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生物药剂学 1 第五章 药物代谢 2 第一节概述 一 定义 二 药物代谢与机体的关系 三 药物代谢与药效的关系 四 研究药物代谢的实用意义 3 药物代谢 drugmetabolism 药物在体内各种酶及体液环境作用下 在吸收 分布的同时 可能发生一系列化学反应 导致药物化学结构的改变 这种变化称为药物代谢 又称生物转化 biotransfor mation 4 药物代谢与机体的关系 药物代谢反映了机体对外来药物的处理能力 极性增大 极性降低 原形药物直接排出体外 5 组胺代谢中的N 甲基化 6 药物代谢与药效的关系 1 代谢使药物失去药效或降低药理活性2 代谢使药物药理活性增强或激活3 代谢解毒或产生毒性代谢物 7 举例 硝苯地平 硝苯地平 吡啶衍生物 8 举例 普鲁卡因 普鲁卡因 对氨基苯甲酸 N 二乙基乙醇 9 举例 奥美拉唑 omeprazole losee 10 举例 非那西丁 对乙酰氨基酚 对 乙氧基苯胺 11 举例 扑炎痛 Bonorylate 贝诺酯 贝诺酯 乙酰水杨酸 扑热息痛 12 举例 百浪多息 氨苯磺胺 Story 13 格哈德 多马克 巴斯德研究所 磺胺 链球菌 14 15 举例 有机磷杀虫剂 举例 反应停 代谢产物致畸 举例 异烟肼 代谢产物乙酰肼对肝脏有损害 昆虫体内氧化成硝磷酯 16 海豹儿 Back 17 研究药物代谢的实用意义 1 应用于毒物检定药物中毒时可检其代谢物2 应用于临床检查早期的肝功能测定方法 应用苯甲酸和氨基苯甲酸与甘氨酸结合 研究其由肝脏向胆汁的排泄能力来测定肝功能3 新药的研发代谢是发现新药的重要途径 18 第二节药物代谢酶和代谢部位 药物代谢酶系统 在体液环境下自发进行 不需要酶 少数 由细胞特异酶 药酶 催化代谢 主要 药物代谢发生的必要条件 微粒体药物代谢酶系 非微粒体药物代谢酶系 19 Tab1药物代谢酶 20 一 药物代谢酶系统 二 药物代谢的部位 三 首过效应与肝提取率 本节主要内容 21 一 微粒体药物代谢酶系 微粒体酶系是一个酶促系统 而不是单一的酶 是由多种成分组成 其所催化的氧化反应极为广泛 是药物体内代谢的主要途径 又称肝微粒体混合功能氧化酶系统或单加氧酶系或肝药酶 存在部位 肝细胞或其他组织细胞 小肠粘膜 肾 肾上腺皮质细胞 的内质网的亲脂性膜上 22 微粒体酶系的组成 血红蛋白类 包括细胞色素P450及细胞色素b5 黄素蛋白类 包括还原型辅酶 NADPH 细胞色素还原酶及还原型黄素蛋白 FPred 脂类 比如磷酶环酰胆碱 23 混合功能氧化酶系统催化药物氧化的机制 24 微粒体氧化酶系的特点 1 氧化反应特异性不强 可催化多种结构的反应 2 酶的活性受到许多药物的诱导与抑制 3 反应必需分子氧和还原型辅酶 NADPH 的参与 25 催化的药物不多 但十分重要 尤其是除了葡萄糖醛酸结合以外的所有结合反应 还有部分氧化 还原 水解反应 凡是结构类似于体内正常物质 脂溶性小 水溶性大的物质均由此类酶催化代谢 二 非微粒体药物代谢酶系 存在部位 肝脏 血液 肾脏 肠粘膜 细胞浆或线粒体中 26 非微粒体酶系的组成 线粒体中酶系 胺氧化酶 黄嘌呤氧化酶 脂环族芳香化酶 细胞浆中酶系 醇脱氢酶 醛氧化酶 27 三 肠道菌丛的酶系统 有些药物的代谢产物经胆汁排入肠道中 在肠道菌丛的作用下转化为原形药物后又被小肠吸收 