶及婴儿昆明治疗羊角风医院 流行情况 自1981年美国首次报道 已有200个以上国家和地区发现HIV 1感染者WHO估计 全球HIV感染者至少8000万人 已有2480万人死亡 新增HIV感染者500万 年 1 6万 天 11例 分钟非洲 美洲 欧洲多发 亚洲HIV感染者快速增加 已近1000万 1985年传入我国 流行已进入快速增长期 估计近100万 我国流行情况 截至2006年12月31日 全国累计报告HIV感染者191565例 其中艾滋病病人47713 累计死亡13632人 按联合国艾滋病规划署和WHO推荐的方法估算 中国现有HIV感染者和病人约84万 我国艾滋病流行特点 疫情地区差异大疫情继续呈上升趋势传播途径仍以吸毒为主 但三种途径并存发病和死亡持续增加呈高危人群向普通人群扩散态势女性感染者比例上升 发病机制和病理解剖 HIV动态感染过程 吸附 脱衣壳 逆转录 环化 前病毒 整合 转录 翻译 核心颗粒装配 出芽 HIV生活周期 HIV的吸附与脱衣壳过程 HIV表面的gp120与CD4分子结合 病毒外膜和CD4受体构象改变 允许gp120和辅助受体即嗜淋巴细胞受体 CXCR4 及趋化因子受体 CCR5 结合 第二个连接使病毒和细胞膜紧密结合 允许gp41和和细胞膜融合区结合 HIV与细胞膜融合 HIV核心及RNA进入细胞浆 HIV毒株 R5株 低 慢型 X4株 高 快型 根据辅助受体的不同 CCR5 CXCR4 HIV分为R5和X4毒株 新感染病毒以R5株为主 复制速度慢 病毒量少 称低 慢型 感染一段时间后 病毒转化为X4株为主 复制速度快 病毒量多 称高 快型 高 快型病毒为合胞体诱导株 SI 病毒培养产生细胞融合 低 慢型病毒为非合胞体诱导株 NSI HIV侵犯各种表达CD4分子的细胞 CD4 T淋巴细胞CD8 T淋巴细胞B淋巴细胞郎罕细胞单核 吞噬细胞树突状细胞神经胶质神经元细胞 HIV免疫病理 靶细胞 CD4 T细胞 的免疫损伤机制至少有3种 细胞毒效应 受细胞毒性T细胞 CTL 攻击 细胞凋亡 感染的靶细胞表面表达CD95L fas抗原 和配体结合后引起靶细胞凋亡 ADCC效应 感染的靶细胞表面表达gp120蛋白 引发机体ADCC免疫反应 HIV动力学 HIV自然史与临床症状 免疫功能和病毒复制关系 临床表现 临床分期 急性感染期无症状感染期艾滋病前期艾滋病期 1 急性感染期 感染HIV后6天 6周 出现上感样及单核细胞增多症样表现感染后2 4周 逐渐出现HIV抗体 期间为 窗口期 随后血浆病毒载量明显下降 CD4 细胞数量回升 但仍低于感染前水平 而后呈进行性减少症状的出现 持续时间以及病毒载量与预后相关平均持续22天 可自行消退 2 无症状感染期 多无任何症状和体征血浆病毒载量稳定在较低水平 波动很少超过1个对数值或10倍 CD4 细胞数呈进行性减少 降低速度为50 100个 L 年 平均持续8年 数月 数年 3 艾滋病前期 持续性全身淋巴结肿大 PGL 艾滋病相关综合征 ARC 病毒载量开始上升 CD4 细胞减少速度明显加快 PGL综合征 4 艾滋病期 CD 细胞计数 200个 l或出现一种以上艾滋病指征性疾病 卡氏肺孢菌肺炎 卡波济肉瘤 肺部或食管念珠菌病 隐球菌脑膜炎 肠道隐孢子虫病 巨细胞病毒感染 HIV相关性脑病 单纯疱疹病毒感染 组织胞浆菌病 