生物制药笔记.doc

概念一、生物药物（Biological medicinal products）二、生物制药（Biopharmaceuticals）药物指用来预防、治疗和诊断或用于调节机体生理功能，促进机体康复、保健的物质。药物一般可分为预防药、治疗药、诊断药和保健药，有些药物同时具有预防、治疗和保健作用。常见药物有三大类：生物药物、化学药物、中草药生物药物是指利用生物体、生物组织或其成分，综合应用生物学、生物化学、微生物学、免疫学、物理化学和药学的原理与方法进行加工、制造而成的一大类预防、诊断、治疗疾病的制品。广义的生物药物包括从动物、植物、微生物等生物体中制取的以及运用现代生物技术产生的各种天然生物活性物质及其人工合成或半合成的天然物质类似物。包括天然生化药物、生物制品、生物技术药物天然生化药物指天然存在于生物体（动物、植物、微生物和海洋生物），通过提取、分离、纯化获得的药理有效成分。其化学本质多数已比较清楚，故一般按其化学本质和药理作用进行分类和命名。分为氨基酸类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物、多糖类药物、脂类药物、细胞生长因子与组织制剂等。生物制品预防用制品：主要指各种疫苗（如卡介苗、甲肝疫苗、白喉类毒素）治疗用制品：特异性治疗用品如狂犬病免疫球蛋白非特异性治疗用品白蛋白诊断用制品：免疫诊断用品如结核菌素单克隆抗体生物技术药物基因重组药物：通过基因重组方法获得的各种生物活性蛋白质、多肽及其修饰物、抗体、疫苗、连接蛋白、嵌合蛋白、显性阴性蛋白、可溶性受体等；基因药物：治疗基因，反义药物和核酶等。广义生物技术药物的一般概念：利用生物技术生产的在生物体内存在的天然活性物质。1、 生物技术，包括基因工程、蛋白质工程、细胞工程、酶工程、微生物发酵工程、生物电子工程、生物信息技术与生物芯片、生物材料、生物反应器、大规模蛋白纯化技术制备技术等。2、 天然活性物质，生物技术药物的来源是细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞等各种生物内的特征细胞产物。广义生物技术药物 从血液中提取的多克隆抗体、凝血因子； 用微生物发酵生产的抗生素如青霉素； 用生物技术生产的人用兽用疫苗如流感疫苗、甲肝疫苗等； 从动物、植物、微生物或海洋生物中提取的活性物质，如从猪胰中提取的胰岛素，从红豆杉中提取的紫杉醇等。更广义的生物技术药物利用现代生物技术发现、筛选或生产得到的药物。包括利用生物技术作为发现药物的研究工具（drug discovery research tool）而发现的小分子药物，如基因敲除技术或高通量药物筛选技术等确定药物靶标，筛选得到的小分子药物；包括利用生物技术作为药物生产新技术药物（new process technology）的药物。新生物技术药物（New Biotech Drug）：脂质体包埋的两性霉素Abelcet、三氧化砷（Trisenox）注射液化学合成多肽FUZBON狭义的生物技术药物：利用基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的源自生物体内的天然物质，用于体内诊断、治疗或预防的药物特征：生物技术药物产品的来源：包括细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物等各种表达系统得到的特征细胞产物。生物技术药物的适应症：人体内诊断药物、治疗药物或预防药物生物技术药物的活性物质：蛋白质或多肽，蛋白多肽类似物或衍生物，由蛋白多肽组成的药物产品。生物技术药物的主要生产技术：基因工程技术，抗体工程技术，细胞工程技术生物药物的特性:1、药理学特性:（1）治疗的针对性强、疗效高（2）营养价值高、毒副作用小（3）免疫性副作用常有发生2、原料的生物学特性（1）原料中有效成分含量低，杂质多（2）原料的多样性（3）原料的易腐败性3、生产制备的特殊性4、检验的特殊性5、剂型要求的特殊性1、按照药物的化学本质和化学特性分类 氨基酸类药物及其衍生物 多肽和蛋白质类药物 酶类药物（1）助消化的酶类（2）消炎酶（3）心血管疾病的治疗酶（4）抗肿瘤类（5）其他酶类（6）辅酶类药物 核酸及其降解物和衍生物（1）核酸类（2）多聚核苷酸（3）核苷、核苷酸及其衍生物 多糖类药物 脂类药物（1）磷脂类（2）多价不饱和脂肪酸和前列腺素（3）胆酸类（4）固醇类（5）卟啉类 