使药物作用时间延长 这样的现象称为肠肝循环 肠肝循环 优点 延长药物作用时间 增强疗效 缺点 延长了毒副作用的时间 增加了肝药酶的负担 28 药物代谢的部位 一 肝脏 微粒体氧化酶系 氧化反应 葡萄糖醛酸转移酶 结合反应 醇脱氢酶 醇氧化反应 29 二 肝脏外 1 消化道 是除了肝脏以外最重要的代谢部位 主要指的是肠道 催化代谢的酶主要是来自肠道菌丛 2 肺 全身的血液都要流经肺部 3 其他 皮肤 脑 鼻粘膜 肾脏也具有一定的代谢作用 30 一 首过效应 firstpasseffect 首过效应 代谢失活 代谢失活的两个过程 药物 消化道 肝脏 example 31 口服药物在经过消化道时 由于胃酸 各种消化酶和肠道内微生物产生的酶的影响 可能发生各种代谢反应 导致部分药物在胃肠道中代谢失活 结果吸收入体内的原形药物相应减少 消化道首过效应 32 一些药物在肠道内被吸收入体内但是没有失活 它们经过门静脉系统进入肝脏 部分药物又被肝药酶转化或与组织成分结合或随胆汁排出 使进入体循环的原形药物量更加减少 肝脏首过效应 33 举例 硝酸甘油片 口服无效 因为肝脏首过效应强 口服大部分被代谢失活 只能舌下含服才有急救的效果 34 如何避免首过效应 传统的制剂方法 将药物设计成舌下给药 直肠给药制剂 新剂型新方法 将药物设计成经皮给药制剂 呼吸道吸入剂 气雾剂 或者通过鼻腔粘膜吸收 口腔粘膜吸收 粘附片 35 二 肝提取率 extractionratio ER 肝提取率 肝脏首过效应 formula express 表征药物在肝脏中被生物转化或与组织结合或随胆汁排泄后 使进入体循环的原形药物减少的比例 36 1 ER 肝提取率ER 式中 Ca Cv 分别代表进出肝脏的血中药物浓度Ca Cv 代表在肝脏中被代谢的药物浓度 实质 药物在肝脏中被代谢的比例 定义 表征药物通过肝脏从门脉血被消除的药物分数 介于0 1之间 37 2 影响ER的因素 Tab2肝提取率影响因素表 38 3 肝清除率 Clh 定义 肝清除率是指单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉 即单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度的比值 单位是ml min或L h Clh与ER的关系 Clh Q ER 39 影响Clh的因素 影响Clh的因素主要有肝血流量Q 肝内在清除率Clint 蛋白结合率 用游离药物百分数表示fu Clh Q 40 根据Tab2 当ER高时 影响Clh的主要因素是肝血流量Q 蛋白结合率对Clh的影响很小 此时Clh近似为常数Clh Clint 根据Tab2 当ER低时 影响Clh的主要因素是蛋白结合率 蛋白结合率的大小用fu 即游离药物百分数表示 蛋白结合率高 fu小 此时 肝内在清除率 游离药物的内在清除率 游离药物百分数 即Clint fu Clint 41 Clh Q Q 蛋白结合率高 fu小 Q fuClint 蛋白结合率低 fu大 Q fuClint Clh Q Clh fu Clint Clint 42 第三节药物代谢反应的类型 两大类 第一相反应第二相反应 四小种 氧化反应8还原反应4水解反应2 结合反应5 43 44 一 氧化反应 45 一 微粒体酶系的药物氧化 1 侧链烷基的氧化 2 连接在杂原子上烷基的氧化 3 杂原子本身的氧化 4 