脉冲给药.ppt

主讲人 杨志欣 自调式给药系统pH 敏感型自调式释药系统温度敏感型自调式释药系统竞争结合型自调式胰岛素释药系统抗体和半抗原作用控制的触发式释药螫合剂的自调式释放脉冲式给药系统 学习内容 第四章脉冲式和自调式给药 时辰生物学 时辰药理学 脉冲式 自调式给药 与生理节律同步 释药技术 开环式 闭环式 磁性 超声 热 电 化学 酶底物反应 pH敏感型 竞争性结合 金属浓度 磁场 超声 温度 电流 化学物质 刺激信号 反应 药物释放 外界刺激应答式药物释放调节 第一节脉冲式释药技术 第二节自调式药物释放 一 应用酶 或抗体 和生物溶蚀性聚合物的自调式和触发式释药系统 二 敏感性脂质小囊 三 螫合剂的自调式释放 四 PH一敏感型凝胶 五 竞争结合型自调式胰岛素释药系统 六 溶解度控制释放系统 一 应用酶 或抗体 和生物溶蚀性聚合物的自调式和触发式释药系统 酶和底物作用调节抗体和半抗原作用 基于酶和底物反应的自调式释药 机理 根据酶和底物反应产生pH变化 增加水解不稳定性 使含药的对pH敏感聚合物的溶蚀速率随pH变化而出现线性变化 要求 1 要求聚合物对其周围介质中很小的PH变化即能迅速地改变其溶蚀速率 而且重视性要好 关键 2 药物的释放必须是受聚合物溶蚀控制的过程 1 尿素一尿素酶调节系统 聚合物 比较理想的为甲基乙烯基醚和马来酸酐的部分酯化的共聚物 PmvemA 表面溶蚀机理 通过羧酸基团的解离而溶解使其中药物释放 尿素 尿素酶 NH4HCO3 NH3H2O pH增高 机理 特点 溶蚀速率对外界pH的很小变化即非常敏感 不同pH时 氢化可的松从中的释放 2 葡萄糖氧化酶凋节系统 葡萄糖 葡萄糖氧化酶 葡萄糖酸 pH降低 机理 重要应用 糖尿病的治疗 可以随时需要随时补充 要比周期性地注射胰岛素好 聚合物 聚原酸酯 随pH降低而增加溶蚀速率 二 抗体和半抗原作用控制的触发式释药 机理 此类给药系统置于皮下或体内合适的部位 当周围组织中出现一特殊的分子时 它能进入系统 触发药物从系统中控速释放 为什么选择抗体和半抗原 由于此系统必须在体液复杂混合物中识别出特异的触发分子的存在 必须采用具有高度选择性的传感机制 用抗体可提供这种高度选择作用 因此 目前开发的此类系统是基于半抗原一抗体的相互作用 重要应用 戒阿片成瘾者的康复 阿片成瘾患者经过治疗后 病人埋植含吗啡拮抗剂纳曲酮的系统 它可被吗啡触发 只要病人不用海洛因 此系统保持原状 没有纳曲酮释放出来 但病人如用海洛因后 它在体内迅速代谢出吗啡 即可触发该系统释放纳曲酮 置换受体中的吗啡 消除海洛因引起的欣快感等症状 二 敏感性脂质小囊 机理 聚乙基丙烯酸 PEAA 对生理范围内的pH具有高度的敏感性 在近生理的pH时 发现PEAA在碱性溶液中呈膨胀的亲水性盘状结构 酸化时 即转换成紧密小球 这种结构变化也迫使PEAA链强烈吸附于脂质膜 为了接纳吸附PEAA链 脂质双分子层出现重排 其最佳排列则是胶团 从脂质小囊转换成胶团 由于囊膜的屏障性质破坏 内容物即能迅速 定量释放出来 一 对pH的敏感性 PEAA脂质小囊的pH敏感性结构重排 二 温度敏感性 聚电解质所引起的磷脂膜重排的速率亦取决于温度 三 螫合剂的自调式释放 意义 可以使急性和慢性的金属中毒和金属不平衡得到很好治疗 例子 一种自调式金属螯合剂给药系统 四 pH一敏感型凝胶 