维生素与辅酶2、按原料来源分类人体组织来源的生物药物、动物组织来源的生物药物、微生物来源的生物药物、植物来源的生物药物海洋生物来源的生物药物3、按功能用途分类治疗药物、预防药物、诊断药物、其他用途现代生物技术的基础学科和分支 分子生物学医药生物技术 微生物学生物技术疫苗 生物化学 生物技术诊断 遗传学现代生物技术 农业生物技术 细胞生物学家畜生物技术 化学工程海洋生物技术广义生物制药 现代生物制药技术概论 天然产物制药 微生物制药 海洋生物制药 基因工程制药 抗体制药 动物及植物细胞制药 酶工程制药 生物技术药物的研发与生产的管理第一章现代生物制药技术概论了解医药生物技术的发展历史，了解国际、国内生物技术药物的市场现状和研究现状，了解几类主要生物技术药物的特点，了解现代医药生物技术的主要研究方向。 一、生物制药发展历史1、传统生物技术阶段公元前6000年古代巴比伦人酿造啤酒；公元前4000年埃及人发酵面包；我国殷朝 制酱；周朝 制醋特点：自然发酵、全凭经验,神农最早应用生物材料作为治疗药物；10世纪，民间使用天花患者衣服预防天花；秋石治病； 本草纲目等。 年代产品公元前3020世纪面包发酵、果汁酿酒、原始啤酒、醋酱、奶酪公元前10世纪酱油公元前6世纪以霉治外创公元11世纪人痘接种公元12世纪酒精（从酒中蒸出）公元17世纪人工培植蘑菇公元18世纪牛痘接种2、近代生物技术阶段1860年荷兰微生物学家列文虎克发明显微镜发现了微生物。1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理。1928年英国 Fleming发现青霉素。1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素 20世纪40年代，抗生素工业化生产，发现和提纯了肾上腺皮质激素和脑垂体激素；50年代，发酵法生产氨基酸类药物；60年代，从生物体分离、纯化酶制剂及技术日趋成熟；80年代，生化药品有350多种；90年代，生化药品500多种，临床诊断试剂100多种。1928年弗莱明发现青霉菌的抑菌现象，并证实青霉菌的分泌物具有强大的杀菌能力。青霉素对动物无毒性，对人体白血球也无毒性。给几位患者做试验，尽管其含量很低，效果却非常明显。遗憾的是，弗莱明没有浓缩青霉素的技术。而医学界此时正把眼光集中在刚刚问世的磺胺制剂上，没有更多的人注意青霉素的诞生。在此后10年中青霉素一直躺在实验室中，未能走入临床。第二次世界大战爆发，传染病又一次在欧洲肆虐。钱恩和弗洛里在浩瀚文海中找到了弗莱明9年前发表的论文，开始研究青霉素。钱恩和弗洛里从青霉素培养一星期后的溶液提取得到了一种性质稳定的化学物质。用这种青霉素注射到老鼠体内，老鼠依然活蹦乱跳。1941年2月12日他们用青霉素治疗了一位因脸部刮伤而感染的警官，2天后，病人病情稳定。1942年冬，第二次世界大战正打得难分难解之际，英国首相邱吉尔突然患肺炎，医生决定用青霉素治疗，结果没几天邱吉尔就康复了。青霉素从此名声大振。青霉素在美国得到大规模的工业化生产，在第二次世界大战的军队中投入使用，挽救了许多病人和伤员的生命，其临床效果得到了充分肯定。1945年，青霉素的发现者弗莱明和青霉素生产技术的发明者钱恩和弗洛里博士一起获诺贝尔生理学医学奖。来自土壤的结核菌克星链霉素19391943年，俄裔美国微生物学家瓦克斯曼和助手们共从土壤中分离出10000株放线菌，发现其中有一种丝状微生物链霉菌属的提取物能够对结核杆菌和其它多种革兰氏阴性杆菌产生抑制作用，而且毒副作用较小。瓦克斯曼为后人寻找新抗生素奠定了方向，由此荣获1952年诺贝尔生理学或医学奖。抗生素（antibiotics）是瓦克斯曼于1941年首次提出并使用的，指的是在其代谢过程中能产生杀灭或抑制其它种生物（真菌、放线菌或细菌等微生物）作用的化学物质。自青霉素以后，抗生素的研究与生产迅速发展。至今为止，人们发现和发明的抗生素已有几千种，常用的不到百种。每种抗生素都有一定的抗菌范围，每种抗生素都不是万能的。3、现代生物技术阶段生物制药发展历史年份事件1953DNA双螺旋结构的发现1966破译遗传密码1970发现限制性内切酶1971第一次完全合成基因1973用限制性内切酶和连接酶第一次完成DNA的切割和连接，揭开了基因重组的序幕1975杂交瘤技术创立，揭开了抗体工程的序幕1977第一次在细菌中表达人类基因1978基因重组人胰岛素在大肠杆菌中成功表达1982FDA批准了第一个基因重组生物制品胰岛素（Humulin）上市，揭开了生物制药的序幕1982第一个用酵母表达的基因工程产品胰岛素（Novolin）上市不能忘记的人：1953年4月25日，英国自然杂志发表了沃森和克立克的文章“核酸的分子结构 DNA的一个结构模型”。