羟化反应 5 脱氨和脱硫作用 46 侧链烷基的氧化 这类反应将侧链的烷基氧化成醇或酸 不同在于侧链烷基发生氧化的C原子的位置不同 CH2 CH2 CH2 CH2 R 1 47 举例 甲苯磺丁脲 位氧化 甲苯磺丁脲 48 举例 保泰松 1位氧化 羟化 1氧化 羟基保泰松 1氧化物 49 举例 特菲那啶 50 连接在杂原子上烷基的氧化 又称脱烷基反应 通常是N O S原子的邻位 或 1 烷基被氧化成醛而脱离 而母体药物则生成相应的胺 酚和巯基化合物 一般分为N 脱烷基 O 脱烷基和S 脱烷基 N 胺O 酚S 巯基化合物 硫代醇 51 举例 N 脱烷基 反应速率一般是叔胺 N 仲胺 NH 利多卡因 N 乙基利多卡因 52 举例 O 脱烷基 O 脱烷基成酚 氧烷基就是醚 所以此类反应又称醚解 一般芳醚类药物经此代谢 非那西丁 53 举例 S 脱烷基 6 甲基巯基嘌呤 6 巯基嘌呤 6 巯基尿酸 54 不仅连接在N O S上的烷基可被氧化 N O S本身亦可被氧化 一般可分为N 氧化 S 氧化 O 氧化 举例 N 氧化 杂原子本身的氧化 脂肪族 芳香叔胺的典型代谢途径 雷尼替丁 雷尼替丁N氧化物 55 举例 S 氧化 氯丙嗪 S 氧化 N 氧化 氯丙嗪亚砜 氯丙嗪N氧化物 56 羟化反应 芳香族化合物和苯衍生物的氧化反应 是体内重要的代谢途径之一 举例 乙酰苯胺 对羟基乙酰苯胺 57 举例 苯丙胺 羟化反应 脱氨作用 58 举例 消炎痛 消炎痛 5 羟基消炎痛 59 脱氨和脱硫作用 不是N S原子的氧化 而是脱去N S原子 由氧原子取代 举例 脱氨反应 苯丙胺 苯丙酮 60 举例 脱硫反应 硫喷妥 戊巴比妥 61 二 非微粒体酶系的药物氧化 1 醇和醛的氧化 2 胺的氧化 3 嘌呤类的氧化 62 结构中带有羟基 醛基的物质 可在醇脱氢酶 醛脱氢酶的作用下发生氧化反应 肌肉松弛药麦酚生 麦酚生 醇和醛的氧化 3 邻 甲基苯氧基 2 羟基丙酸 63 胺的氧化 体内内源性胺以及胺类药物主要通过单胺氧化酶 MAO 和二胺氧化酶 DAO 的催化被氧化脱胺 64 5 羟色胺的体内代谢途径 5 羟色胺 5 羟吲哚乙酸 5 羟吲哚乙醛 65 嘌呤类的氧化 嘌呤类药物 如氨茶碱 咖啡因 可可碱 6 巯基嘌呤等在体内的氧化与黄嘌呤氧化酶的参与有直接的关系 氨茶碱的体内代谢途径 氨茶碱在体内的代谢过程实际上就是茶碱在体内的代谢 原因是氨茶碱是茶碱与乙二胺成盐制成 在体内易先分解成茶碱 再进行代谢 66 茶碱 1 3 二甲基尿酸 1 甲基尿酸 67 二 还原反应 还原反应类型主要有四种 硝基还原 偶氮基还原 羰基还原 羟基还原 68 微粒体酶系 非微粒体酶系均参与催化还原反应 微粒体酶系主要催化硝基还原 偶氮基还原反应 非微粒体酶系主要催化羰基还原 羟基还原反应 还原反应的机制主要有三种 通过FADH2 还原型黄素腺嘌呤二核苷酸 进行还原 通过细胞色素P450进行还原 通过消化道细菌产生的还原酶进行还原 69 还原反应四大类型 1 硝基还原 2 偶氮基还原 3 羰基还原 4 羟基还原 70 硝基的还原 71 氯霉素对位硝基的还原 72 偶氮基还原 偶氮化合物 偶氮还原酶 芳伯胺 N N 百浪多息 氨苯磺胺 微粒体酶系 73 羰基还原 羰基 酮基 醛基 仲醇 羧酸 伯醇 醛酮还原酶 非 羰基还原反应的必要条件 需要辅基NADPH 还原型辅酶 的参与 74 醋磺环己脲 75 羟基还原 这是一类归属于羰基还原的特殊反应 