碳青霉烯类抗生素在儿科的临床应用.doc

碳青霉烯类抗生素在儿科的临床应用仲兆金编写(中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050)摘其抗菌谱包括多种革兰阳性菌、阴性菌，需氧菌，厌氧菌等。其对需氧菌如肠杆菌、链球菌(包括耐青霉素肺炎链球菌)、肠球菌(不包括粪肠球菌和不产生D内酰胺酶的耐青霉素菌株)、甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌、流感嗜血菌、李斯特菌，假单胞菌和不动杆菌等多数需氧致病菌敏感，几乎未见包括嗜麦芽黄杆菌，耐甲氧西林金葡菌(MRSA)和屎肠球菌等在内的需氧菌对亚胺培南一西司他丁的固有耐药由于碳青霉烯类抗生素对PBPs的亲和力的不同，其抗菌活性也不尽相同，可以大概分为3组，第l组包括艾他培南，其对假单胞菌和不动杆菌作用较弱，但适合治疗由产ESBL菌引起的社区获得性感染。艾他培南对于某些D一内酰胺酶的稳定性不及亚胺培南第2组包括亚胺培南、美罗培南、比阿培南和多尼培南，他们对假单胞菌不动杆菌以及肠球菌的抗菌活性较强，因此更适用于治疗医院获得性感染亚胺培南对革兰阳性球菌的活性较强，而美罗培南对革兰阴性杆菌活性较强。而体外试验表明，美罗培南和多尼培南对肠杆菌科、铜绿假单胞菌和不动杆菌的抗菌活性强于亚胺培南一西司他丁。第3组是正在研究的对MRSA有抗菌活性的一类碳青霉烯类抗生素。美罗培南诱导细菌耐药的可能性较低，而艾他培南比其他药物更容易诱导细菌耐药。多尼培南诱导细菌耐药作用比美罗培南更低。艾他培南的半衰期最长，因此可每日给药1次澳大利亚药物手册(AMH)，2006】，而用于3个月到12岁儿童时，该药的半衰期为25 h随着亚胺培南和美罗培南剂量的增加，早产儿、足月新生儿和少年儿童的AuC和c如同成年人一样几乎呈线性增加。其在2岁以上儿童中表现出的药动学性质与成年人一致。碳青霉烯类可广泛分布于体内并渗透到组织和体液内。当l48个月龄的儿童接受美罗培南20 mgkg或40 mgkg时，药物在脑脊液(CSF)的浓度变化范围分别为0128 mgL和O365 mgL，而脑膜炎的炎症程度使其在脑脊液的浓度呈现很大的个体差异。给予40 mgkg的剂量时，CSF浓度已超过大多数脑膜炎致病菌MIC，o。1、美国感染病学会(IDSA)制定的2004年版指南推荐美罗培南可作为备选治疗方案之一用于肺炎链球菌性脑膜炎、外伤或神经外科手术后脑膜炎和根据敏感性试验结果确诊的革兰阴性杆菌性脑膜炎的治疗药物。BNF C也将脑膜炎列为美罗培南的适应证之一。2、发热性中性粒细胞减少症通常选用p内酰胺类抗生素与氨基糖苷类糖肽联用亚胺培南-西司他丁或美罗培南的单一疗法作为经验疗法治疗发热性中性粒细胞减少症的疗效和安全性均不逊于单独使用头孢噻肟或头孢噻肟与其他药物联合疗法。FDA并未批准碳青霉烯类这一适应证，但是BNF C将这类疾病列为美罗培南的适应证之一，而AMH也允许亚胺培南一西司他丁和美罗培南用于治疗这类疾病。3、下呼吸遒感染：FDA未批准美罗培南这一适应证。BNF c和AMH推荐亚胺培南西司他丁和美罗培南用于院内获得性感染。艾他培南未被推荐用于迟发性肺炎的经验疗法，但发现其对早期的院内获得性感染和严重的社区获得性肺炎有效。多尼培南治疗院内获得性感染有效。4、腹内感染：FDA批准这一类药物用于腹内感染。这也是AMH列出的碳青霉烯类的适应证之一。BNF c推荐亚胺培南-西司他丁和美罗培南用于混合感染。5、皮肤和软组织感染 复杂性皮肤及软组织感染也是FDA批准的碳青霉烯类的适应证之一。6败血症：BNF c推荐亚胺培南一西司他丁和美罗培南用于院内获得性败血症。7、尿路感染：AMH列此为碳青霉烯类适应证之一。美洛培南与亚胺培南区别1、亚胺培南对革兰阳性球菌的活性较强，而美罗培南对革兰阴性杆菌活性较强2、亚胺培南相比，细菌对美罗培南的耐药性较低，耐药率的增加速度也相对较慢。3、亚胺培南-西司他丁相比，铜绿假单胞菌对美罗培南更敏感。肠杆菌科对亚胺培南和美罗培南的耐药率也不相同。一项研究结果表明，克雷伯菌和肠杆菌对亚胺培南的耐药率分别为8和32，而这2种致病菌对美罗培南的耐药率均为26。4、另一项研究结果表明，亚胺培南是对EsBL产生菌活性最强的碳青霉烯类。5、亚胺培南和帕尼培南易被脱氢肽酶I(一种肾小管酶)破坏，因此需与这种酶的抑制剂西司他丁或倍他米隆联用亚胺培南一西司他丁在肾功能不全的儿童中使用，但建议该药用于肾功能不全的患者时要减小给药剂量。在肾功能不全的患者中，西司他丁可能比亚胺培南更容易在体内累积。6、除脑膜炎之外的其他适应证具有相似的疗效和安全性。然而，美罗培南在某些方面比亚胺培南表现更好。现在仅有美罗培南被推荐用于治疗脑膜炎。