制剂新技术(已打印,药剂学).pptVIP

1 第六章制剂新技术 Dr MeirongHuohuomeirong156 2 包合技术inclusioncompounds 固体分散技术soliddispersions 微型包囊技术microcapsules 1 2 3 本章内容 3 掌握包合物 固体分散物 微囊的概念和特点熟悉包合材料和包合方法 固体分散体的载体材料 制备方法及速释 缓释原理 微囊的制备技术了解包合物 固体分散体的验证 学习目标 4 Chapter1InclusionCompounds 第一节包合技术 5 1 定义一种主分子 hostmolecule 具有空穴结构 包合另一客分子 guestmolecule 药物 形成包合物 分子囊molecularcapsules 的技术 2 特点 一 概述 提高药物溶解度 溶出度 生物利用度提高药物稳定性液体药剂固体化 稳定性 制剂开发范围的扩大 防挥发掩盖不良气味 降低药物刺激性等 6 3 分类 多分子包合物单分子包合物大分子包合物 1 包合物结构 硫脲 尿素 去氧胆酸 对苯二酚 苯酚等 环糊精 葡聚糖凝胶 沸石 硅胶 纤维素 蛋白质等 7 管状包合物笼状包合物层状包合物 2 包合物几何形状 管状笼状层状 尿素 硫脲 环糊精 去氧胆酸等 对苯二酚 粘土 石墨 某些表面活性剂等 8 环糊精胆酸盐蛋白质核酸淀粉纤维素衍生物等 二 包合材料 9 一 环糊精 Cyclodextrin CD CYD 10 CD空穴内径适合药物包合 前列腺素F2 三种不同的包合状态 11 CD最为常用 包合性好 空间结构决定 随温度升高溶解度增加 80 达18 3 毒性小 易代谢 吸收 可水解成葡萄糖 口服 注射 缓释作用 12 二 环湖精衍生物 羟丙基甲基磺酸基葡萄糖基 乙基丙基苯基 1 亲水性衍生物 2 疏水性衍生物 水溶性药物的包合材料水溶性药物的溶解度 缓释性 难溶性药物的包合材料难溶性药物的溶解度 13 1 物理作用力包合 多为单分子包合 等摩尔 2 客体分子 药物 要求 碳原子数 5 稠环数 5 100 400分子量溶解度 1 低熔点 250 无机物不宜 三 环糊精及其衍生物包合作用特点 14 3 疏水性或非离解型药物易进入CD疏水性空穴内包合物溶解度较小 极性药物可嵌在CD空穴口的亲水区包合物溶解度大 4 分子型易包合 比离子型 缔合物难包 先解缔合后包合 包合有竞争性 平衡时 药物 溶剂等 15 四 常用包合技术 饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法 16 1 饱和水溶液法 大生产 一般制备工艺 除去未包合药物溶剂应合适 否则包合率 难溶药物 少量溶剂溶解再加入弱酸弱碱药物 pH调节 较高温度制备CD包合溶液及包合 再冷却 可促使析出包合物沉淀水中溶解度大的客分子 形成的包含物仍溶解在溶液中 加入一种有机溶剂 促使析出包合物沉淀 17 2 研磨法 小试 一般制备工艺 如 维A酸 尼莫地平等 18 3 冷冻干燥法一般制备工艺 包合物水溶液 冷冻干燥 有机溶剂洗涤 干燥适用于制成包合物后易溶于水 且在干燥过程中易分解 变色的药物 所得包合物外形疏松 溶解性能好 可制成粉针剂 19 4 喷雾干燥法一般制备工艺 包合物水溶液 喷雾干燥 有机溶剂洗涤 干燥适用于难溶性 疏水性药物 20 溶解度和溶出度测定 药剂学 热分析法 DSC 峰位移或消失 X 衍射 结晶性分析 四大光谱测定 FTIR NMR等 五 