实际上是脱羟基反应 反应同样需要NADPH 还原型辅酶 的参与 水合氯醛 三氯乙醇 76 三 水解反应 水解反应主要针对两类结构 一是将含有酯 酰胺 酰肼结构的药物水解生成羧酸 二是将含有杂环的化合物开环 催化反应的酶是存在于组织器官的可溶部分的水解酶 77 1 酯的水解 阿司匹林 水杨酸 78 2 酰胺的水解 是普鲁卡因 酯结构 是普鲁卡因酰胺 两者均可发生水解反应 实验证明水解速度 远大于 说明 酯的水解比酰胺容易 79 四 结合反应 第二相反应 难点 定义 原形药或经第一相反应后产生的代谢物所含有的某些极性官能基团和体内的一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程 实质 药物在体内的最终灭活过程 又称之为 解毒反应 80 反例 异烟肼 乙酰肼 乙酰化 水解 乙酰肼 肝毒性 81 常见偶联剂和结合剂 葡萄糖醛酸 GA 乙酰辅酶A S 腺苷甲硫氨酸 硫酸 苷氨酸 谷胱甘肽 蛋氨酸等 活性供体 葡萄糖醛酸 GA 尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 硫酸 3 磷酸腺苷 5 磷酸硫酸酯 PAPS 82 结合反应的特点 1 酚羟基比醇羟基容易起结合反应 2 若有两个或两个以上结合部位时 一般是其中一个部位起结合反应 83 五大结合反应 1 葡萄糖醛酸 GA 结合 2 硫酸结合 3 甘氨酸结合 4 乙酰化结合 醋酸结合 5 甲基结合 summarize 84 GA结合 最常见的结合反应 反应机制 85 Tab3GA结合反应类型 86 O 葡萄糖醛酸苷 酯型结合 羧基结合 阿司匹林 芳香族羧酸药物 87 醚型结合 羟基结合 对乙酰氨基酚 酚羟基结构 88 N 葡萄糖醛酸苷 N型结合 氨基结合 芳香胺 脂肪族胺 酰胺结构中的氨基或亚氨基 磺胺异噁唑 89 硫代酚 S 葡萄糖醛酸苷 90 硫酸结合 特点 代谢饱和 反应机制 91 Tab4硫酸结合反应 92 羟基结合 氨基结合 沙丁胺醇 苯胺 93 甘氨酸结合 甘氨酸结合的特点 若药物或代谢物量较多 容易产生 代谢饱和现象 反应需要辅酶A和ATP的参与 羧酸 芳香族乙酸体内代谢的主要途径 水杨酸 94 乙酰化结合 醋酸结合 特点 代谢物的极性 即水溶性是降低的 反应机制 95 举例 磺胺噻唑 96 举例 异烟肼 乙酰化 水解 乙酰肼 肝毒性 97 甲基结合 特点 代谢物的极性 即水溶性是降低的 反应机制 98 N 甲基化 烟酰胺 S 甲基化 硫脲嘧啶 99 O 甲基化 异丙肾上腺素 3 O 甲基异丙肾上腺素 COMT 儿茶酚氧位转移酶 100 硫酸结合 甘氨酸结合 代谢饱和现象 乙酰化结合 甲基结合 代谢产物极性降低 101 第四节影响药物代谢的因素 一 非生理因素对药物代谢的影响 一 给药途径对药物代谢的影响 二 给药剂量与剂型对药物代谢的影响 三 药物光学异构特性对药物代谢的影响 四 酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 102 给药途径对药物代谢的影响 举例 Tab5丙咪嗪的代谢 103 首过效应强的给药方式 口服避免首过效应的给药方式 舌下 粘膜 皮肤 直肠 举例 氧化苦参碱 苦参碱 104 举例 分别静注 雾化吸入 口服异丙肾上腺素达到相同疗效所需剂量比值是1 20 100 105 1 剂量对药物代谢的影响 