机理 含有弱酸或弱碱基团的聚合物 改变外界溶液的pH可使凝胶的膨胀度发生显著变化 膨胀性的变化 一般讲 聚酸类凝胶在低pH时 由于酸性基团不解离 凝胶相对不膨胀 而聚碱性凝胶则相反 因为碱性基团的解离随pH的降低而增加 因此 由这些聚合物制成的贮库或骨架中的药物释放随pH而变化 血糖升高 胰腺 分泌 胰岛素 若该反馈机制破坏 将导致胰岛素依赖型糖尿病的发生 1 机理 例子 一种pH敏感性膨胀型凝胶的自调式胰岛素给药系统 治疗 近用餐时 预料血糖水平会升高时 注射胰岛素 从性质上讲 属于开放回路式 自调释药系统的机制 将酶直接固定在pH敏感型凝胶内 当环境pH变化时 水凝胶将产生膨胀 将药物释放出来 葡萄糖 水 氧气 GOD 葡萄糖酸盐 H H2O2 H2O2 Cat H2O 1 2O2 2 一种引申的释药系统 胰岛素机械化学泵 该释放系统的特点 1 因为是通过血糖改变的化学能直接转换成水压力而起作用 故它不需要电子元件 2 系统中胰岛素贮库和凝胶完全分开 保持此胰岛素溶液稳定 1室可含胰岛素的混悬剂 乳剂或其他半固体的剂型 3 系统贮库中胰岛素聚集体的形成造成膜的阻塞 可影响这种方法的有效性 设计时需要考虑的问题 1 2室和3室之间的弹性隔膜必须保证当血糖下降时 凝胶放松 水从3室被推出 2 通过阀连接一个可折叠 拆卸的灭菌生理盐水袋 3 给药系统的大小设计 一年胰岛素剂量的混悬剂体积约为10ml 4 此系统设计中还需考虑的是每次释放时需凝胶膨胀的程度 五 竞争结合型自调式胰岛素释药系统 竞争结合型自调式胰岛素给药的设计概念基于生物调节和控制释放相结合 一 机理 二 问题 由具有糖基化胰岛素一ConA结合物的琼脂糖小珠用醋酸纤维素膜或聚碳酸酯膜包囊后 实验发现其释放糖基化胰岛素显示较长的时滞 六 溶解度控制释放系统 机制 利用胰岛素的溶解度依赖于pH而设计 反馈机制 当葡萄糖浓度增加时 葡萄糖与葡糖氧化酶之间的酶反应使聚合物微环境的pH降低 胰岛素溶解度增加 由于释放速率是药物溶解度的函数 故胰岛素的释放速率亦增加 要求 选择三赖氨酸胰岛素 药物新型给药系统 被动靶向制剂 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂 靶向给药系统 被动靶向制剂 脂质体含义 基本性质 两亲性 生物降解性和生物相容性 被网状内皮系统吞噬的特性 化学组成及性质 组成包括卵磷脂 负电荷磷脂 中性磷脂 性质 相转变 phasetransitions 及膜渗透性分类 两类作用特点 条 制备方法 机械分散法 手摇法 非振摇法 前体脂质体法 冰冻干燥法 物理手段水化脂质的方法 溶剂分散法等 不同方法得到什么种类的脂质体稳定性 胆固醇的作用脂质体与细胞的作用方式 含义 微球 含义 一般为l 500 m 属于胶体范畴 分散于水中可成为带乳光的胶体分散体系 分类载体材料的种类 常用的载体材料制备方法影响微球粒径的因素 主动靶向制剂的含义与分类物理靶向制剂的含义与分类 不同分类的含义 第三章口服缓 控 释制剂 缓释 控释制剂的含义与特点 影响口服缓释 控释制剂设计的因素 缓释 控释制剂有几种释药原理 具体内容 渗透泵型控释制剂含义 分类 原理 体外释放试验的影响因素及影响规律微丸的含义 特点及分类微丸形成的结合力有哪些 微丸的释药机制 经皮给药系统 transderm