包合物确证方法 手段 21 DSC图谱举例 ibuprofen Physicalmixtureofibuprofenand CD CD ibuprofen CDinclusioncomplex 22 Chapter2SolidDispersions 第二节固体分散技术 23 1 定义 一 概述 固体分散技术 将难溶性药物高度分散 分子 胶态 微晶或无定形状态 在另一固体载体 水溶性 难溶性 肠溶材料 中的新技术 24 2 特点 比表面 溶出速率和溶出度 吸收 AUC F 水溶性载体 溶出度 速释 难溶性载体 释放度 缓释 肠溶载体 肠溶降低毒副作用 分散度高 提高稳定性 包裹性 可进一步制备为片剂 胶囊等 25 3 固体分散体类型 固体溶液分子型共沉淀物胶态或无定型简单低共熔混合物微晶态 26 无毒 无致癌性不与药物发生反应 不影响主药的化学稳定性不影响药效与含量测定能使药物得到最佳分散状态或缓释效果 价廉易得 水溶性难 不 溶性肠溶性 二 载体材料 理想条件 分类 27 一 水溶性载体材料1 聚乙二醇 PEG 熔点低55 60 具有良好的水溶性 溶于有机溶剂PEG4000 6000 200002 聚维酮 PVP 无定形高分子聚合物 熔点较高 易溶于水和多种有机溶剂PVPK30 15 903 表面活性剂类多含聚氧乙烯基 可溶于水和有机溶剂泊洛沙姆188 PluronicF68 28 4 有机酸类易溶于水 不溶于有机溶剂 不适用于对酸敏感的药物 枸橼酸 琥珀酸 胆酸 去氧胆酸等 5 糖类与醇类水溶性强 分子中有多个羟基 可与药物以氢键结合生成固体分散体 适合剂量小 熔点高药物糖类 右旋糖酐 半乳糖 蔗糖等 醇类 甘露醇 山梨醇 木糖醇等 29 二 难溶性载体材料1 纤维素EC2 聚丙烯酸树脂类EudragitE RL RS型等3 其他脂质材料 胆固醇 谷甾醇 棕榈酸甘油酯 胆固醇硬脂酸酯 巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等水微溶或慢溶的表面活性剂 硬脂酸盐 30 三 肠溶性载体材料1 纤维素类CAP HPMCP HP 50 HP 55 CMEC2 聚丙烯酸树脂类EudragitL100 pH6溶解 II号 EudragitS100 pH7溶解 III号 31 一 熔融法1 基本工艺 药物用有机溶剂溶解 加入熔融载体 除溶剂 固化 称为溶剂 熔融法 三 常用制备技术 高过饱和态 多个胶态晶核迅速形成 药物高度分散 剧烈搅拌下迅速冷却固化或不锈钢板骤冷固化 2 特点 工艺简单 方便 经济 药物 对热稳定载体 熔点低 不溶于有机溶剂 如PEG 枸橼酸 糖类等 载体 熔融 加药物 粉碎 载体 药物 粉碎 加热熔融 一定温度下放置变脆 粉碎过筛 32 二 溶剂法1 基本工艺载体 药物 溶剂 加热溶解 蒸去溶剂 突然冷却效果好 药物载体同时析出 粉碎过筛 氯仿 95 乙醇 无水乙醇 丙酮 异丙醇等 2 特点药物 对热不稳定或易挥发载体 能溶于水或多种有机溶剂 熔点高 对热不稳定 如PVP 半乳糖 甘露醇 胆酸类等 溶剂残留 工艺较烦琐 成本高 易转晶等 除去溶剂若采用喷雾 冷冻 干燥法 则称溶剂 喷雾 冷冻 干燥法 33 三 研磨法1 基本工艺 借助机械力降低药物的粒度 或使药物与载体材料以氢键结合 形成固体分散体 2 特点 载体 MCC PVP PEG 乳糖等研磨一定时间长短因药物而异机械损耗大 分散体不均匀 效率差 34 制备过程中需注意事项 1 