剂量增大引起药物代谢达到饱和 举例 106 举例 107 2 剂型对药物代谢的影响 108 药物光学异构特性对药物代谢的影响 沙立度胺 R 构型 S 构型 镇静 致畸 109 酶抑制和诱导作用对药物代谢的影响 重点 重复应用合并用药 促进酶的合成 抑制酶的降解 与酶竞争结合 酶诱导作用 induction 酶抑制作用 inhibition 破坏P450的活性 110 1 酶抑制作用 定义 某些药物通过抑制肝微粒体酶的活性使其他药物的代谢减慢 这样的作用称为酶抑制作用 两种形式 不可逆抑制作用 可逆抑制作用 111 常见的酶抑制剂 112 可逆抑制剂 单胺氧化酶抑制剂 MAO抑制剂 其他酶抑制剂 同样代谢途径药物 113 SKF 525A proadifen 二乙氨乙基二苯丙乙酸酯 2 二乙基氨基 乙基 2 2 二苯基戊酸酯 114 SKF 525A的抑制作用主要体现在 通过与P450酶竞争性结合 抑制大多数药物的氧化作用 抑制葡萄糖醛酸结合反应和普鲁卡因非微粒体酶的水解作用 延长环巴比妥类药物的催眠作用和半衰期 注射15mg kg己巴比妥 睡眠时间由27min延长至80min 半衰期由26min延长至60min P121 115 举例 氯霉素和降血糖药甲苯磺丁脲合用 氯霉素抑制甲苯磺丁脲的代谢 使其生物半衰期延长 降血糖作用增强 引起低血糖 116 举例 水杨酰胺和扑热息痛合用时 由于它们都是通过硫酸结合和GA结合进行代谢 因此水杨酰胺会暂时降低扑热息痛的硫酸结合物和GA结合物的尿中排泄 117 2 酶诱导作用 定义 某些化学药物能提高肝微粒体酶的活性 增加自身或其他药物的代谢速率 降低多数药物的药理作用 这样的作用就是酶诱导作用 酶诱导剂 苯巴比妥类 甲基胆蒽类 诱导 细胞色素P450 细胞色素P448 118 119 举例 停药现象 使用某种酶诱导剂而引起同时使用的另一种药物的剂量过大 导致副作用显著提高的现象 苯巴比妥类安眠药 抗凝血药双香豆素 举例 为什么在使用维生素B6治疗加大左旋多巴剂量引起的胃肠道副作用时 发现左旋多巴的治疗作用显著降低 120 通过bbb但无效 通不过bbb但有效 121 自身诱导 autoinduction 酶诱导剂 重复应用 自身的代谢加速 药效逐步减弱 是耐药性形成的机制之一 122 3 药物对代谢的两相作用 BiphasicAction 诱导剂也起抑制代谢的作用或抑制剂也起促进代谢的作用 这种现象称为药物影响代谢的两相作用 BiphasicAction 可逆抑制剂SKF 525A 先服用SKF 525A 48小时后再服用戊巴比妥 催眠时间减少 123 Tab6两相作用药物分类表 124 二 生理因素对药物代谢的影响 1 年龄 2 性别 3 种族和个体差异 4 饮食 125 1 儿童 肝内质网发育不完全 微粒体中NADPH等电子传递系统活性和细胞色素P450的含量很低 例 新生儿黄疸 发病率 80 90 症状 颈部 面部皮肤染黄 病因 体内高度缺乏葡萄糖醛酸结合反应所必须的GA转移酶 造成体内胆红素和葡萄糖醛酸结合不充分 126 2 老人 代谢酶的活性降低 内源性的辅助因子减少 如NADPH 肝血流量降低 127 大鼠 雄性大鼠代谢活性高于雌鼠 人体 没有证实 但有一些特例的报道 例 抗过敏药特菲那啶 女性服用易引起室性心动过速 甚至导致死亡 128 1 不同种属的动物 羟化反应 脱氨作用 苯丙胺 129 2 人类中的不同种族 异烟肼代谢的种族