标志着DNA双螺旋结构的建立，从此，遗传学和生物学的历史从细胞阶段进入了分子阶段。桑格（英国化学家）最早测定胰岛素的氨基酸顺序获得1958年诺贝尔化奖。22年后，他因测定了一种噬菌体的一级结构获1980年的诺贝尔化学奖。 吉尔伯特在DNA测序领域，因其卓越的工作获得1980年诺贝尔化学奖。伯格（美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能，证明了完全可以在体外对基因进行操作。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化学奖。年份事件1983PCR技术出现1984嵌合抗体技术创立1986人源化抗体技术创立1986第一个治疗性单克隆抗体药物（Orthoclone OKT3）获准上市，用于防止肾移植排斥1986第一个基因重组疫苗上市（乙肝疫苗，Recombivax-HB）1986第一个抗肿瘤生物技术药物-干扰素（Intron A）上市1987第一个用动物细胞（CHO）表达的基因工程产品t-PA上市1989目前销售额最大的生物技术药物EPO-获准上市1985年穆利斯发明了高效复制DNA片段的聚和酶链式反应（PCR）技术，利用该技术可从极其微量的样品中大量生产DNA分子，使基因工程获得了革命性发展。年份事件1990人源抗体制备技术创立1994第一个基因重组嵌合抗体ReoPro上市1997第一个肿瘤治疗的治疗性抗体Rituxan上市1997第一个组织工程产品组织工程软骨Carticel上市1998第一个（也是目前唯一一个）反义寡核苷酸（Vitravene）上市，用于AIDS病人由巨细胞病毒引起的视网膜炎的治疗1998Neupogen成为生物技术药物中的第一个重磅炸弹（年销售额超过10亿美元）1998第一次分离培养了人胚胎干细胞2000人类基因组草图绘就2002第一个治疗性人源抗体Humina获准上市2004中国批准了第一个基因治疗药物重组人p53腺病毒注射液二、生物技术药物的市场现状和研究现状（一）生物制药涛头弄潮近20年来，国际生物技术飞跃发展，特别是基因操作技术、生物治疗技术、转基因动植物技术、人类和其他生命体基因组工程、基因治疗技术、蛋白质工程技术、生物信息技术、生物芯片技术等发展较快。 生物技术的创新正在带动着生物技术巨大产业的发展，它包括：基因药物、重组疫苗、生物芯片、生物反应器、基因工程抗体、基因治疗与细胞治疗、组织工程、转基因农作物、兽用生物制品、生物技术饲料、胚胎移植工程、基因工程微生物农药、环保、海洋生物技术，以及现代生物技术对发酵、制药、轻工食品等传统产业的改造。生物制药已经成为朝阳产业中的“朝阳”，突出表现在：1.国际上生物技术领域已取得的研究成果中60%以上是医药领域的；2.各国对生物技术的投资80%以上集中在医学生物技术领域；3.生物技术研究开发的60-80%的力量主要集中在医学领域；4.总销售额超过10亿美元的生物技术产品主要为医药生物制品；5.美国1300多家生物技术公司的60%以上，欧洲800多家生物技术公司中近80%集中在医药领域；6.生物制药市场资本总额达3500亿美元，主要生物技术药品有红细胞生成素、胰岛素、干扰素等，年销售额均在10亿美元左右。7.美国FDA正式批准上市的已有117种生物技术药物用于治疗各种疑难病和常见病，仅2001年上半年就批准了27种；8.处于临床研究阶段的有1000多种；9.近20年来，生物技术制药占国际药物和生物制品的份额逐年递增，到2002年已达到13%。当前正在研制的1000多种新药分布主治病症 生物新药数量癌症 400来种阿尔茨海默症 26种心脏病、心肌梗塞、AIDS和精神病 100多种糖尿病 25种关节炎 19种帕金毒氏病 16种骨质疏松症 14种儿童治疗使用 200多种（二）我国生物制药产业发展现状1. 1986年启动“863”高技术研究计划，确立生物技术制药产业为优先发展和扶持重点。近15年来，我国有617家从事生物技术的公司，其中有81家从事生物技术药物的生产；至1998年已有14个基因工程药物，3个基因工程疫苗和数十个基因重组诊断试剂投放市场；另有26种基因工程药物处于临床试验；2. 