淋巴瘤 结核病 弓形虫脑病 HIV相关性消瘦综合征 最常见的艾滋病指征性疾病最常见的威胁生命的机会性感染发热 盗汗 乏力 消瘦 逐渐出现胸骨后不适 干咳 呼吸短促血氧分压及二氧化碳扩散效率均减少典型胸片 肺门周围间质性浸润病原学诊断 痰 支气管灌洗液中查出卡氏肺孢菌 卡氏肺孢菌肺炎PCP Pneumocystiscariniipneumonia 与人类疱疹病毒8型有关 多见于男同性恋和双性恋人群可发生在HIV感染的各个阶段 甚至在CD4 细胞水平较高时可侵犯皮肤 黏膜 内脏和淋巴结 卡波济肉瘤KS Kaposi ssarcoma 孢子丝菌病 真菌性角膜炎 口腔真菌感染 疣 带状疱疹 尖锐湿疣 HPV感染 淋巴结核 淋巴瘤 恶液质表现 消瘦综合征 实验室检查 免疫学检测 流式细胞仪测定 血清学检测 HIV抗体的初筛试验 ELISA 酶联免疫试验 血清学检测 HIV抗体的确证试验 Westernblot 免疫印迹试验 血清学检测 HIV抗原检测 ELISA夹心法 测定p24抗原敏感性很高 7 10pg ml 特异性稍差 可有假阳性 分子生物学检测 1 HIVRNA检测 RT PCR 逆转录 聚合酶链反应 PCR 高温变性 94 低温退火 55 适温延伸 72 经25 30个循环 成倍数扩增荧光定量PCR 比常规PCR多一个寡聚核苷酸探针 带一个荧光发光分子和一个荧光淬灭分子 应用 PCR查PBMCs前病毒DNA RT PCR查血浆中的病毒RNA 分子生物学检测 2 淋巴细胞HIVRNA检测 Northern印迹杂交 Northernblot 原理 RNA片段经电泳分离 从凝胶中转移到硝酸纤维素滤膜 再用探针杂交 分子生物学检测 3 HIV变异株检测 Sanger测序法 原理 核酸扩增时 核苷酸在某一固定点开始 随机在某一特定的碱基处终止 产生A T C G四组不同长度的一系列核苷酸 通过在尿素变性的PAGE胶上电泳 获得DNA序列 诊断 诊断依据 流行病学史 有静脉注射毒品史 多个性伴和不洁性生活史 输入未经HIV抗体检测的血液和血制品史 HIV抗体阳性所生的子女 其它 如职业暴露或医源性感染史 临床表现 高危对象出现发热 头痛 咽痛 恶心 厌食 全身不适 关节肌肉疼痛 红斑样皮疹 血小板减少等传染性单核细胞增多症样表现 颈 腋及枕部淋巴结肿大 肝脾肿大 可考虑急性HIV感染 感染进入无症状期多无任何表现 也可有淋巴结肿大 疲劳 乏力等 实验室检查 HIV抗体阳性 并经确证试验确认 血浆HIVRNA阳性 CD4 T淋巴细胞数明显减少 预后 影响预后的因素 感染的HIV型别及亚型 HIV 1较HIV 2临床进展快并发的机会性感染 同时合并卡波济肉瘤及肺孢菌肺炎者病死率最高 合并丙型肝炎者预后差抗逆转录病毒治疗 治疗改变了艾滋病进程 未治疗者的四种结局 典型 快速进展型 长期无进展型 长期存活型 HIV感染的四种转归 典型 70 80 5 10年进展为艾滋病快速进展型 10 15 2 3年长期存活型 极少 进展到艾滋病期后能稳定较长一段时间长期无进展型 500 mm3 病毒载量 103拷贝 ml 治疗 治疗原则 健康的生活方式和营养作基础合理应用抗病毒药物正确使用抗机会性感染和肿瘤药物辅以适当的支持 对症治疗最终目标 提高生存质量和生存期 早期抗病毒治疗的益处 及早控制病毒复制和变异 