脑膜炎：DA仅批准了美罗培南用于治疗3个月以上的儿童脑膜炎患儿。美罗培南的使用剂量较高为40 mgkg，q8h。亚胺培南一西司他丁对脑膜炎也有效，但抽搐的发生率较高，因此未获准治疗脑膜7、在一项评价亚胺培南和美罗培南临床试验的Meta分析结果显示(图1)，美罗培南的临床治愈率与细菌清除率均明显高于亚胺培南，但死亡率无明显差异。8、亚胺培南被批准用于儿童和新生儿的感染治疗。美罗培南和艾他培南获准用于3个月以上的儿童。然而，BNF C推荐了亚胺培南和美罗培南用于新生儿的剂量。9、亚胺培南引起的胃肠综合征为剂量依赖型，而美罗培南则不是。因此，美罗培南即使采用较大剂量、快速推注也不会产生恶心等不良反应10、抽搐这一严重不良反应：由于亚胺培南西司他丁的治疗剂量安全范围窄，因此其风险最高。治疗脑膜炎所需的亚胺培南剂量高于其安全给药剂量。因此严禁使用亚胺培南治疗中枢神经系统感染。BNF C和AMH建议，碳青霉烯类应慎用于有癫痫病史患者。11、美罗培南用于体重超过50 kg的儿童时，推荐使用成人剂量：即5001000 mg，iv，q8h。治疗脑膜炎和囊性纤维化的推荐剂量为2 g，q8h。用于3个月以上儿童和体重低于50 kg的儿童，推荐剂量为1040 mgkg，iv，q8h。治疗发热中性粒细胞减少症和腹内感染的推荐剂量为20 mgkg，治疗脑膜炎和囊性纤维化患者的呼吸系统感染推荐剂量为40 mgkg。美罗培南可以使用单次推注或于1530 min内输完。对于7 d以下的新生儿，其给药剂量为20 mgkg，q12h(BNF c)。亚胺培南用于儿童的剂量为l 525 mgkg，不足l周的新生儿的给药间隔为q12h，l4周龄为q8h，4周龄以上，q6h。早产儿的给药剂量为20 mgkg，q12h。给药剂量低于500 mg时的静脉滴注时间不应少于1530 min，给药剂量高于500 mg时的静脉滴注时间不应少于4060 min。 泰能 美平FDA批准时间 1985 1996剂量（mg ） 250-1000 500-2000给药时间 20-60 15-30用药频率 6-8 8可否肌注 是蛋白结合率 13-20% 2-10稳定性 4 6整理后：亚胺培南与美洛培南不同之处：1、亚胺培南易被脱氢肽酶I(一种肾小管酶)破坏，需与肾脱氢肽酶I抑制剂西司他丁合用，美洛培南则不需。2、 泰能 美平FDA批准时间 1985年 1996年剂量（mg ） 250-1000 500-2000给药时间 20-60分钟 15-30分钟用药频率 6-8小时 8小时可否肌注 是蛋白结合率 13-20% 2-10%稳定性 4 小时 6小时3、抗菌谱及耐药性：（1）亚胺培南对革兰阳性球菌的活性较强，而美罗培南对革兰阴性杆菌活性较强，尤其是对铜绿假单胞菌。在一项评价亚胺培南和美罗培南临床试验的Meta分析结果显示，美罗培南的临床治愈率与细菌清除率均明显高于亚胺培南，但死亡率无明显差异。（2）亚胺培南相比，细菌对美罗培南的耐药性较低，耐药率的增加速度也相对较慢。4、适应症：两药除脑膜炎之外的其他适应证具有相似的疗效和安全性。因亚胺培南抽搐的发生率较高，现仅有美罗培南被推荐用于治疗脑膜炎。FDA仅批准了美罗培南用于治疗3个月以上的儿童脑膜炎患儿。亚胺培南严禁使用亚胺培南治疗中枢神经系统感染。碳青霉烯类药物慎用于有癫痫病史患者。5、不良反应： （1）胃肠综合征：亚胺培南引起的胃肠综合征为剂量依赖型，而美罗培南则不是。（2）抽搐反应：由于亚胺培南西司他丁的治疗剂量安全范围窄，发生抽搐风险最高。区别：1、 亚胺培南在临床应用中易被DHP-水解，对CNS及肾的毒性大，在使用时必须配合使用降低肾毒性的药物或DHP-抑制剂。美罗培南在C-1位有一甲基，对DHP-高度稳定，减轻肾毒性；在C-2位有吡咯烷基团取代，增强了对革兰阴性杆菌抗菌活性,又降低了其对肾及中枢的毒性。2、 亚胺培南对葡萄球菌属PBP1和PBP4亲和力强，美罗培南虽对PBP1有较强亲和力，但对PBP4作用低于亚胺培南。亚胺培南对大肠埃希菌的PBP1a和PBP2a亲和力比美罗培南强，美罗培南对大肠埃希菌的主要靶位是PBP2，对铜绿假单胞菌的主要靶位是PBP3。3、 亚胺培南优先与PBP2结合，可同时抑制内肽酶和糖肽酶，导致G-杆菌形成球状体或椭球形体，同时与PBP1结合，导致细菌细胞迅速溶解。.美罗培南低浓度可与PBP3结合，抑制细菌内肽酶，使其分裂繁殖受抑制，而产生丝状体。在高浓度时与PBP2结合，产生球状体。4、 抗革兰阴性需氧菌及厌氧菌的效力美罗培南是亚胺培南的2-16倍，亚胺培南抗革兰阳性菌（特别是金葡菌和肠球菌）的效力是美罗培南的2-4倍。5、 给药3h后清除率 亚胺培南 = 38.8%* 美罗培南 = 51.9%*给药后3h，体内存留更多的亚胺培南。6、 1g药物30mi