1997年中国生物技术药品市场规模超过30亿元，专家预测，2005年将达到300亿元；3.基因工程制药产业发展迅猛，基因工程药物与疫苗的销售额1996年2.2亿元，2000年则高达22.8亿元，平均每年增长79.42%。4.1999年我国生物制药行业的盈利约为12亿元，2000年全国生物制药业的盈利达到25亿元。预计在今后几年，生物制药业将会保持2030%的年增长速度，到2005年利润将达4048亿元。（三）影响我国生物制药产业发展的主要因素1.研发投入：国外：23亿美元/基因药物；国内：10多年来，对生物制药的总投入仅有40多亿元2.投融资与产业化模式国外：政府、企业、科研院所三位一体，大、中小企业结成战略联盟创投基金（风险资金）体系相对成熟国内：政府、企业、科研院所各自为政或偶尔两两结合投融资机制不健全3.市场竞争环境国外：市场竞争激烈，但秩序较好，市场份额多为大公司所垄断国内：仿制与重复建设、重复生产现象非常严重，出现了一哄而上的过热现象，市场恶性竞争，无法实现规模效益4.产品信誉：国外：产品信誉较好；国内：产品信誉低，“出现信洋不信中，买洋不买中”现象5.创新与知识产权国外：创新意识高，特别注重知识产权（主要是专利、商标）保护国内：创新意识低，严重缺乏自主知识产权产品，当前，我国已产业化的21种基因工程药物和疫苗中只有3种拥有自主知识产权，其他均为仿制产品三、生物技术药物的主要品种类型1、细胞因子干扰素类2、细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子3、造血系统生长因子类4、生长因子类5、重组蛋白质与多肽类激素6、心血管病治疗剂与酶制剂7、重组疫苗与单抗制品8、基因药物生物技术药物的分类类别生物学活性成分产品示例激素生殖激素Ovidrel（绒毛膜促性腺激素HCG）人生长激素Somatrem，Somatropin，Saizen甲状腺刺激激素Thyrogen（促甲状腺素-）人胰岛素及其突变体Humulin（胰岛素），Humalog（胰岛素突变体），酶代谢酶失常遗传性疾病的替代酶Aldurazyme（治疗粘多糖病），Cerezyme（治疗戈谢病）纤溶酶原激活剂Abbokinase（高分子量尿激酶）脱氧核糖核酸酶Pulmozyme（治疗囊性纤维化）凝血因子NovoSeven（凝血因子），Kogenate（凝血因子）细胞因子集落刺激因子Leukine（巨噬细胞粒细胞集落刺激因子GM-CSF）白介素Kineret（IL-1Ra），Proleikin（IL-2）干扰素Referon-A（干扰素-2a），Intron A （干扰素-2b）促红细胞生成素（EPO）Epogen（EPO- ），Recormon （EPO- ）其它细胞因子Regranex Gel（血小板衍生生长因子PDGF-BB）生物技术药物的分类类别生物学活性成分产品示例疫苗病毒疫苗Engerix-B（乙肝小S疫苗），Hepacare （乙肝大S疫苗）细菌疫苗LYMErix治疗性单克隆抗体或抗体样蛋白鼠源抗体Zevalin嵌合抗体ReoPro，Rituxan人源化抗体Avastin，Campath，Hercepin，Mylotarg人源抗体HUMIRA受体Fc融合蛋白Enbrel（肿瘤坏死因子TNF R-Fc ）其它基因重组蛋白Xigris（蛋白C），FORTEO核酸反义寡核苷酸Vitravene，治疗AIDS病人巨细胞病毒性视网膜炎细胞治疗和组织工程产品组织工程产品Apligraf（组织工程双层皮），Carticel（组织工程软骨），Demagraf（组织工程真皮）生物技术药物主要涉及医疗领域v 肿瘤v 神经退化性疾病v 自身免疫性疾病v 心血管疾病v 病毒感染性疾病v 基因治疗和转基因技术生物技术药物研究新进展1、与疾病相关基因的发现，将促进并加快新型生物药物开发2、新型疫苗的研制3、基因工程活性肽的生产4、蛋白质工程药物的开发5、新的高效表达系统的研究与开发6、生物药物新剂型的研究7、医药产业的其他方面将不断被改造和发展第二章 微生物制药一、微生物药物的几个相关基本概念;二、微生物药物的分类;三、微生物药物的应用;四、药源微生物及微生物药物的筛选技术;五、微生物药物的发酵生产技术;六、微生物药物的分离、精制和鉴别;七、废弃物的综合利用和环境保护广义微生物药物能以极低浓度有选择地抑制和影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢物。