宜用于剂量小的药物一般载体材料的质量应为药物的5 20倍 即药物质量占5 20 分散体中液态组分一般 10 载体量 药物分散以微晶 无定型 分子型存在 2 贮存过程易发生 老化 溶出度 AUC F 主要原因 转晶或晶体长大 粗化 一般采用加速 老化 40 50 放置5 7天 后定质标 35 药剂学方法 溶解度和溶出度测定电镜观察分析手段 热分析X 衍射IR NMR 四 固体分散体的验证 36 一 速释原理1 药物的分散状态比表面积 溶出度 2 载体材料对药物溶出的促进作用 五 速释 缓释原理 可提高药物的可润湿性保证药物的高度分散性对药物有抑晶性 37 疏水性质药物润湿性 网状骨架结构药物扩散性 二 缓释原理 但AUC 比表面积大 吸收好 38 Chapter3Microcapsules 第三节微型包囊技术 39 1 定义 将固体或液体药物 囊心物 包裹在高分子囊材中而成的药库型微型胶囊 简称微囊 microcapsule m级 一 概述 SEM图谱TEM图谱 AB 40 微球纳米球 纳米囊 微球 微囊 41 2 特点 与包合物相似 掩盖药物的不良气味及口味 提高药物的稳定性 减少对胃的刺激性 使液态药物固态化 减少复方药物的配伍变化 缓释 控释药物 42 3 发展 5 m 2mm 0 1 10 m 100nm胃肠道 注射 靶向化学药 中药 生物技术药 43 二 处方基本组分 1 囊心物主药 附加剂2 囊材 稳定剂 稀释剂 促进剂 阻滞剂 增塑剂等 44 1 天然高分子明胶 阿拉伯胶 海藻酸盐 壳聚糖 蛋白质等特点 稳定 无毒 成膜性好2 半合成高分子CMC Na CAP EC MC HPMC等特点 毒性小 粘度大 成盐后溶解度增大3 合成高分子非生物降解 聚乙烯醇 丙烯酸树脂等 生物降解 PLA PLGA 聚碳酯 聚AA等 特点 无毒 成膜性好 化学稳定性好 可注射 45 物理化学法物理机械法化学法 三 微囊化方法 46 一 物理化学法 相分离 凝聚法 在液相中进行 囊心物与囊材的溶液一定的手段囊材的溶解度 溶液中凝聚出来 形成新相 相分离微囊化步骤示意图 囊心物分散在液体介质中 加囊材 囊材的沉积 囊材的固化 47 1 单凝聚法simplecoacervation 高分子囊材溶液中加入凝聚剂高分子材料溶解度 凝聚成囊固化 强亲水性电解质 Na2SO4 NH4 2SO4强亲水性非电解质 EtOH 丙酮 48 两种相反电荷的高分子材料 囊心物分散在溶液中相反电荷高分子相互交联形成复合囊材溶解度 凝聚成囊固化 2 复凝聚法complexcoacervation 经典 简便 易掌握 适合于难溶性药物的微囊化 特点 49 3 溶剂 非溶剂法溶液 加非溶剂 析出成囊 4 改变温度法高温溶解 低温析出成囊 5 液中干燥法称溶剂挥发法 乳状液 除去溶剂 析出成囊 50 二 物理机械法 包衣技术 将液体药物或固体药物在气相中进行微囊化主要有 喷雾干燥法流化床包衣法 51 5 6000um的类球形微囊 成品流动性好 质地疏松 1 喷雾干燥法 spraydrying 52 2 空气悬浮法 airsuspension 又称流化床包衣法fluidizedbedcoating 35 500um 53 三 化学法利用液相中单体或高分子的聚合反应制备微囊的方法 常先制成W O型乳浊液 再利用化学反应交联固化 1 界面缩聚法 interfacepolycondensation 界面发生单体的缩聚2 辐射交联法 射线照射 54 1 外观 四 微囊评价 粒径