明显降低体内病毒载量防止免疫损伤的进展 有利于维持或重建正常的免疫功能推迟AIDS的发展 从而延长寿命减少由于复制过程中病毒选择生长而产生耐药突变株的危险 早期抗病毒治疗潜在的危险 由于药物的毒副作用和服药带来的不便 影响生活质量早期发生耐药现象 并导致将来用药受限尚不清楚长期用药的毒副作用尚不清楚长期用药对免疫功能的影响药价昂贵长期用药不胜负荷 抗病毒治疗药物 核苷类逆转录酶抑制剂 NRTI 非核苷类逆转录酶抑制剂 NNRTI 蛋白酶抑制剂 PI 核苷类逆转录酶抑制剂 非核苷类逆转录酶抑制剂 蛋白酶抑制剂 联合方案 高效抗逆转录病毒治疗 HAART 哈特 1996年7月温哥华第10届国际艾滋病大会 美籍华裔科学家何大一发表的采用所谓 鸡尾酒 式的混合药物治疗方法优点 药物分布广 达到靶细胞 起协同作用 持续抑制病毒复制 延缓或阻断HIV变异产生耐药性常用方案 2种核苷类逆转录酶抑制剂 1种非核苷类逆转录酶抑制剂 或蛋白酶抑制剂 一线方案如 AZT LAM EFZ AZT LAM NVP d4T LAM NVP 何时开始抗病毒治疗 注 结合2004年10月29日美国NIH治疗指南 疗效判断 疗效评定指标 CD4 T细胞计数 病毒载量随访时间 开始服药后的第4周 第8周 3个月各随访一次 以后每3个月一次有效指标 治疗4 8周后 CD4 T细胞数增加 50个 mm3 以后每年增加50 100个 mm3 病毒载量降低90 以上部分有效 未达到充分的病毒抑制 但CD4 T细胞数动态上升 何时需要改变治疗方案 感染者使用的不是最佳治疗方案HAART治疗一段时间 病毒载量回升到400拷贝 ml 或CD4 细胞数量继续下降 或患者临床进展HAART治疗开始以来 血浆病毒持续高水平严重的毒副作用难以坚持治疗 免疫重建 即以医疗手段使受损的免疫细胞及其功能恢复或接近正常具体措施 免疫增强剂 如 干扰素 或基因重组IL 2 IL 7 丙种球蛋白 胸腺激素或移植 或T细胞体外扩增后回输 降低HIV毒力 基因修饰改变病毒或细胞受体结构 疫苗刺激免疫应答 中药治疗 治疗机会性感染和肿瘤 卡氏肺孢菌肺炎 戊烷脒 复方新诺明其他真菌感染 念珠菌 隐球菌 多烯类 吡咯类 咪唑类 三唑类 棘白霉素类 卡泊芬净 氟胞嘧啶 中草药类病毒感染 HSV CMV EBV 阿昔洛韦 泛昔洛韦 更昔洛韦弓形虫病 螺旋霉素 克林霉素 阿奇霉素 复方新诺明隐孢子虫病 螺旋霉素结核菌感染 异烟肼 利福平 比嗪酰胺 链霉素或乙胺丁醇联合鸟型分枝杆菌感染 氨苯砜 阿奇霉素 利福平 乙胺丁醇卡波济肉瘤 长春新硷 博来霉素和阿霉素联合 可再加干扰素 预防性治疗 预防结核 HIV感染而结核菌素皮试阳性 服INH四周预防卡氏肺孢菌肺炎 CD4 细胞 200个 mm3 采用戊烷脒雾化 或口服复方新诺明被污染针头刺伤或实验室意外 2小时内服康卞韦或d4T DDI 疗程4 6周 免疫重建综合征 定义 因免疫恢复或重建 导致炎症反应增强 由此暴露隐伏感染 引起相应的疾病临床表现 如发热 淋巴结肿大 肺和中枢神经系统受累 潜在有结核分枝杆菌感染者 可发展为有症状的结核病处理 对症处理 重点是发现和治疗可能出现的机会性感染 预防 管理传染源 发现HIV感染者 按乙类传染病报告当地CDC高危人群普查HIV感染隔离治疗病人监控无症状HIV感染者加强国境检疫 切断传播途径