狭义微生物药物微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。一、微生物药物的几个相关基本概念1、最小抑制浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）v 药物活性测定常用的参数。v 定义为在经过一个适当时间后，指示生物没有生长或生物分子失去活性的最小药物浓度。v MIC50半抑制浓度，即抑制50活性的最小抑制浓度值。测定方法：向接种了测试菌（103106个/ml）的培养基中添加浓度逐渐降低（减半稀释）的待测药物，能够完全抑制活性的最低浓度即为MIC，用mg/ml表示。试管/微孔培养板、液体/固体培养基2、抑制谱v 药物能够选择性抑制/影响（即MIC值较低）的生物或生物分子的范围。v 不同的药物抑制谱的差别很大。药敏实验抑菌圈与MIC的关系:见PPT图3、药物活性 指药物对病原体作用的强弱。 一般可用体外和体内两种方法来测定。体外试验对于临床用药具有重要的指导意义。 药物活性用效价单位表示。效价单位定义为每ml或每mg测试药物中所含某种有效成分的多少。4、毒性：药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常用半致死剂量（lethal dose，LD50）表示。5、化疗指数：判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。CI（化疗指数）C（明显疗效的最低给药剂量）/T（治疗对象对药物不呈现明显毒性反应的最大耐受剂量）6、抑制曲线：药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线。7、药物敏感性：药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。要求操作流程严格标准化。8、药物的相互作用：累加作用（相互无关）；协同作用（相互促进）；拮抗作用（相互抑制）二、微生物药物的分类1、根据产生药物的生物来源进行分类 放线菌产生的抗生素：链霉素；四环素；红霉素等 真菌产生的抗生素：青霉素、头孢霉素等 细菌产生的抗生素：多粘菌素等 植物或动物的抗生素：被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。2、根据药物的作用对象进行分类 广谱抗菌药物：氨苄青霉素、氯霉素、红霉素 抗革兰氏阳性菌药物：青霉素 抗革兰氏阴性菌药物：链霉素 抗真菌药物：制霉菌素、放线菌酮 抗病毒药物：艾霉素、四环类抗生素 抗肿瘤药物：丝裂霉素、阿霉素 抗原虫、昆虫药物：嘌呤霉素、巴龙霉素 除草剂：杀草霉素、双丙氨膦 酶抑制剂：氨肽酶A、B抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂 免疫调节剂：环孢霉素、FK5063、根据抗生素的化学结构分类 内酰胺类抗生素：头孢霉素、青霉素 氨基糖苷类的抗生素：链霉素、庆大霉素 大环内酯类的抗生素：红霉素、麦迪霉素 四环类抗生素：四环素、土霉素 多肽类抗生素：多粘菌素、杆菌肽 蒽环类抗生素：阿霉素、柔红霉素 喹诺酮类抗生素：环丙沙星、诺氟沙星4、根据抗生素的作用机制分类 抑制细胞壁合成的抗生素：头孢霉素、青霉素 影响细胞膜功能的抗生素：多烯类抗生素 抑制病原菌蛋白质合成的抗生素：四环素 抑制核酸合成的抗生素：丝裂霉素C 抑制生物能作用的抗生素：抗霉素5、根据抗生素的生物合成途径分类 氨基酸、肽类衍生物：头孢霉素、青霉素 糖类衍生物：链霉素 以乙酸、丙酸为单位的衍生物：红霉素三、微生物药物的应用1、治疗疾病：选用药物需要考虑的因素：抑制谱；毒副作用；药代动力学；流行病学和耐药性；联合用药（1）控制细菌感染性疾病（2）抑制肿瘤生长（3）调节人体生理功能（4）器官移植（5）控制病毒性感染2、预防疾病：谨慎运用预防药物，尤其是抗菌药物。3、其他应用领域 畜牧业上的应用禽畜感染性疾病控制，用作饲料添加剂 农业上的应用植物保护，促进或抑制植物生长 食品保藏中的应用罐装食物的防腐剂 工业上的应用防霉，提高特定发酵产物的产量 作为研究工具的应用生物化学和分子生物学的研究工具，建立药物筛选与评价模型等四、药源微生物及微生物药物的筛选技术（一）药物的产生菌（二）新药产生菌的分离（三）新微生物药物的筛选（四）微生物药物产生菌的菌种改良（五）微生物药物产生菌的保藏新微生物药物的筛选流程分离微生物筛选方法的建立微生物分类学抗生素发酵（选用不同培养基及培养条件）筛选（采用微生物学、生物化学、生物学或化学方法等进行测定）早期鉴别化合物的分离与纯化理化性质及生物学性质的测定采集样品新物质临床前药理临床试验开发研究生物合成作用机制耐药机制全合成结构改造结构测定可能为新物质毒性低，疗效好阳性样品全发酵液、上清液或菌丝体浸泡液（或粗提品等）天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。v 次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布是普遍的，但不是随机的，有些菌类群的产物较多；v 能够较为丰富的产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的类群；v 在不同属、同属不同种、同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和代谢产物的种类是不同的；v 某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有密切的联系；v 土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物的良好资源；v 在一些新的微生物类群，即研究较少的类群种分离新型活性代谢产物的可能性要大得多；v 极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次级代谢物。（一）微生物药物的产生菌：主要包括放线菌、真细菌和丝状真菌等。1、放线菌v 应用于临床的微生物药物大部分来源于放线菌的次级代谢产物。v 放线菌产生的抗菌药物中化学类别较多。（1）抗菌药物产生菌 -内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 四环素类 紫霉素类 糖肽类 多烯类 其他抗细菌抗生素产生-内酰胺类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌备注头霉素C耐内酰胺链霉菌（Streptomyces lactamdurans）带小棒链霉菌（Str.clavuligerus）诺卡菌素A均匀诺卡菌（Nocardia uniformis）硫霉素卡特利链霉菌（Str.cattleya）由硫霉素半合成的亚胺硫霉素亚胺培南（imipenem）在临床治疗耐药菌感染中有较好疗效棒酸带小棒链霉菌（ Str.clavuligerus）抑制青霉素酶橄榄酸橄榄链霉菌（Str.olivaceus）抑制内酰胺酶主要是抗细菌抗生素，有抗G+和G-细菌活性，抑制细菌细胞壁合成。产生氨基糖苷类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌链霉素streptomycin灰色链霉菌（Str.griseus）枝链霉菌（Str.rameus）鲜黄链霉菌（Str.galbus）比基尼链霉菌（Str.bikiniensis）新霉素neomycin弗氏链霉菌（Str.fradiae）巴龙霉素Paromomycin小串链霉菌NRRL 2455（Str.catenulae）卡那霉素kanamycin卡那霉素链霉菌（Str.kanamyceticus）庆大霉素gentamicin绛红色小单孢菌NRRL 2953（Micromonospora purpurea）棘孢小单孢菌NRRL 2985(M. Echinospora)大观霉素spectinomycin壮观链霉菌（Str.spectabilis）v 具有广谱抗细菌活性，临床应用多。v 抑制细菌蛋白质合成。v 产生菌主要为链霉菌属和小单孢菌属。产生四环素类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌四环素tetracycline生绿链霉菌（Str. viridifaciens）吸水链霉菌（Str. hygroscopicus）氧四环素/土霉素terramycin龟裂链霉菌（Str. rimosus）褐黄链霉菌（Str. gilvus）氯四环素/金霉素aureomycin金霉素链霉菌LSB2201 （Str. aurofaciens）佐山链霉菌（Str. sayamaensis） 具有广谱的抗细菌活性。 作用于细菌的蛋白质合成。 产生菌均为链霉菌。产生大环内酯类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌红霉素erythromycin红霉素链霉菌ER-598, 2135（Str. erythreus）灰平链霉菌（Str. griseoplanus）竹桃霉素oleandomycin抗生链霉菌ATCC11891（Str. antibioticus）麦迪加霉素midecamycin生米卡链霉菌（Str. mycarofaciens）螺旋霉素产二素链霉菌（Str. ambofacoensis） 大环内酯类抗生素的产生菌均为链霉菌。 主要抗G+细菌，对军团菌、支原体、衣原体有抗菌作用。 阻断蛋白质的合成产生多烯类抗生素的放线菌抗菌药物产生菌备注两性霉素amphotericin节状链霉菌M-4575（Str. nodosus）七烯大环内酯类，抗真菌抗生素制霉菌素nystatin诺尔斯链霉菌ATCC 11455（Str. noursei）四烯大环内酯类，抗丝状真菌和酵母样真菌多烯类抗生素产生菌主要是链霉菌，作用于真菌，能与真菌细胞膜中的固醇结合，使膜受损，影响细胞正常代谢，导致细胞死亡产生其他抗细菌抗生素的放线菌抗菌药物产生菌备注利福霉素rifamycin地中海拟无枝酸菌ME/83（Amycolatopsis maditerranei）利福霉素及其衍生物有广谱的抗菌活性，可用于抗结核杆菌，作用于细菌RNA多聚酶氯霉素chloramphenicol委内瑞拉链霉菌（Str. venezuelae）氯霉素是广谱抗细菌抗生素，抑制蛋白质合成磷霉素forfomycin弗氏链霉菌NRRL-3417（Str. fradiae）磷霉素抑制细胞壁合成，对G+和G-细菌均有抗菌活性环丝氨酸cycloserine兰花链霉菌（Str. orchidaceus）环丝氨酸抑制细胞壁合成，对G+、G-细菌和结核分枝杆菌均有抗菌作用长崎链霉菌（Str. nagasakiensis）（2）抗肿瘤药物产生菌 蒽环类 糖肽类 色霉素类 烯二炔类 丝裂烷类 其他抗肿瘤抗生素抗肿瘤药物产生菌蒽环类抗生素道诺霉素daunomycin波塞链霉菌FI-1762（ Str. peuceticus）天蓝微红链霉菌NRRL3046 （ Str. coeruleorubidus）阿霉素adriamycin波塞链霉菌青灰变种IMRU3920（ Str. Peuceticus var. caesius）洋红霉素carminomycin洋红马杜拉放线菌（ Actinomadura carminata）糖肽类抗生素博来霉素bleomycin轮枝链霉菌（轮枝链轮丝菌） （ Streptoverticillum verticillus）平阳霉素pingyangmycin轮枝链轮丝菌平阳变种（ Streptoverticillum verticillus var. pingyangense）博安霉素boanmycin轮枝链轮丝菌平阳变种（ Streptoverticillum verticillus var. pingyangense）色霉素类抗生素色霉素Achromomycin橄榄产色链霉菌69895 （ Str. olivochromogenes）光神霉素mithramycin白泥链霉菌ATCC12957 （ Str. argillaceus）烯二炔类抗生素新制癌霉素neocarzinostatin抑癌链霉菌新抑癌亚种（ Str. Carzinostaticus subsp. neocarzinostaticus）丝裂烷类抗生素丝裂霉素Cmitomycin头状链霉菌NRRL2564 （ Str. caespitoseus）抗肿瘤药物产生菌其他抗肿瘤抗生素放线菌素Dactinomycin抗生素链霉菌（Str. antibiotics）小小链霉菌（Str. parvullus）链黑菌素streptonigrin团片链霉菌ATCC13257 （Str. flocculus）杀霉链霉菌ATCC13853 （Str. fungicidicus）链脲菌素streptozotocin不产色链霉菌NRRL2697 （